Фармакологическая группа — Глюкокортикостероиды. Ингаляционные глюкокортикостероиды (игкс) Противовоспалительные ингаляционным кортикостероидам относится препараты

ИГКС - основная группа препаратов для лечения бронхиальной астмы. Ниже представлена классификация ингаляционных глюкокортикостероидов в зависимости от химической структуры:

Негалогенированные: будесонид (Пульмикорт, Бенакорт),циклесонид (Алвеско)

Хлорированные:беклометазона дипропионат (Бекотид, Беклоджет, Кленил, Беклазон Эко, Беклазон Эко Легкое Дыхание),мометазона фуроат (Асмонекс)

Фторированные:флунизолид (Ингакорт)триамценолона ацетонидазмокорт, флутиказона пропионат (Фликсотид)

Глюкокортикостероиды для системного применения

Глюкокортикостероиды для системного применения или системные-преднизолон глюкокортикостероиды (СГКС) могут применяться внутривенно небольшими дозами при обострениях астмы, перорально короткими курсами или длите ьно. Значительно реже используется внутривенное введение больших доз СГКС (пульс-терапия).

Антилейкотриеновые препараты

В настоящее время известны следующие антагонисты лейкотриенов: зафирлукаст (Аколат)монтелукаст (Сингуляр)пранлукаст

Препараты этой группы быстро устраняют базальный тонус дыхательных путей, создаваемый лейкотриенами вследствие хронической активации 5-липоксигеназной ферментной системы. Благодаря этому широкое применение эта группа препаратов получила при аспириновой бронхиальной астме, в патогенезе которой имеет место усиленная активация 5-липоксигеназной системы и повышенная чувствительность рецепторов к лейкотриенам. Антагонисты лейкотриенов особенно эффективны при этой форме астмы, терапия которой нередко вызывает трудности.

Зафирлукаст способствует достоверному улучшению по сравнению с плацебо показателей ОФВ1, ПСВ и устранению симптомов при добавлении к ИГКС.

Применение монтелукаста в сочетании с ИГКС и пролонгированными β2-агонистами, особенно при наличии аллергического ринита, позволяет быстрее улучшить контроль над заболеванием, снизить дозу ИГКС

β2-адреномиметики длительного действия

К β2-адреномиметикам длительного действия в настоящее время относят: формотерол (Оксис, Форадил)салметерол (Серевент)индакатерол

метилксантины длительного действия - теофиллин (теопек, теотард)

Купирование приступов

β2-адреномиметики короткого действия

Ассортимент β2-адреномиметиков короткого действия представлен следующими препаратами: фенотерол (беротек) сальбутамол (вентолин)

тербуталин (бриканил)

Антихолинэргические препараты

- ипратропиум бромид (атровент)

Метилксантины короткого действия

Эуфиллин в\в

Системные ГКС

Билет 29

9. Гастроэзофагальная рефлюксная болезнь. Определение. Классификация. Внепищеводные и пищеводные проявления. Диагностика.

ГЭРБ (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь) – это одно из наиболее распространенных хронических заболеваний верхнего отдела пищеварительной системы, возникающее из-за желудочно-пищеводного рефлюкса. Рефлюкс – это ретроградный заброс содержимого желудка и двенадцатиперстной кишки в пищевод. Желудочный сок, ферменты повреждают его слизистую оболочку, а иногда и вышележащих органов (трахеи, бронхов, глотки, гортани).

Наиболее распространенные причины ГЭРБ: снижение тонуса нижнего пищеводного сфинктера; повышение давления в брюшной полости (при беременности, ожирении, асците); диафрагмальная грыжа; переедание или торопливое употребление пищи, в результате которого заглатывается большой объем воздуха; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; употребление в пищу продуктов, требующих больше времени на переваривание, и вследствие этого, задерживающихся в желудке.

Существуют два варианта течения ГЭРБ: неэрозивная рефлюксная болезнь и эрозивный эзофагит.

Неэрозивная рефлюксная болезнь – заболевание, обусловленное частыми эпизодами заброса желудочного содержимого в пищевод, но при гастроскопии (ФГДС) отсутствуют какие-либо изменения слизистой оболочки пищевода. То есть у пациента есть только симптомы в виде изжоги в течение 3 месяцев, но значимых изменений в стенке пищевода еще не произошло.

Эрозивный эзофагит – при этом варианте также происходит заброс желудочного содержимого в пищевод, но здесь уже при ФГДС имеется эрозивное или язвенное повреждение слизистой оболочки пищевода, обнаруживаются дефекты слизистой, образно их можно представить как ссадины.

В свою очередь, эрозивный эзофагит подразделяется на следующие стадии:

Стадия А: одно или несколько повреждений слизистой оболочки пищевода, не превышающие 5 мм и захватывающие не более чем одну складку слизистой.

Стадия В: одно или несколько повреждений слизистой оболочки пищевода, превышающие 5 мм и захватывающие не более чем одну складку.

Стадия С: одно или несколько повреждений слизистой оболочки пищевода, захватывающие более чем одну складку, но не более чем 75% окружности пищевода.

Стадия D: повреждения слизистой оболочки пищевода, захватывающие более чем 75% окружности пищевода.

Симптомы ГЭРБ

Изжога – чувство жжения за грудиной, появляющееся через 1-1,5 часа после еды или в ночное время. Жжение может подниматься до подложечной области, отдавать в шею и в межлопаточную область. Дискомфорт может усиливаться после физической нагрузки, переедания, приема газированных напитков, крепкого кофе. Отрыжка – явление, обусловленное поступлением содержимого желудка через нижний пищеводный сфинктер непосредственно в пищевод, а затем в ротовую полость. В результате отрыжки во рту появляется кислый привкус. Отрыжка чаще всего появляется в горизонтальном положении, наклонах туловища. Боль и ощущение затруднения при глотании пищи. Эти симптомы чаще появляются при развитии осложнений болезни (сужения или опухоли пищевода) и обусловлены наличием постоянного воспаления в поврежденной слизистой оболочке пищевода. Пищеводная рвота – признак ГЭРБ, также появляющийся при развитии осложнений. Рвотные массы представляют собой не переваренную пищу, съеденную незадолго до начала приступа рвоты. Икота – признак заболевания, развитие которого обусловлено раздражением диафрагмального нерва, вызывающее частое сокращение диафрагмы.

Для ГЭРБ характерно усиление вышеописанных пищеводных симптомов в горизонтальном положении тела, при наклонах вперед и физических нагрузках. Эти проявления могут уменьшаться при приеме щелочных минеральных вод или молока. У некоторых больных наблюдаются и внепищеводные симптомы заболевания. Пациентов могут беспокоить боли за грудиной, которые могут быть расценены, как признаки сердечных заболеваний (острый коронарный синдром). При попадании содержимого желудка в гортань, особенно в ночное время, больных начинает беспокоить сухой кашель, першение в горле, осиплость голоса. Может происходить заброс желудочного содержимого в трахею и бронхи, в результате чего возможно развитие обструктивного бронхита и аспирационной пневмонии. Признаки гастроэзофагеального рефлюкса могут наблюдаться и у абсолютно здоровых людей, в данном случае рефлюкс не вызывает развития патологических изменений в слизистой оболочке пищевода и других органов.

Диагностика ГЭРБ

Для уточнения диагноза проводятся следующие исследования: Суточный внутрипищеводный рН-мониторинг – основной метод исследования, подтверждающий у больного ГЭРБ. В ходе этого исследования определяется количество и длительность рефлюксов в течение суток, а также продолжительность времени, в течение которого уровень рН падает ниже 4. Тест с ингибитором протонного насоса. Пациенту на 2 недели назначается прием препарата из группы ингибиторов протонной помпы (омез, нексиум) в стандартной дозе. Эффективность терапии является подтверждением заболевания. Помимо этих методов диагностики больному могут назначаться и другие исследования. Обычно они необходимы для оценки состояния пищевода и других органов пищеварительной системы, выявления сопутствующих заболеваний, а также для исключения болезней, с похожей клинической картиной: ФЭГДС (фиброэзофагогастродуоденоскопия) с уреазным тестом; хромэндоскопия пищевода; рентгенологические исследования пищевода и желудка с использованием контраста; ЭКГ и суточное мониторирование ЭКГ;льтразвуковое исследование органов брюшной полости.

Лечение ГЭРБ

В первую очередь больному необходимо изменить образ жизни, а именно отказаться от такой вредной привычки, как курение, и от употребления алкогольных напитков. Эти факторы способствуют возникновению рефлюкса. Людям, страдающим ожирением, необходимо нормализовать массу тела при помощи специально подобранной диеты и комплекса физических упражнений. Соблюдение диеты и режима питания. Пищу следует принимать маленькими порциями 5-6 раз в день, не допускать переедания. После еды рекомендуется в течение нескольких часов избегать физических нагрузок и горизонтального положения тела. Из рациона питания следует исключить крепкие кофе и чай, газированные напитки, шоколад, цитрусовые, острые блюда и пряности, а также продукты, способствующие газообразованию (бобовые, капуста, свежий черный хлеб). Лекарственная терапия направлена на купирование симптомов заболевания и предупреждение осложнений. Больным назначаются ингибиторы протонной помпы (омез, нексиум), блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (ранитидин, фамотидин). При желчном рефлюксе назначаются препараты урсодезоксихолевой кислоты (урсофальк) и прокинетики (тримедат). Изредка для избавления от изжоги можно применять антациды (альмагель, фосфалюгель, гевискон).

Согласно обзорным данным, по оценкам врачей, считается, что приблизительно 7 % американцев страдают бронхиальной астмой , , болезнь поражает людей всех рас и этнических групп во всем мире, от младенчества до старости, с небольшим преобладанием среди мальчиков а, после половой зрелости, среди женщин. Трагическое увеличение распространенности атопии и астмы, произошло за последние несколько десятилетий в Западных странах , а позднее в развивающихся , предполагают, что во всем мире астмой страдают около 300 миллионов человек

В 1970-ых и 1980-ых, в Соединенных Штатах, резко повысилось количество тяжелых обострений астмы (что отражено ростом посещаемости отделений экстренной помощи и госпитализаций по поводу астмы) и связанная с астмой смертность. Все же несмотря на постоянно высокую распространенность болезни, самые последние доступные данные указывают на улучшение показателей, и уменьшение количества ежегодных госпитализаций по поводу астматических приступов, и связанных с астмой смертельных случаев. Одно из возможных объяснений этих благоприятных тенденций - более широкое распространение профилактического использования ингаляционных кортикостероидов и внедрения за последние 10 - 15 лет новых, очень эффективных препаратов и улучшенных протоколов лечения астмы.

Обструкция дыхательных путей при астме и последующие симптомы в виде кашля, одышки, стеснения в груди, и хрипов вызваны несколькими факторами: спазмом гладкой мускулатуры дыхательных путей и воспалением бронхов. Спазм может быть тяжелым и приводить к опасному для жизни сужению и закрытию дыхательных путей, даже в отсутствие слизистого компонента. Этому может способствовать как ненормальное гладкомышечное сокращение , так и увеличение гладкомышечной массы . Воспаление дыхательных путей при астме включает слизистый, подслизистый и интерстициальный отек; клеточную инфильтрацию, особенно эозинофилами (и в некоторых случаях, нейтрофилами) и активированными лимфоцитами T-хелперами , а так же мастоцитами, которые (в отличие от мастоцитов при других эозинофильных болезнях дыхательных путей) инфильтрируют гладкомышечные пучки ; увеличение секреции в дыхательных путях, включая секретированную мокроту, слущеный эпителий, и внутрилюминальные эозинофилы; застой в капиллярах; гиперплазия гладких мышц; и оседание избыточного коллагена, особенно непосредственно под базальной мембраной эпителия ,

Традиционно, препараты, используемые для лечения астмы, были классифицированы по категориям согласно их преобладающему эффекту - расслабление гладких мышц дыхательных путей (бронходилататоры) и подавление воспаления дыхательных путей(противовоспалительные препараты). Более новые лекарства (например, модификаторы лейкотриена) и сочетания лекарств (например, ингаляционные кортикостероиды, комбинированные с b-агонистами пролонгированного действия), имеют двойной эффект, в противовес такой традиционной дихотомии. Теперь, лекарства от астмы классифицированы согласно их ролям в целостном контроле над астмой (короткого и пролонгированного действия), эта модель особенно полезна, при обсуждении с пациентами их лекарств от астмы.

У всех пациентов с астмой должен быть доступный бронходилататор короткого действия для использования по необходимости. Общепринято, что, когда быстро действующие бронходилататоры необходимы для облегчения симптомов больше чем 2 раза в неделю (или более двух раз месяц при ночных пробуждениях вызванных астматическими симптомами), должны быть назначены контролирующие препараты. ,

Препараты короткого действия.

b-агонисты короткого действия, применяемые ингаляционно, являются самой эффективной терапией для быстрого купирования обструкции дыхательных путей и облегчения астматических проявлений. Наиболее широко используемые препараты короткого действия, b2-селективные адреномиметики: альбутерол (обычно известный как вне Соединенных Штатов), левальбутерол, и пирбутерол ). Метапротеренол, поставляемый в ДАИ (дозированный аэрозольный ингалятор (eng. metered-dose inhaler (MDI)), был недавно снят с производства.

Табл. 1. b - Адреномиметики короткого действия.

Все быстродействующие b-агонисты, начинают действовать через 5 минут или меньше, с пиковым эффектом через 30 - 60 минут, продолжительность действия 4 - 6 часов . При регулярном использовании бронходилататоров (четыре и более раз ежедневно), потенциальная эффективность (измеряемая увеличением максимального выдыхаемого потока) не уменьшается, но продолжительность действия несколько сокращается , . Поскольку регулярный график приема четыре раза в день не улучшает результаты, в сравнении с приемом по необходимости (и у пациентов с определенным генотипическим вариантом b-рецепторов, может иметь вредный эффект), , b -агонисты короткого действия рекомендуются для использования только при необходимости для облегчения симптомов (или перед ожидаемым воздействием известных астмогенных факторов). Практика введения b-агонистов короткого действия прежде, чем использовать ингаляционные кортикостероиды, чтобы улучшить доставку кортикостероида к более низким дыхательным путям была отбракована как несостоятельная . Точно так же нет никакой необходимости пациенту ждать больше чем 10 - 15 секунд между ингаляциями, когда необходима доза в две и более ингаляции

У пациентов с умеренной и тяжелой обструкцией дыхательных путей, на лог-линейной кривой зависимости «доза-ответ», можно продемонстрировать, необходимость больших доз, для бронходилатации b-агонистами короткого действия (до 4000 µg альбутерола из ДАИ). Приходится часто сталкиваться с дозозависимыми побочными эффектами симпатомиметиков, такими как тремор, беспокойство, сердцебиение, и тахикардия (без гипертензии), также может быть выявлено небольшое зависимое от дозы уменьшение уровня калия и магния в сыворотке крови. Однако, при обычной дозе (две ингаляции за один раз), неприятные побочные эффекты встречаются редко. Но и их эффективность может быть снижена, в тех случаях, когда пациенты одновременно принимают бетта-блокаторы. ,

Решение, о том, какой из b-агонистов короткого действия использовать базируется в значительной степени на стоимости и предпочтении пациента и врача. Пирбутерол доступен в активируемом вдохом дозированном аэрозольном ингаляторе (ДАИ-АВ) - устройстве созданном для оптимизации доставки препарата, путем впрыскивания препарата только в момент инициализации вдоха. Левальбутерол, очищенный D-вращающий изомер альбутерола, был создан с целью устранения побочных эффектов, которые, по некоторым данным, свойственны только S-вращающим изомерам . Однако, при использовании левальбутерола в ДАИ профиль эффективность и побочных эффектов, неотличим от такового у рацемической смеси молекул в альбутероле. Сейчас альбутерол стал доступен в ДАИ, и не содержит хлорофторокарбон (CFCs), а CFC-содержащие альбутерол ингаляторы были сняты с производства 31 декабря, 2008. Как и CFC, альтернативный пропилент, гидрофтороалкан (HFA), инертен в дыхательных путях человека, но в отличие от CFC не способствует истощению стратосферного озонового слоя. Ингаляторы HFA - эквивалентны с CFC-содержащими ингаляторами, и могут использоваться со спейсерами у пациентов с плохой техникой ингаляции. Они обеспечивают бронходилатацию, сопоставимую с альбутеролом в небулайзере, если необходимое число вдохов регламентировано, и техника ингаляций довольно хорошая.

b-агонисты короткого действия для перорального приема в таблетках или в жидкой форме нежелательны, несмотря на их кажущееся удобство (особенно для маленьких детей). Они начинают действовать позже, являются более слабыми, и чаще, чем ингаляционные формы, вызывают побочные эффекты. Точно так же, антихолинергические бронходилататоры, такие как ипратропиум не рекомендованы (и не одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами ) для быстрого купирования симптомов астмы. Они позже (через 20 - 30 минут) начинают действовать и вызывают более слабую бронходилатацию, чем ингаляционные b - бронходилататоры Антихолинергические бронходилататоры должны использоваться только в редких случаях у пациентов с непереносимостью ко всем b – миметикам, или для лечения тяжелого астматического приступа , или астматических приступов, вызванных бетта-блокаторами.

Новый подход к лечению астмы, еще не принятый в Соединенных Штатах, предлагает комбинировать b - агонисты с ингаляционными кортикостероидами в одном флаконе, для купирования симптомов по мере необходимости. Использование такой комбинации приводило к более благоприятным последствиям у пациентов с умеренной астмой, по сравнению с использованием монотерапии альбутеролом по необходимости. Точно так же пролонгированный b-агонист с быстрым началом действия () используется в комбинации с ингаляционным кортикостероидом в одном ингаляторе для поддерживающей и экстренной терапии одновременно , безопасность этого подхода в широкой и разнородной группе населения ждет своего доказательства.

Долгосрочный Контроль.

Достижение хорошего долгосрочного контроля над астмой (нечастые астматические симптомы, неограниченный уровень деятельности, нормальная или почти нормальная функция легких, и редкие астматические приступы, требующие неотложной помощи), требует многогранного подхода: ограничение экологических факторов, которые могут вызвать бронхоконстрикцию, и острое или хроническое воспаление дыхательных путей; контроль изменений в активности болезни; в некоторых случаях, иммунотерапия; и медикаментозное лечение. Использование контролирующих препаратов должно быть расширено, пока не будет достигнут хороший контроль над астмой, включая сокращение числа астматических приступов, требующих системных кортикостероидов до одного в год максимум. Ингаляционные кортикостероиды составляют класс наиболее эффективных препаратов, позволяющих пациентам достигнуть хорошего уровня контроля над астмой.

Ингаляционные кортикостероиды.

Кортикостероиды оказались эффективными при лечении астмы, поскольку они эффективны при многих других воспалительных болезнях, из-за разнообразного противовоспалительного действия, включая множественный эффект на транскрипцию (как усиление, так и ослабление) многих генов , . В биоптатах дыхательных путей астматиков, у которых проводилась длительная терапия ингаляционными кортикостероидами, гистологические отклонения, типичные для астмы, оказались менее выражены. Изменения включают уменьшение количества мастоцитов, эозинофилов, T-лимфоцитов, и дендритных клеток в слизистом и подслизистом слоях ; уменьшение гиперплазии бокаловидных клеток и повреждения эпителиальных клеток ; уменьшение васкуляризации.

Наряду с подавлением воспаления дыхательных путей, неспецифическая бронхиальная гиперреактивность обычно уменьшается . Положительные клинические результаты включают уменьшение астматических симптомов, увеличение функции легких, улучшение астма - специфичного качества жизни, и сокращение астматических приступов, включая тяжелые, приводящие к госпитализации или смерти . Наряду с оптимистическими предсказаниями, надежных свидетельств указывающих на возможность предотвратить, при долгосрочном применении ингаляционных кортикостероидов, прогрессивное снижение функции легких, наблюдаемое у некоторых пациентов с астмой, по большей части недостает , . Ингаляционные стероиды подавляют, но не излечивают астматическое воспаление: в фазе стабилизации болезни, маркеры воспаления дыхательных путей(например, концентрация выдыхаемого оксида азота и эозинофилов в мокроте), и бронхиальная гиперреактивность возвращаются к исходному уровню спустя приблизительно 2 недели после того, как использование ингаляционных кортикостероидов было прекращено. ,

Не всем пациентам одинаково помогают ингаляционные кортикостероиды. Например, курильщики, менее вероятно, получат тот же самый антиастматический эффект, что и некурящие . Нейтрофильное воспаление дыхательных путей менее вероятно ответит на лечение так же, как эозинофильное воспаление. Генетические различия у людей с астмой могут также стать причиной невосприимчивости к кортикостероидам.

Большинство доступных в настоящее время ингаляционных кортикостероидов, после проглатывания и системного всасывания в желудочно-кишечном трактате, подвергается обширной первичной метаболической инактивации в печени прежде, чем достигнет системного кровотока . К тому же, из-за того, что менее 20 % поступившей дозы сохраняется в дыхательных путях, только небольшое количество может всасываться через слизистую оболочку дыхательных путей. С использованием изменений в гипоталамическо-гипофизарно-надпочечной функции в качестве испытания, системный эффект может быть отмечен при введении ингаляционного кортикостероида в таких дозах как 88 µg флутикозона в день . Однако, фактически никакие клинически важные, долгосрочные неблагоприятные системные эффекты не наблюдаются среди взрослых, принимающих низкие и средние дозы этих препаратов. При больших дозах (обычно > 1000 µg беклометазона или его эквивалента в день), риск поражения кожи, катаракты , повышения внутриглазного давления, и ускорения потери костной массы увеличивается. У детей отмечается замедление роста. Ожидаемая задержка роста в среднем приблизительно на 1 см за первый год после назначения ребенку ингаляционных кортикостероидов, , , но данные исследований у детей в препубертатном и школьном возрасте свидетельствуют, что, даже когда эти дети продолжают длительно получать ингаляционные кортикостероиды, они в конечном счете достигают своего нормального предполагаемого роста , .

Глоточные и гортанные побочные эффекты ингаляционных кортикостероидов включают изъязвление гортани, кашель при ингаляции препаратов, слабый или хриплый голос, и кандидоз. Полоскание рта после каждого применения препарата и использование спейсера с ДАИ - это методы, которые помогают минимизировать риск развития кандидоза в полости рта. (Использование спейсера с ДАИ также уменьшает количество препарата, который может всосаться в ротоглотке.) Кашель обычно можно преодолеть, изменив кортикостероид или ингаляционную систему. Дисфония, вообще неустойчивый симптом, как полагают, возникает из-за отёка гортани и утолщения слизистой оболочки или, возможно, миопатии 57 . Это обычно проходит с временным прекращением лечения или после изменения поколения аэрозоля и образца доставки (например, переключаясь от ингалятора сухого порошка до ДАИ со спейсером).

Когда для лечения астмы в середине 1970-ых, был впервые представлен, ингаляционный кортикостероид , он назначался четыре раза в день, и каждый вдох препарата из ДАИ, проданного в Соединенных Штатах, содержал только 42 µg гормона. С тех пор, стали доступны и другие кортикостероиды, включая более мощные, доставляющие большую дозу за ингаляцию, и назначаемые один – два раза в день, что способствовало улучшению эффективности и удобству ).

Табл. 2. Ингаляционные кортикостероиды.

У каждого из ингаляционных кортикостероидов есть свои особенности , . По большей части, выбор основан на удобстве приема (один – два раза в день) и методе доставки (ДАИ, ингалятор сухого порошка, или раствор для небулайзера), стартовой дозы и гибкости в контроле дозы, стоимости препарата, и имеющихся побочных эффектов. Однако в терапевтическом действии были найдены лишь незначительные различия.

Использование ингаляционных кортикостероидов в больших дозах оказалось эффективным в лечении тяжелой персистирующей астмы . Однако, кривая «доза – ответ» (на основе потока выдоха), для ингалированных кортикостероидов является относительно пологой, тогда как кривая системного поглощения дозы, оказалась, более линейной . В результате, более приемлемыми оказались стратегии, при которых можно достигнуть контроля над астмой, не используя большие дозы ингаляционных кортикостероидов, и сокращая их дозы у пациентов с хорошо управляемой астмой (так называемое "понижение" терапии) может часто быть достигнуто, без уменьшения контроля над астмой .

Ингаляционные b-адреномиметики пролонгированного действия.

Ингаляционные b-адреномиметики пролонгированного действия, сальметерол и формотерол ( и ), в значительной степени заменили более ранние бронходилататоры длительного действия - пероральные, медленно высвобождающиеся альбутерол и теофиллин. b-Адреномиметики пролонгированного действия - мощные бронходилататоры (с бронходилатирующим эффектом как у b-агонистов короткого действия), сохраняют активность более 12 часов, и из-за их высокой b-2 адреноселективности, обладают малым количеством побочных эффектов (в основном мягкие симпатомиметические эффекты, такие как единичные миоклонии и тахикардия). . Они не взаимодействуют с пищей и другими препаратами, в отличие от теофиллина, что усложняет его использование, и токсичность при передозировании препарата чрезвычайно редка, в отличие от таковой у теофиллина.

Табл. 3. Ингаляционные b-адреномиметики пролонгированного действия.

Как у b-агонистов с коротким действием, регулярное использование b-адреномиметиков пролонгированного действия - проявляется только в умеренной тахифилаксии и максимальном бронходилатирующем эффекте с более длительным сохранением активности этих препаратов . Напротив, бронхопротективный эффект при использовании b-адреномиметиков пролонгированного действия (то есть, предотвращение бронхоконстрикции вызванной физической нагрузкой) быстро уменьшается при регулярном использовании, , противоположный фармакологический эффект, который не был полностью объяснен. За редким исключением быстрое купирование приступов, обеспечиваемое b-адреномиметиками с коротким действием не тормозится у b-адреномиметиков длительного действия при регулярном их использовании. Вариации структуры b - адренергических рецепторов, обусловленные генетическим полиморфизмом, которые распространены в американском населении (15 - 20 %), может снизить эффективность b - агонистов длительного действия у некоторых пациентов .

Факт, что b-адреномиметики пролонгированного действия могут обеспечить улучшение функции легких, может заставить клиницистов использовать их в качестве долгосрочного лечения без совместного использования ингаляционного кортикостероида с противовоспалительным действием. Однако эта стратегия приводит к персистированию воспаления дыхательных путей и неприемлемо высокой частоте астматических приступов . Ингаляционные b-адреномиметики пролонгированного действия не должны использоваться без соответствующей противовоспалительной терапии для лечения астмы.

Как дополнительная или комбинированная терапия с ингаляционными кортикостероидами, b-адреномиметики пролонгированного действия оказались эффективными для сокращения дневных и особенно ночных симптомов, улучшения функции легких, сокращения риска приступов, и уменьшения необходимой дозы ингаляционных кортикостероидов . Сравнение использования ингаляционных кортикостероидов в комбинации с b-адреномиметиками пролонгированного действия и использования более высоких доз одних только ингаляционных кортикостероидов показывает, что комбинированная терапия дает более благоприятные результаты (на фоне более низкой дозы кортикостероидов). , Фармакологические данные подбивают теоретическую основу для благоприятного взаимодействия между этими двумя классами препаратов: лабораторные исследования показали, что кортикостероиды улучшают b – рецептор - опосредованную передачу сигналов в легких, и b-агонисты увеличивают транскрипцию генов под влиянием кортикостероидов . Комбинированная терапия (b-адреномиметики пролонгированного действия, объединенные с кортикостероидом в одном ингаляторе) () гарантирует совместное использование противовоспалительного препарата и оптимизирует комплаентность из-за большего удобства. Её главное неудобство – в том, что, регулируя дозу ингаляционных кортикостероидов, не изменяя дозу b – миметиков (например, увеличение дозы кортикостероида во время астматического приступа) требует смены устройства или наличия отдельного ингаляционного кортикостероида.

Жизненно важная выгода, которую многие пациенты с умеренной или тяжелой персистирующей астмой почувствовали при использовании b-адреномиметика пролонгированного действия вместе с ингаляционным кортикостероидом, должна быть противопоставлена результатам мультицентрового исследования применения сальметерола при астме (Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial - SMART) , по результатам которого добавление b-адреномиметика пролонгированного действия к "обычной терапии" может вызывать увеличение риска фатальных или почти фатальных астматических приступов, по сравнению с "обычной терапией". Было показано, что в большинстве случаев при SMART не использовали ингаляционные кортикостероиды, а среди пациентов, принимающих b-адреномиметики пролонгированного действия и ингаляционные кортикостероиды , ни о каком увеличении связанной с астмой смертности ни разу не сообщалось. Тем не менее, механизм, благодаря которому сальметерол вызывал увеличение числа связанных с астмой смертельных случаев, как среди черных, так и белых исследуемых, остается неясным, и поэтому везде в аннотациях и на коробках всех препаратов содержащих сальметерол или формотерол содержится предупреждение. Кроме того, национальные и международные экспертные группы, рекомендовали использование b-адреномиметиков пролонгированного действия только у пациентов, у которых ингаляционные кортикостероиды сами по себе либо не позволяют достигнуть хорошего контроля над астмой, либо для начальной терапии, если не ожидается, что она даст хороший результат. Будущие руководящие принципы в лечении астмы должны взять на вооружение соответствующее заключение по недавним наблюдениям, что прием b-адреномиметиков пролонгированного действия в комбинации с ингаляционным кортикостероидом один раз в день, обеспечивает хороший контроль у пациентов с легкой персистирующей астмой .

Оба b-адреномиметика пролонгированного действия отличаются свойствами, как в практическом, так и теоретическом плане , начало действия формотерола через 5 минут, также, как у b-агонистов короткого действия, тогда как у сальметерола начало действия более медленное (15 - 20 минут). Поэтому в некоторых странах, кроме Соединенных Штатов, комбинация формотерол – ингаляционный кортикостероид в одном ингаляторе рекомендуется и для быстрого купирования приступа и, для регулярного использования, при долгосрочном контроле . Формотерол - полный агонист b - адренорецепторов, тогда как сальметерол - частичный агонист (и частичный антагонист). Значение этого фармакологического различия, особенно в отношении риска фатальных астматических приступов, сомнительно.

Модификаторы Лейкотриена.

Антагонисты рецепторов цистеинил лейкотриенов: , и пранлукаст (последний, не доступен в Соединенных Штатах) ), блокируют действие лейкотриена C4, D4, и E4 в рецепторах цистеинил лейкотриена 1 типа . Бронходилатация происходит в течение нескольких часов после первой дозы, а максимальный эффект проявляется в течение первых нескольких дней после начала применения , . Уровень циркулирующих в крови эозинофилов при лечении антагонистами рецепторов лейкотриенов уменьшается , . . Однако, при использовании косвенных показателей воспаления дыхательных путей(например, количество эозинофилов в мокроте и уровень выдыхаемого оксида азота) для определения результатов, эффект антагонистов рецепторов лейкотриенов на воспаление дыхательных путей, по сравнению с плацебо, оказался вариабельным , , .

Табл. 4. Модификаторы Лейкотриена.

Антагонисты рецепторов лейкотриенов можно принимать в таблетках однократно (в случае монтелукаста) или дважды (в случае зафирлукаста) в день. Монтелукаст доступен в жевательных таблетках и пероральных гранулах (для подмешивания в пищу) для маленьких детей. Рекомендация принимать монтелукаст один раз в день вечером была основана на выборе времени его применения в оригинальных испытаниях, представленных FDA во время заявки на одобрение препарата. Однако никакие данные не указывают на большую выгоду при приеме вечером, по сравнению с приемом в любое другое время дня .

Зилеутон тормозит продукцию цистеинил лейкотриенов (и лейкотриена B4, мощного хемокина для нейтрофилов), так как является антогонистом 5-липооксигеназы. Сейчас широко распространено мнение, что принимать его нужно два раза в день. Не проводилось клинических испытаний, непосредственно сравнивающих эффективность зилеутона по сравнению с антагонистами лейкотриеновых рецепторов или эффективности их совместного использования. Некоторые клиницисты находят зилеутон более предпочтительным, чем антагонисты лейкотриеновых рецепторов при астматической триаде (астма, непереносимость аспирина, и носовой полипоз), и для контроля астмы и с точки зрения сокращения носовых полипов .

Зилеутон вызывает обратимый токсический гепатит в 2 - 4 % случаев. Функция печени должна контролироваться ежемесячно в течение первых 3 месяцев терапии, каждые 3 месяцах до конца первого года, и периодически после того. Сообщения о появлении синдрома Чарга-Стросса (эозинофильный васкулит и грануломатоз осложняющий течение астмы) у пациентов недавно начавших антагонисты лейкотриеновых рецепторов (часто с сопутствующим уменьшением оральных кортикостероидов) , , может отражать усугубление уже существовавшего ранее синдрома- Чарга-Стросса , , хотя возможность причинной связи остается спорной . Вообще, антагонисты лейкотриеновых рецепторов считали фактически свободными от побочных эффектов, а один (монтелукаст) был даже одобрен для применения при астме у детей до года. В недавних постмаркетинговых сообщениях описаны несколько случаев, когда монтелукаст вызывал у детей депрессию и суицидальные наклонности. Но никакого тому подтверждения установлено не было, и при просмотре всех доступных данных плацебо-контролируемых клинических испытаний, FDA не нашел увеличения риска суицидальных наклонностей или самоубийства у какого-либо из лейкотриеновых модификаторов. Возможность изменений настроения и поведения под действием этих препаратов изучается.

Из-за осознания их безопасности и удобства, антагонисты лейкотриеновых рецепторов в значительной степени заменили кромогликаты (кромолин и недокромил) как некортикостероидные препараты выбора, особенно у маленьких детей, у которых лечение аэрозолем часто затруднено. Кромолин требует четырех разового применения ежедневно при помощи ДАИ или небулайзера, обеспечивая достаточно ограниченный долгосрочный контроль за астмой и, в отличие от антагонистов лейкотриеновых рецепторов, дополнительной выгоды от его использования в комбинации с ингаляционными кортикостероидами замечено не было.

Краткосрочные, двойные слепые, плацебо контролируемые исследования выявили улучшение функции легких, улучшение, в анкетных опросах, связанного с астмой качества жизни, и уменьшение астматических приступов у пациентов принимающих модификаторы лейкотриена. , , , Особенно выгодным лечение лейкотриеновыми модификаторами может быть у людей с ожирением , курильщиков , и при повышенной чувствительности к аспирину , , . В будущем идентификация определенных индивидуальных особенностей генов кодирующих ферменты метаболического пути лейкотриена может оказаться клинически полезной для предсказания эффективности лечения у конкретного пациента. В настоящее время, часто используется терапевтическое испытание; если имеет место улучшение симптоматики и объективных данных, то обычно это наблюдается в течение первого месяца после начала терапии.

В целом, ингаляционные кортикостероиды обеспечивают лучший контроль над астмой чем лейкотриеновые модификаторы , , , , . В результате, ингаляционные кортикостероиды рекомендуются как препараты первого выбора в лечении пациентов с персистирующей астмой, включая детей всех возрастов. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов являются альтернативой в лечении легкой персистирующей астмы. Пациентам любого возраста, у которых не достигнут хороший контроль над астмой от использования лейкотриеновых модификаторов, показан переход к ингаляционным кортикостероидам. У пациентов с более тяжелой астмой добавление антагониста лейкотриеновых рецепторов к низкой дозе ингаляционного кортикостероида может улучшить контроль над астмой, , но другие терапевтические комбинации (а именно, ингаляционные кортикостероиды плюс b - агонисты длительного действия) более эффективны ,

Терапия Anti-IgE.

Anti-IgE моноклональные антитела, омализумаб, являются первыми биологическими иммунорегулирующими агентами, доступными, для лечения астмы. Они связывают ту часть IgE, к которой имеют высокое сродство рецепторы (Fc R1) на поверхности тучных клеток и базофилов. При внутривенном введении, омализумаб уменьшает уровень циркулирующего IgE на 95 %, а уровень свободного IgE, может привести к 10 IU на миллилитр или меньше, целевая идея - клинически значимое торможение аллергических реакций в дыхательных путях . Его использование также приводит к снижению экспрессии рецепторов (Fc R1) на поверхности мастоцитов и других иммунорегулирующих клеток (базофилы, моноциты, и дендритные клетки). В отличие от гипосенсибилизирующей иммунотерапии, лечение омализумабом не ограничивается действием на какой-то определенный аллерген или группу аллергенов.

Омализумаб назначается подкожно каждые 2 или 4 недели, в зависимости от дозы. Доза рассчитывается в зависимости от веса пациента и уровня IgE в крови. Местные аллергические реакции (по типу крапивницы), встречаются редко, а системные аллергические реакции (то есть, анафилаксия) возможны у 1 - 2 пациентов из 1000. Большинство, но не все, системные реакции отмечаются в течение 2 часов после введения первых нескольких доз. Пациентов просят остаться под медицинским наблюдением в течение 2 часов после каждой из их первых трех инъекций и в течение 30 минут после каждой последующей инъекции и в течение последующих 24 часов, носить с собой предварительно заполненный адреналин - содержащий автоинжектор для самоприменения при необходимости.

Омализумаб показан для лечения умеренной и тяжелой персистирующей астмы, если ингаляционные кортикостероиды, b-агонисты длительного действия и лейкотриеновые модификаторы не обеспечили адекватный контроль, или не могут использоваться из-за невыносимых побочных эффектов. В настоящее время одобряемый диапазон дозирования для омализумаба ограничен применением у пациентов с уровнем IgE в крови от 30 до 700 IU на миллилитр; зарегистрированное повышение чувствительности к постоянному аэроаллергену (например, пыль, перхоть животных, плесень, тараканы) является дополнительным критерием выбора.

Омализумаб был одобрен для использования у взрослых и детей старше 12 лет. Для пациентов в этом возрастном диапазоне препарат, как оказалось, не изменяет болезни, в том смысле, что не предотвращает отдаленные изменения в функции легких и не приводит к ремиссии заболевания (что означает приостановление без повторения астматических симптомов). Лечение омализумабом, как выяснилось, уменьшало частоту астматических приступов, даже среди пациентов, уже принимающих много других препаратов. У пациентов, принимающих только ингаляционный кортикостероид, добавление омализумаба, по сравнению с плацебо, позволяло значительно снизить дозу кортикостероида, с сохранением или некоторым улучшением легочной функции и уменьшением потребности в спасательном бронходилататоре , .

Один из самых больших недостатков, для более широко распространения использования омализумаба это стоимость, примерно от 10 000$ до 30 000$ ежегодно только за один препарат. Фармакогенетические маркеры, прогнозирующие благоприятное действие препарата, были бы очень желательны, учитывая большую стоимость терапевтического испытания, длящегося 4 - 6 месяцев. Наблюдения до настоящего времени показывают, что традиционные клинические данные в исходной точке не могут достоверно предсказать, у каких пациентов будет ответ на anti-IgE терапию.

Заключение.

Если бронхиальная астма проявляется нечастыми, кратковременными и легкими симптомами, эпизодическое применение быстро действующего бронходилататора, чтобы снять спазм гладкой мускулатуры дыхательных путей, является вполне приемлемым подходом. Однако когда симптомы становятся более частыми и более тяжелыми, акцент делается на предотвращение симптомов (и астматических приступов) ). Для подавления воспаления дыхательных путей, назначаются ингаляционные кортикостероиды, используемые один или два раза в день, и уменьшающие частоту эпизодов бронхоконстрикции и риск астматических приступов. В низких и средних дозах ингаляционные кортикостероиды, безопасны при долгосрочном использовании, даже у маленьких детей. Альтернатива кортикостероидам при легкой астме - антагонисты лейкотриеновых рецепторов, которые направлены на блокирование специфического для астмы воспалительного медиатора. Противогриппозная, и возможно, противопневмококковая вакцины показаны пациентам, на фоне регулярной антиастматической терапии. ,

Рисунок 1. Ступенчатый подход к терапии астмы.

Этот упрощенный ступенчатый подход к лечению астмы, разработан на основе центральной роли ингаляционных кортикостероидов. Для каждой из наложившихся ступеней доза ингаляционного кортикостероида может быть подогнана до необходимой для достижения хорошего управления астмой, на фоне минимизации долгосрочных рисков, связанных с большими дозами. LABA означает b-агонист длительного действия (long-acting b-agonist), LTM - лейкотриеновый модификатор, LTRA - антагонист лейкотриеновых рецепторов, и SABA - b-агонисты короткого действия (short-acting b-agonist).

Когда симптомы сохраняются, несмотря на лечение, комплаентность и хорошую технику ингаляции, использование b-агонистов длительного действия в комбинации с ингаляционными кортикостероидами, показало себя самым эффективным следующим шагом, поскольку воздействует на оба аспекта сужения дыхательных путей при астме: бронхоконстрикцию и воспаление дыхательных путей. Новая возможность для пациентов с рефрактерной аллергической астмой - терапия моноклональными anti-IgE антителами.

Контроль за астмой может часто достигаться при увеличении дозы ингаляционных кортикостероидов. Однако при больших дозах и долгосрочном воздействии возрастает потенциальный риск побочных эффектов. Таким образом, как только контроль за астмой был достигнут на период от 3 до 6 месяцев, должны быть предприняты усилия, чтобы уменьшить дозу ингаляционных кортикостероидов до средней или низкой. Использование b-агонистов длительного действия, лейкотриеновых модификаторов, и anti-IgE терапия может облегчить снижение дозы ингаляционных кортикостероидов, на фоне надлежащего контроля над астмой.

References

1. The state of asthma in America: Asthma in America survey. (Accessed February 9, 2009)

1. Expert panel report 3: guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute, August 2007. (NIH publication no. 07-4051.) (Accessed February 9, 2009,)

1. Wilson DH, Adams RJ, Tucker G, Appleton S, Taylor AW, Ruffin RE. Trends in asthma prevalence and population changes in South Australia, 1990-2003. Med J Aust 2006;184:226-229.

1. Pearce N, Aït-Khaled N, Beasley R, et al. Worldwide trends in the prevalence of asthma symptoms: phase III of the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC). Thorax 2007;62:758-766.

1. Beasley R. The Global Burden of Asthma Report. In: Global Initiative for Asthma (GINA). 2004. (Accessed February 9, 2009)

1. Epidemiology and Statistics Unit. Trends in asthma morbidity and mortality. New York: American Lung Association, August 2007. (Accessed February 9, 2009)

1. Shore SA. Airway smooth muscle in asthma -- not just more of the same. N Engl J Med 2004;351:531-532.

1. Johnson PR, Roth M, Tamm M, et al. Airway smooth muscle cell proliferation is increased in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:474-477.

1. Azzawi M, Bradley B, Jeffery PK, et al. Identification of activated T lymphocytes and eosinophils in bronchial biopsies in stable atopic asthma. Am Rev Respir Dis 1990;142:1407-1413.

1. Brightling CE, Bradding P, Symon FA, Holgate ST, Wardlaw AJ, Pavord ID. Mast-cell infiltration of airway smooth muscle in asthma. N Engl J Med 2002;346:1699-1705.

1. Elias JA, Zhu Z, Chupp G, Homer RJ. Airway remodeling in asthma. J Clin Invest 1999;104:1001-1006.

1. James AL, Wenzel S. Clinical relevance of airway remodelling in airway diseases. Eur Respir J 2007;30:134-155.

1. Global strategy for asthma management and prevention. Global Initiative for Asthma (GINA), 2007. (Accessed February 9, 2009)

1. Nelson HS. b-Adrenergic bronchodilators. N Engl J Med 1995;333:499-506.

1. Lipworth BJ, Struthers AD, McDevitt DG. Tachyphylaxis to systemic but not to airway responses during prolonged therapy with high dose inhaled salbutamol in asthmatics. Am Rev Respir Dis 1989;140:586-592.

1. Repsher LH, Anderson JA, Bush RK, et al. Assessment of tachyphylaxis following prolonged therapy of asthma with inhaled albuterol aerosol. Chest 1984;85:34-38.

1. Drazen JM, Israel E, Boushey HA, et al. Comparison of regularly scheduled with as-needed use of albuterol in mild asthma. N Engl J Med 1996;335:841-847.

1. Israel E, Drazen JM, Liggett SB, et al. The effect of polymorphisms of the beta(2)-adrenergic receptor on the response to regular use of albuterol in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:75-80.

1. Israel E, Chinchilli VM, Ford JG, et al. Use of regularly scheduled albuterol treatment in asthma: genotype-stratified, randomised, placebo-controlled cross-over trial. Lancet 2004;364:1505-1512.

1. Mackay AD, Dyson AJ. How important is the sequence of administration of inhaled beclomethasone dipropionate and salbutamol in asthma? Br J Dis Chest 1981;75:273-276.

1. Lawford P, McKenzie D. Pressurized aerosol inhaler technique: how important are inhalation from residual volume, inspiratory flow rate and the time interval between puffs? Br J Dis Chest 1983;77:276-281.

1. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Cardioselective beta-blockers in patients with reactive airway disease: a meta-analysis. Ann Intern Med 2002;137:715-725.

1. Doshan HD, Rosenthal RR, Brown R, Slutsky A, Applin WJ, Caruso FS. Celiprolol, atenolol and propranolol: a comparison of pulmonary effects in asthmatic patients. J Cardiovasc Pharmacol 1986;8:Suppl 4:S105-S108.

1. Henderson WR Jr, Banerjee ER, Chi EY. Differential effects of (S)- and (R)-enantiomers of albuterol in a mouse asthma model. J Allergy Clin Immunol 2005;116:332-340.

1. Berger WE, Milgrom H, Skoner DP, et al. Evaluation of levalbuterol metered dose inhaler in pediatric patients with asthma: a double-blind, randomized, placebo- and active-controlled trial. Curr Med Res Opin 2006;22:1217-1226.

1. Hendeles L, Colice GL, Meyer RJ. Withdrawal of albuterol inhalers containing chlorofluorocarbon propellants. N Engl J Med 2007;356:1344-1351.

1. Ramsdell JW, Colice GL, Ekholm BP, Klinger NM. Cumulative dose response study comparing HFA-134a albuterol sulfate and conventional CFC albuterol in patients with asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;81:593-599.

1. Newman SP. Spacer devices for metered dose inhalers. Clin Pharmacokinet 2004;43:349-360.

1. Cates CJ, Crilly JA, Rowe BH. Holding chambers (spacers) versus nebulizers for beta-agonist treatment of acute asthma. Cochrane Database Syst Rev 2006;2:CD000052-CD000052.

1. Nathan RA. Beta 2 agonist therapy: oral versus inhaled delivery. J Asthma 1992;29:49-54.

1. Rebuck AS, Chapman KR, Abboud R, et al. Nebulized anticholinergic and sympathomimetic treatment of asthma and chronic obstructive airways disease in the emergency room. Am J Med 1987;82:59-64.

1. Rodrigo GJ, Castro-Rodriguez JA. Anticholinergics in the treatment of children and adults with acute asthma: a systematic review with meta-analysis. Thorax 2005;60:740-746.

1. Papi A, Canonica GW, Maestrelli P, et al. Rescue use of beclomethasone and albuterol in a single inhaler for mild asthma. N Engl J Med 2007;356:2040-2052.

1. O"Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP, et al. Budesonide/formoterol combination therapy as both maintenance and reliever medication in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:129-136.

1. Rabe KF, Atienza T, Magyar P, Larsson P, Jorup C, Lalloo UG. Effect of budesonide in combination with formoterol for reliever therapy in asthma exacerbations: a randomised controlled, double-blind study. Lancet 2006;368:744-753.

1. Barnes PJ. How corticosteroids control inflammation: Quintiles Prize Lecture 2005. Br J Pharmacol 2006;148:245-254.

1. van der Velden VH. Glucocorticoids: mechanisms of action and anti-inflammatory potential in asthma. Mediators Inflamm 1998;7:229-237.

1. Chanez P, Bourdin A, Vachier I, Godard P, Bousquet J, Vignola AM. Effects of inhaled corticosteroids on pathology in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2004;1:184-190.

1. Lundgren R, Söderberg M, Hörstedt P, Stenling R. Morphological studies of bronchial mucosal biopsies from asthmatics before and after ten years of treatment with inhaled steroids. Eur Respir J 1988;1:883-889.

1. Feltis BN, Wignarajah D, Reid DW, Ward C, Harding R, Walters EH. Effects of inhaled fluticasone on angiogenesis and vascular endothelial growth factor in asthma. Thorax 2007;62:314-319.

1. Haahtela T, Järvinen M, Kava T, et al. Comparison of a b 2 -agonist, terbutaline, with an inhaled corticosteroid, budesonide, in newly detected asthma. N Engl J Med 1991;325:388-392.

1. Donahue JG, Weiss ST, Livingston JM, Goetsch MA, Greineder DK, Platt R. Inhaled steroids and the risk of hospitalization for asthma. JAMA 1997;277:887-891.

1. Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma. N Engl J Med 2000;343:332-336.

1. O"Byrne PM, Pedersen S, Lamm CJ, Tan WC, Busse WW. Severe exacerbations and decline in lung function in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:19-24.

1. The Childhood Asthma Management Program Research Group. Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N Engl J Med 2000;343:1054-1063.

1. Sovijärvi AR, Haahtela T, Ekroos HJ, et al. Sustained reduction in bronchial hyperresponsiveness with inhaled fluticasone propionate within three days in mild asthma: time course after onset and cessation of treatment. Thorax 2003;58:500-504.

1. Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV, et al. Long-acting beta2-agonist monotherapy vs continued therapy with inhaled corticosteroids in patients with persistent asthma: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:2583-2593.

1. Lazarus SC, Chinchilli VM, Rollings NJ, et al. Smoking affects response to inhaled corticosteroids or leukotriene receptor antagonists in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:783-790.

1. Tantisira KG, Lake S, Silverman ES, et al. Corticosteroid pharmacogenetics: association of sequence variants in CRHR1 with improved lung function in asthmatics treated with inhaled corticosteroids. Hum Mol Genet 2004;13:1353-1359.

1. Barnes PJ. Inhaled glucocorticoids for asthma. N Engl J Med 1995;332:868-875.

1. Szefler SJ, Martin RJ, King TS, et al. Significant variability in response to inhaled corticosteroids for persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2002;109:410-418.

1. Cumming RG, Mitchell P, Leeder SR. Use of inhaled corticosteroids and the risks of cataracts. N Engl J Med 1997;337:8-14.

1. Garbe E, LeLorier J, Boivin JF, Suissa S. Inhaled and nasal glucocorticoids and the risk of ocular hypertension or open-angle glaucoma. JAMA 1997;277:722-727.

1. Israel E, Banerjee TR, Fitzmaurice GM, Kotlov TV, LaHive K, LeBoff MS. Effects of inhaled glucocorticoids on bone density in premenopausal women. N Engl J Med 2001;345:941-947.

1. Sharek PJ, Bergman DA. The effect of inhaled steroids on the linear growth of children with asthma: a meta-analysis. Pediatrics 2000;106:e8-e8.

1. Agertoft L, Pedersen S. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. N Engl J Med 2000;343:1064-1069.

1. DelGaudio JM. Steroid inhaler laryngitis: dysphonia caused by inhaled fluticasone therapy. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2002;128:677-681.

1. Boulet LP, Bateman ED, Voves R, Müller T, Wolf S, Engelstätter R. A randomized study comparing ciclesonide and fluticasone propionate in patients with moderate persistent asthma. Respir Med 2007;101:1677-1686.

1. Skoner DP, Maspero J, Banerji D, Ciclesonide Pediatric Growth Study Group. Assessment of the long-term safety of inhaled ciclesonide on growth in children with asthma. Pediatrics 2008;121:e1-e14.

1. Hodges IG, Netherway TA. Once-daily fluticasone propionate is as effective as twice-daily treatment in stable, mild-to-moderate childhood asthma. Clin Drug Investig 2005;25:13-22.

1. Jónasson G, Carlsen K-H, Jonasson C, Mowinckel P. Low-dose inhaled budesonide once or twice daily for 27 months in children with mild asthma. Allergy 2000;55:740-748.

1. Barnes NC. The properties of inhaled corticosteroids: similarities and differences. Prim Care Respir J 2007;16:149-154.

1. Derendorf H, Nave R, Drollmann A, Cerasoli F, Wurst W. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids to asthma. Eur Respir J 2006;28:1042-1050.

1. Adams N, Bestall J, Jones PW. Budesonide at different doses for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev 2001;4:CD003271-CD003271.

1. Lemanske RF Jr, Sorkness CA, Mauger EA, et al. Inhaled corticosteroid reduction and elimination in patients with persistent asthma receiving salmeterol: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:2594-2603.

1. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C, et al. A comparison of salmeterol with albuterol in the treatment of mild-to-moderate asthma. N Engl J Med 1992;327:1420-1425.

1. Simons FE, Gerstner TV, Cheang MS. Tolerance to the bronchoprotective effect of salmeterol in adolescents with exercise-induced asthma using concurrent inhaled glucocorticoid treatment. Pediatrics 1997;99:655-659.

1. Nelson JA, Strauss L, Skowronski M, Ciufo R, Novak R, McFadden ER Jr. Effect of long-term salmeterol treatment on exercise-induced asthma. N Engl J Med 1998;339:141-146.

1. Weinberger M, Abu-Hasan M. Life-threatening asthma during treatment with salmeterol. N Engl J Med 2006;355:852-853.

1. Smyth ET, Pavord ID, Wong CS, Wisniewski AF, Williams J, Tattersfield AE. Interaction and dose equivalence of salbutamol and salmeterol in patients with asthma. BMJ 1993;306:543-545.

1. Wechsler ME, Lehman E, Lazarus SC, et al. b-Adrenergic receptor polymorphism and response to salmeterol. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:519-526.

1. Gibson PG, Powell H, Ducharme FM. Differential effects of maintenance long-acting beta-agonist and inhaled corticosteroid on asthma control and asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol 2007;119:344-350.

1. Woolcock A, Lundback B, Ringdal N, Jacques LA. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1481-1488.

1. Pauwels RA, Löfdahl C-G, Postma DS, et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J Med 1997;337:1405-1411.

1. Giembycz MA, Kaur M, Leigh R, Newton R. A Holy Grail of asthma management: toward understanding how long-acting b 2 -adrenoceptor agonists enhance the clinical efficacy of inhaled corticosteroids. Br J Pharmacol 2008;153:1090-1104.

1. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM, SMART Study Group. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006;129:15-26.

1. Nelson HS. Is there a problem with inhaled long-acting beta-adrenergic agonists? J Allergy Clin Immunol 2006;117:3-16.

1. Bateman E, Nelson H, Bousquet J, et al. Meta-analysis: effects of adding salmeterol to inhaled corticosteroids on serious asthma-related events. Ann Intern Med 2008;149:33-42.

1. The American Lung Association Asthma Clinical Research Centers. Randomized comparison of strategies for reducing treatment in mild persistent asthma. N Engl J Med 2007;356:2027-2039.

1. Lötvall J. Pharmacological similarities and differences between beta2-agonists. Respir Med 2001;95:Suppl B:S7-S11.

1. Drazen JM, Israel E, O"Byrne PM. Treatment of asthma with drugs modifying the leukotriene pathway. N Engl J Med 1999;340:197-206.

1. Reiss TF, Chervinsky P, Dockhorn RJ, Shingo S, Seidenberg B, Edwards TB. Montelukast, a once-daily leukotriene receptor antagonist, in the treatment of chronic asthma: a multicenter, randomized, double-blind trial. Arch Intern Med 1998;158:1213-1220.

1. Knorr B, Matz J, Bernstein JA, et al. Montelukast for chronic asthma in 6- to 14-year-old children: a randomized, double-blind trial. JAMA 1998;279:1181-1186.

1. Pizzichini E, Leff JA, Reiss TF, et al. Montelukast reduces airway eosinophilic inflammation in asthma: a randomized, controlled trial. Eur Respir J 1999;14:12-18.

Глюкокортикоиды — стероидные гормоны, синтезируемые корой надпочечников. Природные глюкокортикоиды и их синтетические аналоги применяются в медицине при надпочечниковой недостаточности. Кроме того, при некоторых заболеваниях используются противовоспалительные, иммунодепрессивные, противоаллергические, противошоковые и другие свойства этих препаратов.

Начало применения глюкокортикоидов в качестве лекарственных средств (ЛС ) относится к 40-м гг. XX века. Еще в конце 30-х гг. прошлого века было показано, что в коре надпочечников образуются гормональные соединения стероидной природы. В 1937 г. из коры надпочечников был выделен минералокортикоид дезоксикортикостерон, в 40-х гг. — глюкокортикоиды кортизон и гидрокортизон. Широкий спектр фармакологических эффектов гидрокортизона и кортизона предопределил возможность их использования в качестве ЛС . Вскоре был осуществлен их синтез.

Основным и наиболее активным глюкокортикоидом, образующимся в организме человека, является гидрокортизон (кортизол), другие, менее активные, представлены кортизоном, кортикостероном, 11-дезоксикортизолом, 11-дегидрокортикостероном.

Выработка гормонов надпочечников находится под контролем ЦНС и тесно связана с функцией гипофиза. Адренокортикотропный гормон гипофиза (АКТГ, кортикотропин) является физиологическим стимулятором коры надпочечников. Кортикотропин усиливает образование и выделение глюкокортикоидов. Последние, в свою очередь, влияют на гипофиз, угнетая выработку кортикотропина и уменьшая, таким образом, дальнейшую стимуляцию надпочечников (по принципу отрицательной обратной связи). Длительное введение в организм глюкокортикоидов (кортизона и его аналогов) может привести к угнетению и атрофии коры надпочечников, а также к угнетению образования не только АКТГ , но и гонадотропных и тиреотропного гормонов гипофиза.

Практическое применение в качестве ЛС из естественных глюкокортикоидов нашли кортизон и гидрокортизон. Кортизон, однако, чаще, чем другие глюкокортикоиды, вызывает побочные явления и, в связи с появлением более эффективных и безопасных препаратов в настоящее время имеет ограниченное применение. В медицинской практике используют естественный гидрокортизон или его эфиры (гидрокортизона ацетат и гидрокортизона гемисукцинат).

Синтезирован целый ряд синтетических глюкокортикоидов, среди которых выделяют нефторированные (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон) и фторированные (дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон, флуметазон и др.) глюкокортикоиды. Эти соединения, как правило, более активны, чем природные глюкокортикоиды, действуют в меньших дозах. Действие синтетических стероидов сходно с действием природных кортикостероидов, но они обладают различным соотношением глюкокортикоидной и минералокортикоидной активности. Более благоприятным соотношением между глюкокортикоидной/противовоспалительной и минералокортикоидной активностью отличаются фторированные производные. Так, противовоспалительная активность дексаметазона (по сравнению с таковой гидрокортизона) выше в 30 раз, бетаметазона — в 25-40 раз, триамцинолона — в 5 раз, при этом влияние на водно-солевой обмен минимально. Фторированные производные отличаются не только высокой эффективностью, но и низкой абсорбцией при местном применении, т.е. меньшей вероятностью развития системных побочных эффектов.

Механизм действия глюкокортикоидов на молекулярном уровне до конца не выяснен. Считают, что действие глюкокортикоидов на клетки-мишени осуществляется, главным образом, на уровне регуляции транскрипции генов. Оно опосредуется взаимодействием глюкокортикоидов со специфическими глюкокортикоидными внутриклеточными рецепторами (альфа-изоформа). Эти ядерные рецепторы способны связываться с ДНК и относятся к семейству лиганд-чувствительных регуляторов транскрипции. Рецепторы глюкокортикоидов обнаружены практически во всех клетках. В разных клетках, однако, количество рецепторов варьирует, они также могут различаться по молекулярной массе, сродству к гормону и другим физико-химическим характеристикам. При отсутствии гормона внутриклеточные рецепторы, которые представляют собой цитозольные белки, неактивны и входят в состав гетерокомплексов, включающих также белки теплового шока (heat shock protein, Hsp90 и Hsp70), иммунофилин с молекулярной массой 56000 и др. Белки теплового шока способствуют поддержанию оптимальной конформации гормоносвязывающего домена рецептора и обеспечивают высокое сродство рецептора к гормону.

После проникновения через мембрану внутрь клетки глюкокортикоиды связываются с рецепторами, что приводит к активации комплекса. При этом олигомерный белковый комплекс диссоциирует — отсоединяются белки теплового шока (Hsp90 и Hsp70) и иммунофилин. В результате этого рецепторный белок, входящий в комплекс в виде мономера, приобретает способность димеризоваться. Вслед за этим образовавшиеся комплексы «глюкокортикоид + рецептор» транспортируются в ядро, где взаимодействуют с участками ДНК , расположенными в промоторном фрагменте стероид-отвечающего гена — т.н. глюкокортикоид-отвечающими элементами (glucocorticoid response element, GRE) и регулируют (активируют или подавляют) процесс транскрипции определенных генов (геномный эффект). Это приводит к стимуляции или супрессии образования м-РНК и изменению синтеза различных регуляторных белков и ферментов, опосредующих клеточные эффекты.

Исследования последних лет показывают, что ГК-рецепторы взаимодействуют, кроме GRE, с различными факторами транскрипции, такими как активаторный белок транскрипции (AP-1), ядерный фактор каппа В (NF-kB) и др. Показано, что ядерные факторы AP-1 и NF-kB являются регуляторами нескольких генов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов, молекул адгезии, протеиназ и др.

Кроме того, недавно открыт еще один механизм действия глюкокортикоидов, связанный с влиянием на транскрипционную активацию цитоплазматического ингибитора NF-kB — IkBa.

Однако ряд эффектов глюкокортикоидов (например быстрое ингибирование глюкокортикоидами секреции АКТГ) развиваются очень быстро и не могут быть объяснены экспрессией генов (т.н. внегеномные эффекты глюкокортикоидов). Такие свойства могут быть опосредованы нетранскрипторными механизмами, либо взаимодействием с обнаруженными в некоторых клетках рецепторами глюкокортикоидов на плазматической мембране. Полагают также, что эффекты глюкокортикоидов могут реализовываться на разных уровнях в зависимости от дозы. Например, при низких концентрациях глюкокортикоидов (>10 -12 моль/л) проявляются геномные эффекты (для их развития требуется более 30 мин), при высоких — внегеномные.

Глюкортикоиды вызывают множество эффектов, т.к. оказывают влияние на большинство клеток организма.

Они обладают противовоспалительным, десенсибилизирующим, противоаллергическим и иммунодепрессивным действием, противошоковыми и антитоксическими свойствами.

Противовоспалительное действие глюкокортикоидов обусловлено многими факторами, ведущим из которых является подавление активности фосфолипазы А 2 . При этом глюкокортикоиды действуют опосредованно: они увеличивают экспрессию генов, кодирующих синтез липокортинов (аннексинов), индуцируют продукцию этих белков, один из которых — липомодулин — ингибирует активность фосфолипазы А 2 . Угнетение этого фермента приводит к подавлению либерации арахидоновой кислоты и торможению образования ряда медиаторов воспаления — простагландинов, лейкотриенов, тромбоксана, фактора активации тромбоцитов и др. Кроме того, глюкокортикоиды уменьшают экспрессию гена, кодирующего синтез ЦОГ-2 , дополнительно блокируя образование провоспалительных простагландинов.

Кроме того, глюкокортикоиды улучшают микроциркуляцию в очаге воспаления, вызывают вазоконстрикцию капилляров, уменьшают экссудацию жидкости. Глюкокортикоиды стабилизируют клеточные мембраны, в т.ч. мембраны лизосом, предотвращая выход лизосомальных ферментов и снижая тем самым их концентрацию в месте воспаления.

Таким образом, глюкокортикоиды влияют на альтеративную и экссудативную фазы воспаления, препятствуют распространению воспалительного процесса.

Ограничение миграции моноцитов в очаг воспаления и торможение пролиферации фибробластов обусловливают антипролиферативное действие. Глюкокортикоиды подавляют образование мукополисахаридов, ограничивая тем самым связывание воды и белков плазмы в очаге ревматического воспаления. Угнетают активность коллагеназы, препятствуя деструкции хрящей и костей при ревматоидном артрите.

Противоаллергическое действие развивается в результате снижения синтеза и секреции медиаторов аллергии, торможения высвобождения из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ, уменьшения числа циркулирующих базофилов, подавления пролиферации лимфоидной и соединительной ткани, уменьшения количества Т- и B-лимфоцитов, тучных клеток, снижения чувствительности эффекторных клеток к медиаторам аллергии, угнетения антителообразования, изменения иммунного ответа организма.

Характерной особенностью глюкокортикоидов является иммунодепрессивная активность. В отличие от цитостатиков, иммунодепрессивные свойства глюкокортикоидов не связаны с митостатическим действием, а являются результатом подавления разных этапов иммунной реакции: торможения миграции стволовых клеток костного мозга и В-лимфоцитов, подавления активности Т- и B-лимфоцитов, а также угнетения высвобождения цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, интерферона-гамма) из лейкоцитов и макрофагов. Кроме того, глюкокортикоиды снижают образование и увеличивают распад компонентов системы комплемента, блокируют Fc-рецепторы иммуноглобулинов, подавляют функции лейкоцитов и макрофагов.

Противошоковое и антитоксическое действие глюкокортикоидов связано с повышением АД (за счет увеличения количества циркулирующих катехоламинов, восстановления чувствительности адренорецепторов к катехоламинам и вазоконстрикции), активацией ферментов печени, участвующих в метаболизме эндо- и ксенобиотиков.

Глюкокортикоиды оказывают выраженное влияние на все виды обмена: углеводный, белковый, жировой и минеральный. Со стороны углеводного обмена это проявляется тем, что они стимулируют глюконеогенез в печени, повышают содержание глюкозы в крови (возможна глюкозурия), способствуют накоплению гликогена в печени. Влияние на белковый обмен выражается в угнетении синтеза и ускорении катаболизма белков, особенно в коже, в мышечной и костной ткани. Это проявляется мышечной слабостью, атрофией кожи и мышц, замедлением заживления ран. Эти ЛС вызывают перераспределение жира: повышают липолиз в тканях конечностей, способствуют накоплению жира преимущественно в области лица (лунообразное лицо), плечевого пояса, живота.

Глюкокортикоиды обладают минералокортикоидной активностью: задерживают в организме натрий и воду за счет увеличения реабсорбции в почечных канальцах, стимулируют выведение калия. Эти эффекты более характерны для природных глюкокортикоидов (кортизон, гидрокортизон), в меньшей степени — для полусинтетических (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон). Преобладает минералокортикоидная активность у флудрокортизона. У фторированных глюкокортикоидов (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) минералокортикоидная активность практически отсутствует.

Глюкокортикоиды снижают всасывание кальция в кишечнике, способствуют его выходу из костей и повышают выведение кальция почками, в результате чего возможно развитие гипокальциемии, гиперкальциурии, глюкокортикоидного остеопороза.

После приема даже одной дозы глюкокортикоидов отмечают изменения со стороны крови: снижение количества лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов в периферической крови с одновременным развитием нейтрофильного лейкоцитоза, повышением содержания эритроцитов.

При длительном применении глюкокортикоиды подавляют функцию системы гипоталамус — гипофиз — надпочечники.

Глюкокортикоиды различаются по активности, фармакокинетическим параметрам (степень всасывания, T 1/2 и др.), способам применения.

Системные глюкокортикоиды можно разделить на несколько групп.

По происхождению они подразделяются на:

Природные (гидрокортизон, кортизон);

Синтетические (преднизолон, метилпреднизолон, преднизон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон).

По длительности действия глюкокортикоиды для системного применения можно разделить на три группы (в скобках — биологический (из тканей) период полувыведения (T 1/2 биол.):

Глюкокортикоиды короткого действия (T 1/2 биол. — 8-12 ч): гидрокортизон, кортизон;

Глюкокортикоиды средней продолжительности действия (T 1/2 биол. — 18-36 ч): преднизолон, преднизон, метилпреднизолон;

Глюкокортикоиды длительного действия (T 1/2 биол. — 36-54 ч): триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон.

Продолжительность действия глюкокортикоидов зависит от пути/места введения, растворимости лекарственной формы (мазипредон — водорастворимая форма преднизолона), вводимой дозы. После приема внутрь или в/в введения продолжительность действия зависит от T 1/2 биол., при в/м введении — от растворимости лекарственной формы и T 1/2 биол., после локальных инъекций — от растворимости лекарственной формы и специфического пути/места введения.

При приеме внутрь глюкокортикоиды быстро и почти полностью всасываются из ЖКТ . С max в крови отмечается через 0,5-1,5 ч. Глюкокортикоиды связываются в крови с транскортином (кортикостероидсвязывающий альфа 1 -глобулин) и альбумином, причем природные глюкокортикоиды связываются с белками на 90-97%, синтетические — на 40-60%. Глюкокортикоиды хорошо проникают через гистогематические барьеры, в т.ч. через ГЭБ , проходят через плаценту. Фторированные производные (в т.ч. дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон) через гистогематические барьеры проходят хуже. Глюкокортикоиды подвергаются биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов (глюкуронидов или сульфатов), которые выводятся преимущественно почками. Природные препараты метаболизируются быстрее, чем синтетические, и имеют менее длительный период полувыведения.

Современные глюкокортикоиды представляют собой группу средств, широко применяющихся в клинической практике, в т.ч. в ревматологии, пульмонологии, эндокринологии, дерматологии, офтальмологии, оториноларингологии.

Основными показаниями к применению глюкокортикоидов являются коллагенозы, ревматизм, ревматоидный артрит, бронхиальная астма, острый лимфобластный и миелобластный лейкоз, инфекционный мононуклеоз, экзема и другие кожные болезни, различные аллергические заболевания. Для терапии атопических, аутоиммунных заболеваний глюкокортикоиды являются базовыми патогенетическими средствами. Применяют глюкокортикоиды также при гемолитической анемии, гломерулонефрите, остром панкреатите, вирусном гепатите и заболеваниях органов дыхания (ХОБЛ в фазе обострения, острый респираторный дистресс-синдром и др.). В связи с противошоковым эффектом глюкокортикоиды назначают для профилактики и лечения шока (посттравматического, операционного, токсического, анафилактического, ожогового, кардиогенного и др.).

Иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов позволяет использовать их при трансплантации органов и тканей для подавления реакции отторжения, а также при различных аутоиммунных заболеваниях.

Главный принцип глюкокортикоидной терапии — достижение максимального лечебного эффекта при минимальных дозах. Режим дозирования подбирают строго индивидуально, в большей степени в зависимости от характера заболевания, состояния больного и реакции на проводимое лечение, чем от возраста или массы тела.

При назначении глюкокортикоидов необходимо учитывать их эквивалентные дозы: по противовоспалительному эффекту 5 мг преднизолона соответствуют 25 мг кортизона, 20 мг гидрокортизона, 4 мг метилпреднизолона, 4 мг триамцинолона, 0,75 мг дексаметазона, 0,75 мг бетаметазона.

Различают 3 вида глюкокортикоидной терапии: заместительная, супрессивная, фармакодинамическая.

Заместительная терапия глюкокортикоидами необходима при надпочечниковой недостаточности. При этом виде терапии используют физиологические дозы глюкокортикоидов, при стрессовых ситуациях (например хирургическая операция, травма, острое заболевание) дозы увеличивают в 2-5 раз. При назначении следует учитывать суточный циркадный ритм эндогенной секреции глюкокортикоидов: в 6-8 ч утра назначают бóльшую (или всю) часть дозы. При хронической недостаточности коры надпочечников (болезнь Аддисона) глюкокортикоиды могут применяться в течение всей жизни.

Супрессивная терапия глюкокортикоидами применяется при адреногенитальном синдроме — врожденной дисфункции коры надпочечников у детей. При этом глюкокортикоиды используют в фармакологических (супрафизиологических) дозах, что приводит к подавлению секреции АКТГ гипофизом и последующему снижению повышенной секреции андрогенов надпочечниками. Бóльшую (2/3) часть дозы назначают на ночь, чтобы, по принципу отрицательной обратной связи, предотвратить пик выброса АКТГ .

Фармакодинамическая терапия используется наиболее часто, в т.ч. при лечении воспалительных и аллергических заболеваний.

Можно выделить несколько разновидностей фармакодинамической терапии: интенсивную, лимитирующую, долговременную.

Интенсивная фармакодинамическая терапия: применяют при острых, угрожающих жизни состояниях, глюкокортикоиды вводят в/в , начиная с больших доз (5 мг/кг — сутки); после выхода больного из острого состояния (1-2 дня) глюкокортикоиды отменяют сразу, одномоментно.

Лимитирующая фармакодинамическая терапия: назначают при подострых и хронических процессах, в т.ч. воспалительных (системная красная волчанка, системная склеродермия, ревматическая полимиалгия, бронхиальная астма тяжелого течения, гемолитическая анемия, острый лейкоз и др.). Длительность терапии составляет, как правило, несколько месяцев, глюкокортикоиды применяют в дозах, превышающих физиологические (2-5 мг/кг/сут), с учетом циркадного ритма.

Для уменьшения угнетающего влияния глюкокортикоидов на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему предложены разные схемы прерывистого назначения глюкокортикоидов:

- альтернирующая терапия — используют глюкокортикоиды короткой/средней продолжительности действия (преднизолон, метилпреднизолон), однократно, утром (около 8 ч), каждые 48 ч;

- интермиттирующая схема — глюкокортикоиды назначают короткими курсами (3-4 дня) с 4-дневными перерывами между курсами;

- пульс-терапия — быстрое в/в введение большой дозы препарата (не менее 1 г) — для неотложной терапии. Препарат выбора для пульс-терапии — метилпреднизолон (лучше других поступает в воспаленные ткани и реже вызывает побочные эффекты).

Долговременная фармакодинамическая терапия: применяют при лечении заболеваний с хроническим течением. Глюкокортикоиды назначают внутрь, дозы превосходят физиологические (2,5-10 мг/сут), терапию назначают в течение нескольких лет, отмена глюкокортикоидов при этом виде терапии проводится очень медленно.

Дексаметазон и бетаметазон не применяют для длительной терапии, поскольку при самом сильном и длительном, по сравнению с другими глюкокортикоидами, противовоспалительным действии они вызывают и самые выраженные побочные эффекты, в т.ч. угнетающее действие на лимфоидную ткань и кортикотропную функцию гипофиза.

Во время лечения возможен переход от одного вида терапии к другому.

Глюкокортикоиды применяют внутрь, парентерально, интра- и периартикулярно, ингаляционно, интраназально, ретро- и парабульбарно, в виде глазных и ушных капель, наружно в виде мазей, кремов, лосьонов и др.

Например, при ревматических заболеваниях глюкокортикоиды применяют для системной, местной или локальной (интраартикулярно, периартикулярно, наружно) терапии. При бронхообструктивных заболеваниях особо важное значение имеют ингаляционные глюкокортикоиды.

Глюкокортикоиды являются эффективными терапевтическими средствами во многих случаях. Необходимо, однако, учитывать, что они могут вызывать ряд побочных эффектов, в том числе симптомокомплекс Иценко-Кушинга (задержка натрия и воды в организме с возможным появлением отеков, потеря калия, повышение АД), гипергликемию вплоть до сахарного диабета (стероидный диабет), замедление процессов регенерации тканей, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, изъязвление пищеварительного тракта, прободение нераспознанной язвы, геморрагический панкреатит, понижение сопротивляемости организма к инфекциям, гиперкоагуляцию с риском тромбоза, появление угрей, лунообразного лица, ожирения, нарушения менструального цикла и др. При приеме глюкокортикоидов отмечается усиленное выведение кальция и остеопороз (при длительном приеме глюкокортикоидов в дозах более 7,5 мг/сут — в эквиваленте по преднизолону — возможно развитие остеопороза длинных трубчатых костей). Профилактику стероидного остеопороза осуществляют препаратами кальция и витамина D с момента начала приема глюкокортикоидов. Наиболее выраженные изменения в костно-мышечной системе отмечаются в первые 6 мес лечения. Одним из опасных осложнений является асептический некроз костей, поэтому необходимо предупреждать пациентов о возможности его развития и при появлении «новых» болей, особенно в плечевом, тазобедренном и коленном суставах, необходимо исключать асептический некроз кости. Глюкокортикоиды вызывают изменения со стороны крови: лимфопения, моноцитопения, эозинопения, снижение количества базофилов в периферической крови, развитие нейтрофильного лейкоцитоза, повышение содержания эритроцитов. Возможны также нервные и психические расстройства: инсомния, возбуждение (с развитием в некоторых случаях психоза), эпилептиформные судороги, эйфория.

При длительном применении глюкокортикоидов следует учитывать вероятное угнетение функции коры надпочечников (не исключена атрофия) с подавлением биосинтеза гормонов. Введение кортикотропина одновременно с глюкокортикоидами предотвращает атрофию надпочечников.

Частота и сила побочных явлений, вызываемых глюкокортикоидами, могут быть выражены в разной степени. Побочные эффекты, как правило, являются проявлением собственно глюкокортикоидного действия этих ЛС , но в степени, превышающей физиологическую норму. При правильном подборе дозы, соблюдении необходимых мер предосторожности, постоянном наблюдении за ходом лечения частоту развития побочных явлений можно значительно снизить.

Для предупреждения нежелательных эффектов, связанных с применением глюкокортикоидов, следует, особенно при длительном лечении, тщательно наблюдать за динамикой роста и развития у детей, периодически проводить офтальмологическое обследование (для выявления глаукомы, катаракты и др.), регулярно контролировать функцию гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, содержание глюкозы в крови и моче (особенно у больных сахарным диабетом), проводить контроль АД , ЭКГ , электролитного состава крови, контроль за состоянием ЖКТ , костно-мышечной системы, контроль за развитием инфекционных осложнений и др.

Большинство осложнений при лечении глюкокортикоидами поддаются лечению и проходят после отмены ЛС . К необратимым побочным эффектам глюкокортикоидов относят задержку роста у детей (возникает при лечении глюкокортикоидами в течение более 1,5 лет), субкапсулярную катаракту (развивается при наличии семейной предрасположенности), стероидный диабет.

Резкая отмена глюкокортикоидов может вызвать обострение процесса — синдром отмены, особенно при прекращении длительной терапии. В связи с этим, лечение должно заканчиваться постепенным уменьшением дозы. Тяжесть синдрома отмены зависит от степени сохранности функции коры надпочечников. В легких случаях синдром отмены проявляется повышением температуры тела, миалгией, артралгией, недомоганием. В тяжелых случаях, особенно при сильном стрессе, может развиться аддисонический криз (сопровождающийся рвотой, коллапсом, судорогами).

В связи с побочными эффектами глюкокортикоиды применяются только при наличии четких показаний и под тщательным врачебным контролем. Противопоказания для назначения глюкокортикоидов являются относительными. В неотложных ситуациях единственным противопоказанием для кратковременного системного применения глюкокортикоидов является гиперчувствительность. В остальных случаях при планировании длительной терапии противопоказания должны приниматься во внимание.

Терапевтические и токсические эффекты глюкокортикоидов снижают — индукторы микросомальных ферментов печени, усиливают — эстрогены и пероральные противозачаточные средства. Гликозиды наперстянки, диуретики (вызывающие дефицит калия), амфотерицин B, ингибиторы карбоангидразы повышают вероятность аритмий и гипокалиемии. Алкоголь и НПВС повышают риск эрозивно-язвенных поражений или кровотечений в ЖКТ . Иммунодепрессанты увеличивают вероятность развития инфекций. Глюкокортикоиды ослабляют гипогликемическую активность противодиабетических средств и инсулина, натрийуретическую и диуретическую — мочегонных, антикоагулянтную и фибринолитическую — производных кумарина и индандиона, гепарина, стрептокиназы и урокиназы, активность вакцин (из-за снижения выработки антител), снижают концентрацию в крови салицилатов, мексилетина. При применении преднизолона и парацетамола повышается риск гепатотоксичности.

Известны пять ЛС , подавляющих секрецию кортикостероидов корой надпочечников (ингибиторы синтеза и действия кортикостероидов) : митотан, метирапон, аминоглутетимид, кетоконазол, трилостан. Аминоглутетимид, метирапон и кетоконазол подавляют синтез стероидных гормонов вследствие ингибирования гидроксилаз (изоферменты цитохрома P450), принимающих участие в биосинтезе. Все три ЛС обладают специфичностью, т.к. действуют на разные гидроксилазы. Эти препараты могут вызвать острую надпочечниковую недостаточность, поэтому их следует применять в строго определенных дозах и при тщательном наблюдении за состоянием гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы пациента.

Аминоглутетимид ингибирует 20,22-десмолазу, катализирующую начальную (лимитирующую) стадию стероидогенеза — превращение холестерина в прегненолон. В результате нарушается продукция всех стероидных гормонов. Кроме того, аминоглутетимид ингибирует 11-бета-гидроксилазу, а также ароматазу. Аминоглутетимид применяют при синдроме Кушинга, вызванном нерегулируемой избыточной секрецией кортизола опухолями коры надпочечников или эктопической продукцией АКТГ . Способность аминоглутетимида ингибировать ароматазу используют при лечении таких гормонально-зависимых опухолей, как рак предстательной железы, рак молочной железы.

Кетоконазол применяется в основном как противогрибковое средство. Однако в более высоких дозах он ингибирует несколько ферментов цитохрома Р450, вовлеченных в стероидогенез, в т.ч. 17-альфа-гидроксилазу, а также 20,22-десмолазу и блокирует, таким образом, стероидогенез во всех тканях. Согласно некоторым данным, кетоконазол является наиболее эффективным ингибитором стероидогенеза при болезни Кушинга. Однако целесообразность применения кетоконазола при избыточной продукции стероидных гормонов требует дальнейшего исследования.

Аминоглутетимид, кетоконазол и метирапон используются для диагностики и лечения гиперплазии надпочечников.

К антагонистам глюкокортикоидных рецепторов относится мифепристон. Мифепристон — антагонист прогестероновых рецепторов, в больших дозах блокирует глюкокортикоидные рецепторы, препятствует угнетению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (по механизму отрицательной обратной связи) и приводит к вторичному усилению секреции АКТГ и кортизола.

Одной из важнейших областей клинического применения глюкокортикоидов является патология различных отделов дыхательного тракта.

Показаниями для назначения системных глюкокортикоидов при заболеваниях органов дыхания являются бронхиальная астма, ХОБЛ в фазе обострения, пневмония тяжелого течения, интерстициальные болезни легких, острый респираторный дистресс-синдром.

После того, как в конце 40-х годов XX века были синтезированы глюкокортикоиды системного действия (пероральные и инъекционные формы), их сразу же стали применять для лечения тяжелой бронхиальной астмы. Несмотря на хороший терапевтический эффект, применение глюкокортикоидов при бронхиальной астме ограничивалось развитием осложнений — стероидного васкулита, системного остеопороза, сахарного диабета (стероидный диабет). Местные формы глюкокортикоидов стали применяться в клинической практике лишь спустя некоторое время — в 70-е гг. XX века. Публикация об успешном использовании первого топического глюкокортикоида — беклометазона (беклометазона дипропионат) — для лечения аллергического ринита относится к 1971 г. В 1972 г. появилось сообщение об использовании топической формы беклометазона для лечения бронхиальной астмы.

Ингаляционные глюкокортикоиды являются базисными препаратами при лечении всех патогенетических вариантов бронхиальной астмы персистирующего течения, применяются при ХОБЛ средней тяжести и тяжелого течения (со спирографически подтвержденным ответом на лечение).

К ингаляционным глюкокортикоидам относятся беклометазон, будесонид, флутиказон, мометазон, триамцинолон. Ингаляционные глюкокортикоиды отличаются от системных по фармакологическим свойствам: высокая аффинность к ГК-рецепторам (действуют в минимальных дозах), сильное местное противовоспалительное действие, низкая системная биодоступность (пероральная, легочная), быстрая инактивация, короткий T 1/2 из крови. Ингаляционные глюкокортикоиды угнетают все фазы воспаления в бронхах и снижают их повышенную реактивность. Очень важное значение имеет их способность понижать бронхиальную секрецию (уменьшать объем трахеобронхиального секрета) и потенцировать действие бета 2 -адреномиметиков. Применение ингаляционных форм глюкокортикоидов позволяет уменьшить потребность в таблетированных глюкокортикоидах. Важной характеристикой ингаляционных глюкокортикоидов является терапевтический индекс — соотношение местной противовоспалительной активности и системного действия. Из ингаляционных глюкокортикоидов наиболее благоприятный терапевтический индекс имеет будесонид.

Одним из факторов, определяющих эффективность и безопасность ингаляционных глюкокортикоидов, являются системы для их доставки в дыхательные пути. В настоящее время для этой цели используются дозированные и порошковые ингаляторы (турбухалер и др.), небулайзеры.

При правильном выборе системы и техники ингаляции системные побочные эффекты ингаляционных глюкокортикоидов незначительны ввиду низкой биодоступности и быстрой метаболической активации этих ЛС в печени. Следует иметь в виду, что все существующие ингаляционные глюкокортикоиды в той или иной степени всасываются в легких. Местные побочные эффекты ингаляционных глюкокортикоидов, особенно при длительном применении, заключаются в возникновении ротоглоточного кандидоза (у 5-25% больных), реже — кандидоза пищевода, дисфонии (у 30-58% больных), кашля.

Показано, что ингаляционные глюкокортикоиды и бета-адреномиметики длительного действия (салметерол, формотерол) обладают синергическим эффектом. Это обусловлено стимуляцией биосинтеза бета 2 -адренорецепторов и повышением их чувствительности к агонистам под влиянием глюкокортикоидов. В связи с этим при лечении бронхиальной астмы эффективными являются комбинированные препараты, предназначенные для длительной терапии, но не для купирования приступов — например фиксированная комбинация салметерол/флутиказон или формотерол/будесонид.

Ингаляции глюкокортикоидами противопоказаны при грибковых поражениях дыхательных путей, туберкулезе, беременности.

В настоящее время для интраназального применения в клинической практике используют беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказон, мометазона фуроат. Кроме того, лекарственные формы в виде назальных аэрозолей существуют для флунизолида и триамцинолона, но в России они сейчас не применяются.

Назальные формы глюкокортикоидов эффективны при лечении неинфекционных воспалительных процессов в полости носа, рините, в т.ч. медикаментозном, профессиональном, сезонном (интермиттирующем) и круглогодичном (персистирующем) аллергическом рините, для предотвращения рецидива образования полипов в полости носа после их удаления. Топические глюкокортикоиды характеризуются относительно поздним началом действия (12-24 ч), медленным развитием эффекта — проявляется к 3-му дню, достигает максимума на 5-7-й день, иногда — через несколько недель. Наиболее быстро начинает действовать мометазон (12 ч).

Современные интраназальные глюкокортикоиды хорошо переносятся, при применении в рекомендуемых дозах системные (часть дозы всасывается со слизистой оболочки полости носа и попадает в системный кровоток) эффекты минимальны. Среди местных побочных эффектов у 2-10% пациентов в начале лечения отмечаются носовые кровотечения, сухость и жжение в носу, чиханье и зуд. Возможно, эти побочные эффекты являются следствием раздражающего действия пропеллента. Описаны единичные случаи перфорации носовой перегородки при применении интраназальных глюкокортикоидов.

Интраназальное применение глюкокортикоидов противопоказано при геморрагическом диатезе, а также при повторных носовых кровотечениях в анамнезе.

Таким образом, глюкокортикоиды (системные, ингаляционные, назальные) получили широкое применение в пульмонологии и оториноларингологии. Это обусловлено способностью глюкокортикоидов купировать основные симптомы заболеваний лор-органов и органов дыхания, а при персистирующем течении процесса — существенно пролонгировать межприступный период. Очевидное преимущество применения топических лекарственных форм глюкокортикоидов заключается в возможности минимизировать системные побочные эффекты, повысив, таким образом, эффективность и безопасность терапии.

В 1952 г. Sulzberger и Witten впервые сообщили об успешном применении 2,5% гидрокортизоновой мази для наружного лечения кожного дерматоза. Природный гидрокортизон — исторически первый глюкокортикоид, примененный в дерматологической практике, впоследствии он стал стандартом для сравнения силы разных глюкокортикоидов. Гидрокортизон, однако, недостаточно эффективен, особенно при тяжелых дерматозах, вследствие относительно слабого связывания со стероидными рецепторами клеток кожи и медленного проникновения через эпидермис.

Позже глюкокортикоиды нашли широкое применение в дерматологии для лечения различных заболеваний кожи неинфекционной природы: атопический дерматит, псориаз, экзема, красный плоский лишай и другие дерматозы. Они оказывают местное противовоспалительное, противоаллергическое действие, устраняют зуд (применение при зуде обосновано только в случае, если он вызван воспалительным процессом).

Топические глюкокортикоиды отличаются друг от друга по химической структуре, а также по силе местного противовоспалительного действия.

Создание галогенированных соединений (включение в молекулу галогенов — фтора или хлора) позволило увеличить противовоспалительный эффект и уменьшить системное побочное действие при местном применении вследствие меньшей абсорбции ЛС . Наиболее низкой всасываемостью при аппликации на кожу отличаются соединения, содержащие в своей структуре два атома фтора — флуметазон, флуоцинолона ацетонид и др.

Согласно Европейской классификации (Niedner, Schopf, 1993) по потенциальной активности местных стероидов выделяют 4 класса:

Слабые (класс I) — гидрокортизон 0,1-1%, преднизолон 0,5%, флуоцинолона ацетонид 0,0025%;

Средней силы (класс II) — алклометазон 0,05%, бетаметазона валерат 0,025%, триамцинолона ацетонид 0,02%, 0,05%, флуоцинолона ацетонид 0,00625% и др.;

Сильные (класс III) — бетаметазона валерат 0,1%, бетаметазона дипропионат 0,025%, 0,05%, гидрокортизона бутират 0,1%, метилпреднизолона ацепонат 0,1%, мометазона фуроат 0,1%, триамцинолона ацетонид 0,025%, 0,1%, флутиказон 0,05%, флуоцинолона ацетонид 0,025% и др.

Очень сильные (класс III) — клобетазола пропионат 0,05% и др.

Наряду с повышением терапевтического действия при использовании фторированных глюкокортикоидов увеличивается и частота развития побочных явлений. Наиболее частыми среди местных побочных явлений при применении сильных глюкокортикоидов являются атрофия кожи, телеангиэктазии, стероидные акне, стрии, инфекции кожи. Вероятность развития как местных, так и системных побочных эффектов возрастает при нанесении на обширные поверхности и длительном использовании глюкокортикоидов. Из-за развития побочных эффектов применение фторсодержащих глюкокортикоидов ограничено при необходимости длительного использования, а также в педиатрической практике.

В последние годы путем модификации молекулы стероида получены местные глюкокортикоиды нового поколения, которые не содержат атомов фтора, но при этом характеризуются высокой эффективностью и хорошим профилем безопасности (например мометазон в виде фуроата — синтетический стероид, который начал выпускаться с 1987 г. в США, метилпреднизолона ацепонат, который применяется в практике с 1994 г.).

Терапевтический эффект топических глюкокортикоидов зависит также от применяемой лекарственной формы. Глюкокортикоиды для местного применения в дерматологии выпускаются в форме мазей, кремов, гелей, эмульсий, лосьонов и др. Способность к проникновению в кожу (глубина проникновения) убывает в следующем порядке: жирная мазь>мазь>крем>лосьон (эмульсия). При хронической сухости кожи проникновение глюкокортикоидов в эпидермис и дерму затруднено, поэтому при дерматозах, сопровождающихся повышенной сухостью и шелушением кожи, лихенизацией целесообразнее применять мази, т.к. увлажнение рогового слоя эпидермиса мазевой основой в несколько раз увеличивает проникновение ЛС в кожу. При острых процессах с выраженным мокнутием целесообразнее назначать лосьоны, эмульсии.

Поскольку глюкокортикоиды для местного применения снижают сопротивляемость кожи и слизистых оболочек, что может привести к развитию суперинфекции, при вторичном инфицировании целесообразно сочетание в одной лекарственной форме глюкокортикоида с антибиотиком, например крем и мазь Дипрогент (бетаметазон + гентамицин), аэрозоли Оксикорт (гидрокортизон + окситетрациклин) и Полькортолон ТС (триамцинолон + тетрациклин) и др. , или с антибактериальным и противогрибковым средством, например Акридерм ГК (бетаметазон + клотримазол + гентамицин).

Топические глюкокортикоиды применяют при лечении таких осложнений хронической венозной недостаточности (ХВН), как трофические нарушения кожи, варикозная экзема, гемосидероз, контактный дерматит и др. Их использование обусловлено подавлением воспалительных и токсико-аллергических реакций в мягких тканях, возникающих при тяжелых формах ХВН. В отдельных случаях местные глюкокортикоиды используют для подавления сосудистых реакций, возникающих во время флебосклерозирующего лечения. Наиболее часто для этого используются мази и гели, содержащие гидрокортизон, преднизолон, бетаметазон, триамцинолон, флуоцинолона ацетонид, мометазона фуроат и др.

Применение глюкокортикоидов в офтальмологии основано на их местном противовоспалительном, противоаллергическом, противозудном действии. Показаниями к назначению глюкокортикоидов являются воспалительные заболевания глаза неинфекционной этиологии, в т.ч. после травм и операций — ирит, иридоциклит, склерит, кератит, увеит и др. С этой целью используются: гидрокортизон, бетаметазон, дезонид, триамцинолон и др. Наиболее предпочтительно применение местных форм (глазные капли или суспензия, мази), в тяжелых случаях — субъконъюнктивальные инъекции. При системном (парентерально, внутрь) использовании глюкокортикоидов в офтальмологии следует помнить о высокой вероятности (75%) развития стероидной катаракты при ежедневном использовании в течение нескольких месяцев преднизолона в дозе более 15 мг (а также эквивалентных доз других препаратов), при этом риск возрастает с увеличением длительности лечения.

Глюкокортикоиды противопоказаны при острых инфекционных заболеваниях глаз. При необходимости, например при бактериальных инфекциях, используют комбинированные препараты, содержащие в своем составе антибиотики, такие как капли глазные/ушные Гаразон (бетаметазон + гентамицин) или Софрадекс (дексаметазон + фрамицетин + грамицидин) и др. Комбинированные препараты, в состав которых входят ГК и антибиотики, широко используются в офтальмологической и оториноларингологической практике. В офтальмологии — для лечения воспалительных и аллергических заболеваний глаз при наличии сопутствующей или подозреваемой бактериальной инфекции, например при некоторых видах конъюнктивита, в послеоперационном периоде. В оториноларингологии — при наружном отите; рините, осложненном вторичной инфекцией и пр. Следует иметь в виду, что один и тот же флакон препарата не рекомендуется использовать для лечения отита, ринита и заболеваний глаз во избежание распространения инфекции.

Препараты

Препаратов - 2564 ; Торговых названий - 209 ; Действующих веществ - 27

Действующее вещество	Торговые названия
Информация отсутствует

Дополнительные сведения: Лекарственные средства влияющие на бронхиальную проходимость

Для лечения бронхиальной астмы используются препараты базисной терапии, воздействующие на механизм заболевания, посредством которых пациенты контролируют астму, и симптоматические препараты, влияющие только на гладкую мускулатурубронхиального дереваи снимающие приступ.

К препаратам симптоматической терапии относятбронходилятаторы:

β 2 -адреномиметики

ксантины

К препаратам базисной терапии относят

• ингаляционные глюкокортикостероиды

  антагонисты лейкотриеновых рецепторов

  моноклональные антитела

Если не принимать базисную терапию, со временем будет расти потребность в ингаляции бронходилататоров (симптоматических средств). В этом случае и в случае недостаточности дозы базисных препаратов рост потребности в бронходилататорах является признаком неконтролируемого течения заболевания .

Кромоны

К кромонам относят кромогликат натрия(Интал) инедокромил натрия(Тайлед). Эти средства показаны в качестве базисной терапии бронхиальной астмы интермиттирующего и лёгкого течения. Кромоны уступают по своей эффективности ИГКС . Так как существуют показания для назначения ИГКС уже при лёгкой степени бронхиальной астмы , кромоны постепенно вытесняются более удобными в использовании ИГКС. Не оправдан также переход на кромоны с ИГКС при условии полного контроля над симптомами минимальными дозами ИГКС .

Глюкокортикостероиды

При астме применяются ингаляционные глюкокортикостероиды, которым не свойственно большинство побочных действий системных стероидов. При неэффективности ингаляционных кортикостероидов добавляют глюкокортикостероиды для системного применения.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (игкс)

ИГКС - основная группа препаратов для лечения бронхиальной астмы. Ниже представлена классификация ингаляционных глюкокортикостероидов в зависимости от химической структуры:

Негалогенированные

• будесонид(Пульмикорт, Бенакорт, Буденит Стери-Неб)

  циклесонид(Альвеско)

Хлорированные

• беклометазона дипропионат(Бекотид, Беклоджет, Кленил, Беклазон Эко, Беклазон Эко Лёгкое Дыхание)

  мометазона фуроат(Асманекс)

Фторированные

• флунизолид(Ингакорт)

  триамценолона ацетонид

  азмокорт

  флутиказона пропионат(Фликсотид)

Противовоспалительный эффект ИГКС связан с подавлением деятельности клеток воспаления, уменьшением продукциицитокинов, вмешательством в метаболизмарахидоновой кислотыи синтезпростагландиновилейкотриенов, снижением проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, предотвращением прямой миграции и активации клеток воспаления, повышением чувствительности b-рецепторов гладкой мускулатуры. ИГКС также увеличивают синтез противовоспалительного белка липокортина-1, путём ингибированияинтерлейкина-5увеличиваютапоптозэозинофилов, тем самым снижая их количество, приводят к стабилизации клеточных мембран. В отличие от системных глюкокортикостероидов, ИГКСлипофильны, имеют короткийпериод полувыведения, быстро инактивируются, обладают местным (топическим) действием, благодаря чему имеют минимальные системные проявления. Наиболее важное свойство - липофильность, благодаря которому ИГКС накапливаются в дыхательных путях, замедляется их высвобождение из тканей и увеличивается их сродство к глюкокортикоидному рецептору. Лёгочная биодоступность ИГКС зависит от процента попадания препарата в лёгкие (что определяется типом используемого ингалятора и правильностью техники ингаляции), наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях.

До недавнего времени главенствующией концепцией назначения ИГКС была концепция ступенчатого подхода, что означает что при более тяжёлых формах заболевания назначаются более высокие дозы ИГКС.

Основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса являются ИГКС, которые применяются при персистирующей бронхиальной астме любой степени тяжести и по сей день остаются средствами первой линии терапии бронхиальной астмы. Согласно концепции ступенчатого подхода: «Чем выше степень тяжести течения БА, тем большие дозы ингаляционных стероидов следует применять». В ряде исследований показано, что у пациентов, начавших лечение ИГКС не позже 2 лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы, по сравнению с начавшими такую терапию по прошествии 5 лет и более .

Существуют фиксированные комбинации ИГКС и пролонгированных β 2 -адреномиметиков, сочетающие в себе средство базисной терапии и симптоматическое средство. Согласно глобальной стратегии GINA, фиксированные комбинации являются наиболее эффективными средствами базисной терапии бронхиальной астмы, так как позволяют снимать приступ и одновременно являются лечебным средством . ВРоссиинаибольшей популярностью пользуются две такие фиксированные комбинации:

сальметерол+флутиказон(Серетид 25/50, 25/125 и 25/250 мкг/доза, Серетид Мультидиск 50/100, 50/250 и 50/500 мкг/доза, Тевакомб 25/50, 25/125 и 25/250 мкг/доза)

формотерол+будесонид(Симбикорт Турбухалер 4,5/80 и 4,5/160 мкг/доза, В состав препарата Серетид входит салметерол в дозе 25 мкг/доза в дозированном аэрозольном ингаляторе и 50 мкг/доза в аппарате «Мультидиск». Максимально-допустимая суточная доза салметерола - 100 мкг, то есть максимальная кратность применения Серетида составляет 2 вдоха 2 раза для дозированного ингалятора и 1 вдох 2 раза для приспособления «Мультидиск». Это даёт Симбикорту преимущество в том случае, если необходимо увеличить дозу ИГКС. Симбикорт содержит формотерол,максимально-допустимая суточная дозакоторого составляет 24 мкг, делает возможным ингалироваться Симбикортом до 8 раз в сутки. В исследовании SMART выявлен риск, связанный с применением салметерола по сравнению с плацебо. Кроме того, бесспорным преимуществом формотерола является и то, что он начинает действовать сразу после ингаляции, а не через 2 часа, как салметерол .

Особенности : Считаются наиболее эффективными препаратами для базовой поддерживающей терапии бронхиальной астмы. Принимаются ежедневно и длительно. Установлено, что пациенты, регулярно использующие ингаляционные глюкокортикоиды, практически никогда не страдают от астматического статуса, а смертность от бронхиальной астмы на фоне лечения этой группой средств снижается практически до нуля. Главное - применять их постоянно, а не от случая к случаю. При отмене возможно ухудшение течения заболевания.

Наиболее частые побочные эффекты : кандидоз полости рта и глотки, охриплость голоса.

Основные противопоказания: индивидуальная непереносимость, неастматический бронхит.

Важная информация для пациента:

• Препараты предназначены для длительного лечения, а не для снятия приступов.
• Улучшение наступает медленно, начало эффекта отмечается через 5-7 дней, а максимум - через 1-3 месяца от начала регулярного использования.
• Чтобы предупредить побочные эффекты применения препаратов, после каждой ингаляции нужно прополоскать рот и горло кипяченой водой.

Торговое название препарата	Диапазон цен (Россия, руб.)	Особенности препарата, о которых важно знать пациенту
Действующее вещество: Беклометазон
Беклазон Эко (аэрозоль) (Нортон Хэлскэа, Тева) Беклазон Эко Легкое Дыхание (аэрозоль) (Нортон Хэлскэа) Кленил (аэрозоль) (Кьези)
Действующее вещество: Мометазон
Асманекс Твистхейлер (порошок для ингаляций) (Мерк Шарп энд Доум)		Мощный препарат. Может использоваться при неэффективности других ингаляционных средств. Противопоказан у детей до 12 лет. С осторожностью используется при беременности, кормлении грудью, туберкулезе легких, грибковых, бактериальных и вирусных инфекциях, при герпетическом поражении глаз.
Действующее вещество: Будесонид
Буденит Стери-Неб (суспензия для ингаляций через небулайзер) (разные производители) Пульмикорт (суспензия для ингаляций через небулайзер) (АстраЗенека) Пульмикорт Турбухалер (порошок для ингаляций) (АстраЗенека)		Часто использующийся эффективный ингаляционный препарат. По противовоспалительному действию в 2-3 раза сильнее беклометазона. Противопоказан детям до 6 месяцев. В минимальных дозах может применяться при беременности, разрешен при кормлении грудью. С осторожностью используется при туберкулезе легких, грибковых, бактериальных и вирусных инфекциях, циррозе печени.
Действующее вещество: Флутиказон
Фликсотид (аэрозоль) (ГлаксоСмитКляйн)
Действующее вещество: Циклесонид
Альвеско (аэрозоль) (Никомед)		Глюкокортикоид нового поколения для лечения взрослых пациентов и детей старше 6 лет, страдающих бронхиальной астмой. Хорошо накапливается в ткани легких, оказывая лечебное воздействие на уровне не только крупных, но и мелких дыхательных путей. Редко вызывает побочные эффекты. Действует быстрее других ингаляционных глюкокортикоидов. С осторожностью используется при туберкулезе, бактериальных, грибковых и вирусных инфекциях, беременности и кормлении грудью.

Помните, самолечение опасно для жизни, за консультацией по поводу применения любых лекарственных препаратов обращайтесь к врачу.