Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента препараты. Опасные сочетания сердечных лекарственных препаратов. Таблетки от давления продленного действия

В фармакологии выделяется лекарственная группа – ингибиторы АПФ, список препаратов последнего поколения постоянно пополняется. Говоря кратко, главный центр влияния этих средств – артериальное давление. Лекарства имеют общий механизм действия, но отличаются структурой, составом, длительностью работы, способом выведения. В медицинской практике нет единой классификации ИАПФ, поэтому деление на виды условно.

Общие сведения

Ингибиторы – это фармакологические нефропротективные препараты, которые представляю собой блокаторы ферментов, вызывающих гипертонию. Они благоприятно влияют на организм при разных патологиях:

• сердечно-сосудистые заболевания;
• гипертония;
• хроническая сердечная недостаточность (ХСН).

По статистике, эти средства считаются лидерами в терапии заболеваний сосудов, их мягкое действие положительно влияет на все органы и системы. Выделяются такие положительные стороны в лечении ингибиторами:

• препараты не влияют негативно на выделительную систему, почки;
• не нарушают углеводный обмен;
• их разрешено принимать людям с сахарным диабетом, пациентам в возрасте, страдающим от хронических заболеваний.

Многие препараты имеют комбинированный состав, поэтому заменяют собой другие лекарственные средства. В этом направлении активно используется лечение одним препаратом, такой способ актуален и востребован сегодня. Ингибиторы способны сочетаться с другими фармакологическими средствами, оказывая более обширное действие на организм. Такая их особенность незаменима для людей пожилого возраста, которые часто страдают от сопутствующих заболеваний.

Эналаприл – ингибитор в комбинации с блокатором кальциевых каналов

Механизм действия препаратов

Механизм и схема действия ингибиторов АПФ направлена на блокаду фермента, который задерживает жидкость и химические соединения, что приводит к повышению давления. В состав препаратов входят элементы, которые способны проникать в мягкие ткани. Отличительная черта составляющих компонентов – способность хорошо растворяться в жирах. Именно от этого показателя зависит положительное влияние лекарства.

Помимо всех этих положительных моментов, препараты АПФ замедляют распад определенных химических соединений, что способствует расширению сосудов и стабилизации давления. Систематический и длительный прием средств из группы АПФ способствует таким изменениям в организме:

• укрепляются стенки сосудов;
• стабилизируется артериальное давление;
• улучшается кровообращение в почках;
• применение средств снижает риск развития аритмии.

Эти препараты влияют на защитные функции организма, стимулируя их и способствуя защите миокарда. Такой способ позволяет предотвратить гипертонический кризис и укрепить сердечную мышцу. Ингибиторы АПФ используются при гипертрофии мышц сердца, они укрепляют стенки сосудов и стабилизируют состояние сердечных камер.

Ингибирование эффективно при сердечной недостаточности, не оказывает губительного влияния на почки, печень человека, что становится важным преимуществом терапии.

Для замедления агрегации тромбоцитов рекомендуется прием ингибитора Кардиомагнила

Показания к применению

Ценовая политика ингибиторов делает их доступными для всех пациентов, нуждающихся в узкопрофильном лечении. Терапия стала доступной и эффективной, поэтому ее и используют в современной медицине. Ингибиторы АПФ на протяжении 30 лет занимают лидирующие позиции в лечении артериальной гипертензии. Главное преимущество такой терапии заключается в минимальном влиянии на внутренние органы, нет осложнений после длительного курса лечения.

Показания к применению ингибиторов АПФ:

• период после перенесенного инсульта, когда отмечается нестабильное давление;
• послеинфарктный период, вследствие которого повышается давление, диагностируется дисфункция левого желудочка;
• почечные патологии;
• повышенное давление из-за развития сахарного диабета, синдрома диабетического нефросклероза;
• дисфункция левого желудочка, серьезные нарушения в работе сердца и кровеносной системы.

Эти заболевания и возрастные изменения, которые связаны с повышением артериального давления, корректируются с помощью ингибиторов. На основе диагностических результатов лечащий врач назначает терапию, которая направлена на стабилизацию патологического состояния, дает благоприятный эффект на все органы и системы жизнедеятельности.

На картинке препарат Конкор, назначаемый в качестве бета-адреноблокатора при гипертонии

Классификация

Из-за отсутствия клинической значимости общеизвестной классификации препаратов нет. Разделение ингибиторов происходит по химическим структурным компонентам:

• на основе фозиноприла, группа фосфонильных;
• катоприл – группа сульфигидральных;
• эналаприл – группа карбоксильных;
• группа природных.

Есть различия по продолжительности действия. В большинстве случаев суточная кратность приема средства составляет 1 раз в день. Пролонгировать действие препаратов может их использование на протяжении месяца и более.

Еще эти средства разделяют по биологической доступности, что обусловлено узким диапазоном влияния. Выделяют 2 группы, которые распределяются по молекулярным составляющим:

• гидрофильные средства – это те лекарства, что моментально всасываются в плазму и обеспечивают быстрый терапевтический эффект;
• гидрофобные средства – к этой группе относится большая часть ингибиторов, действие которых происходит на клеточном уровне, что способствует ярко выраженному эффекту.

Большой перечень препаратов нуждается в тщательном изучении и в сопоставлении с общей клинической картиной пациента. Выделяют и третий классификатор:

• активные средства, которые перерабатываются в печени при этом имеют биологически активную структуру.
• пролекарственные средства, их действие начинается после всасывания в мягкие ткани желудка, кишечника и преобразования в метаболиты.

Эффективность зависит от многих показателей, в том числе и от переносимости препаратов человеком. Поэтому важно пройти полное диагностическое обследование, после чего начать прием средств с активным веществом, рекомендуемым врачом.

Названия ингибиторов нового поколения

Особенности приема

Главным достоинством ИАПФ считается их благоприятное влияние на системы жизнедеятельности и внутренние органы человека. Специфический состав ингибиторов влияет непосредственно на место локализации болезни, тем самым оставляет в целостности другие органы.

Показания к применению, и как правильно использовать препараты, подскажет врач на приеме. Выделяется перечень рекомендаций, которые стоит учитывать при приеме АПФ:

• препараты рекомендуется принимать за 1-1,5 часа до еды;
• указать точное количество приемов в сутки может только врач;
• стоит отказаться от соли, заменителей сахара;
• внимательно относиться к ежедневному рациону, есть только натуральные продукты;
• отказаться от еды, богатой калием.

Особое внимание врачи обращают на рацион пациента при лечении ИАПФ. Больному рекомендуетсяотказаться от многих продуктов, которые способны влиять на артериальное давление и тех, что содержат большое количество калия.

При лечении этой группой препаратов стоит внимательно относиться к приему других лекарственных средств, особенно противовоспалительных, жаропонижающих и обезболивающих. Частый прием таких медикаментов снижает эффективность действия ингибиторов.

Госпитализация пациента используется только в случае серьезных нарушений и прогрессировании сопутствующих заболеваний. При лечении ИАПФ нужен постоянный контроль относительно состояния выделительной системы и скачков артериального давления. Нельзя самостоятельно отменять и назначать препараты. Стоит помнить, что только длительный курс терапии даст желаемый результат и нормализует давление.

Таблетки разных торговых марок для продолжительного лечения гипертонии

Противопоказания

Ингибиторы, как и другие фармакологические средства, имеют свои противопоказания, их делят на абсолютные и относительные:

• период беременности, кормление малыша грудным молоком;
• возраст до 18 лет;
• гиперкалиемия;
• индивидуальная непереносимость компонентов;
• стеноз аорты;
• низкое давление.

Серьезные заболевания печени, почек, анемия, гепатит нуждаются в тщательном внимании со стороны врача при лечении ингибиторами. Самолечение категорически запрещено – к здоровью нужно относиться внимательно и исключать провоцирующие осложнения факторы.

При продолжительном приеме Кардиприла здоровье больных улучшается с каждым днем

Перед началом лечения ингибиторами стоит исключить факт беременности, в обратном случае действующие вещества могут пагубно повлиять на плод. При кормления грудью врач должен сопоставить возможный риск с необходимой помощью женщине.

Побочное действие препаратов

Ингибиторы АПФ хорошо усваиваются организмом, но все же имеют определенные побочные действия и эффекты. Если возникли неприятные симптомы, то в целях профилактики стоит отказаться от приема препаратов и посетить врача.

Выделяют перечень таких побочных эффектов:

• сухой, настойчивой кашель;
• головокружение, хроническая утомляемость;
• гиперкалиемия;
• учащенное сердцебиение;
• расстройства пищеварительной системы;
• изменения качественного состава крови;
• снижение работы выделительной системы;
• резкое изменение артериального давления.

Побочные влияния и эффекты – это сугубо индивидуальные проявления, поэтому у некоторых людей возможны аллергические реакции в виде кожных высыпаний. При коррекции АД ингибиторами рекомендуется регулярно сдавать общий анализ крови, чтобы контролировать любые изменения.

Терапия фармакологическими средствами из группы ИАПФ – это хорошая профилактика заболеваний кровеносной системы. Единственное и главное правило, которое стоит учитывать при лечении – это четкое следование всем рекомендациям и назначениям врача.

»» №1 1999 ПРОФЕССОР Ю.Н. ЧЕРНОВ, ЗАВЕДУЮЩИЙ КАФЕДРОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ С КУРСОМ ФУВ ВОРОНЕЖСКОЙ МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ ИМЕНИ Н.Н. БУРДЕНКО

Г.А. БАТИЩЕВА, ЗАВЕДУЮЩАЯ КУРСОМ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ, КАНДИДАТ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

ПРОФЕССОР В.М. ПРОВОТОРОВ, ЗАВЕДУЮЩИЙ КАФЕДРОЙ ФАКУЛЬТЕТСКОЙ ТЕРАПИИ, ЛАУРЕАТ ПРЕМИИ СОВЕТА МИНИСТРОВ СССР

С.Ю. ЧЕРНОВ, АСПИРАНТ КАФЕДРЫ ФАКУЛЬТЕТСКОЙ ТЕРАПИИ

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) - группа лекарственных средств, применение которых с начала 70-х годов позволило достигнуть определенных успехов в лечении больных с сердечно-сосудистой патологией.

В настоящее время применяется уже около 50 препаратов группы ингибиторов АПФ . Опыт их использования при артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, диабетической нефрологии одновременно ставит вопросы, связанные с оптимизацией фармакотерапии. В первую очередь это определение особенностей индивидуальной реакции на прием ингибиторов АПФ, прогноз проводимого лечения, четкие противопоказания, разработка системы мониторирования фармакодинамических эффектов, определение критериев отмены.

Фармакологическое действие ингибиторов АПФ обусловлено их влиянием на функциональное состояние ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. При этом ингибиторы АПФ обладают необходимой структурой, позволяющей им взаимодействовать с атомом цинка в молекуле ангиотензин-превращающего фермента. Это сопровождается его инактивацией и подавлением активности циркулирующей (плазменной) и тканевой (локальной) ангиотензиновых систем.

Препараты группы отличаются по выраженности и продолжительности ингибирующего влияния на ангиотензин I-превращающий фермент: в частности, рамиприл в организме превращается в активный метаболит - рамиприлат, сродство которого к ангиотензин I-превращающему ферменту в 42 раза выше, а комплекс рамиприл-фермент в 72 раза стабильнее, чем каптоприл-фермент .

Сродство активного метаболита квинаприла - квинаприлата к ангиотензин I-превращающему ферменту в 30-300 раз сильнее, чем лизиноприла, рамиприлата или фозиноприлата .

Ингибирование ангиотензин I-превращающего фермента имеет дозозависимый характер. В частности, периндоприл в дозе 2 мг ингибирует на 80% ангиотензин I-превращающий фермент на пике действия и на 60% - через 24 часа. При увеличении дозы периндоприла до 8 мг его ингибирующая способность возрастает соответственно до 95% и 75% .

Блокада выработки локального ангиотензина II может зависеть от степени проникновения препаратов в ткани - ингибиторы АПФ, обладающие высокой липофильностью, легче проникают в ткани и подавляют активность ангиотензин I-превращающего фермента.

При изучении способности ингибиторов АПФ ингибировать ангиотензин I-превращающий фермент в тканях легких, сердца, почек, надпочечников и в аорте было установлено, что трандалоприл, рамиприл и периндоприл превосходят эналаприл по способности снижать образование ангиотензина II в тканях этих органов.

По данным М. Ondetti (1988) самый высокий индекс липофильности у активного метаболита квинаприла - квинаприлата по сравнению с эналаприлатом, рамиприлатом, периндоприлатом. При этом квинаприлат подавляет активность ангиотензин I-превращающего фермента в плазме, легких, почках, сердце, не изменяя активности ангиотензин I-превращающего фермента в головном мозге и яичках .

Другой ингибитор АПФ - периндоприл (или его активная форма) проникает через гематоэнцефалический барьер, снижая активность АПФ в головном мозге .

Фармакологическое действие ингибиторов АПФ, вызывая торможение превращения ангиотензина I в активный вазоконстрикторный ангиотензин II, ведет к уменьшению уровня ангиотензина II в плазме с уменьшением высвобождения норадреналина из пресинаптических окончаний симпатических нервных волокон .

Блокада эффектов ангиотензина II ограничивает высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума , что уменьшает вазоконстрикторную реакцию гладкомышечных клеток .

При лечении ингибиторами АПФ происходит изменение баланса вазоактивных соединений в пользу сосудорасширяющих биологически активных веществ, что достигается за счет ограничения активности кининазы, идентичной АПФ, и повышения уровня брадикинина.

Воздействие брадикинина на брадикининовые рецепторы сосудистого эндотелия способствует высвобождению эндотелийзависимого релаксирующего фактора - окиси азота и вазодилатирующих простагландинов (простагландин Е2, простациклин) .

В механизме гипотензивного действия ингибиторов АПФ важное значение имеет уменьшение продукции и высвобождение альдостерона из надпочечников, что влияет на регуляцию калий-натриевого обмена и содержание в организме жидкости. Данный эффект ингибиторов АПФ ведет к уменьшению накопления натрия в сосудистых гладкомышечных клетках и ограничению избыточной вазоконстрикции, что особенно выражено при солезависимой артериальной гипертонии .

Учитывая, что содержание АПФ в эндотелии сосудов намного превышает его количество в циркулирующей крови, предполагается, что эндотелий сосудов является основной точкой приложения ингибиторов АПФ . Курсовая терапия препаратами группы вызывает структурные изменения артериальной стенки: уменьшение гипертрофии гладкомышечных клеток с ограничением количества избыточного коллагена. Достоверно увеличивается просвет периферических артерий , обратному развитию подвергается гипертрофия мышечной оболочки артерий и артериол , что связано с торможением миграции и пролиферации гладкомышечных клеток , со снижением образования в эндотелии сосудов эндотелина, оказывающего влияние на продукцию фактора роста эндотелия .

Тканевые эффекты ингибиторов АПФ проявляются уменьшением гипертрофии миокарда с изменением соотношения миоцитов и коллагена в пользу миоцитов .

Клиническими наблюдениями установлено, что сосудорасширяющее действие ингибиторов АПФ может проявляться в различных сосудистых бассейнах на уровне артериол, венул, сосудов микроциркуляции.

Установлена возможность снижения сосудистого сопротивления в малом круге кровообращения , в системе портального кровотока , регионального кровообращения в почках .

Увеличение диаметра крупных периферических артерий (с 13% до 21%) отмечено на фоне приема каптоприла и рамиприла. При этом рамиприл приводил к выраженному увеличению объемной скорости кровотока . Улучшение функции эндотелия коронарных сосудов показано при длительном, 6-месячном назначении квинаприла .

Системный гапотензивный эффект препаратов группы проявляется в снижении систолического и диастолического артериального давления при воссстановлении хроноструктуры суточного АД.

Как показали клинические исследования, однократный суточный прием эналаприла (эднит) приводит к улучшению показателей суточного мониторирования АД . При фармакотерапии рамиприлом систолическое АД снижается преимущественно в дневное, а диастолическое - как в дневное, так и в ночное время . Курсовое применение моэксиприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией снижает среднесуточное АД без изменения характера кривой АД и вариабельности частоты сердечных сокращений. При этом действие препарата более выражено в дневное время .

Важно, что чем выше сродство препарата к АПФ, тем меньше его терапевтическая доза, продолжительнее гипотензивный эффект и меньше колебания АД в течение суток .

Ингибитор АПФ короткого действия каптоприл оказывает антигипертензивный эффект в течение первого часа после приема, а общая продолжительность действия препарата составляет 6 часов . Максимальная хроночувствительность к каптоприлу (капотен) выявлена утром, в полдень и ранние вечерние часы .

В связи с быстротой развития гипотензивного эффекта каптоприл можно использовать в качестве средства для купирования гипертонических кризов. При этом действие препарата проявляется через 5-7 минут, а снижение АД через 15 минут .

В отличие от каптоприла ингибиторы АПФ второго поколения оказывают антигипертензивное действие в период до 24 часов. Максимальный эффект эналаприла отмечается через 4-6 часов, лизиноприла через 4-10 часов, квинаприла через 2-4 часа после приема .

Отмечена индивидуальная особенность реакции АД при назначении ингибиторов АПФ у больных сердечной недостаточностью: при трехмесячной курсовой терапии положительная динамика суточного АД отмечалась у больных сердечной недостаточностью с артериальной гипертензией, тогда как при фармакотерапии больных без артериальной гипертензии достоверных изменений суточного профиля АД не происходило .

Индивидуальная реакция АД на введение ингибиторов АПФ у больных артериальной гипертонией может зависеть от уровня суточной секреции альдостерона, адреналина, норадреналина.

Гипотензивный эффект на прием эналаприла (ренитек) больше выражен у больных с высокими показателями экскреции альдостерона, адреналина, норадреналина при уменьшении концентрации альдостерона и натрия в плазме крови. Напротив, у больных без гипотензивного эффекта уровень гормонов в крови и моче к концу двухнедельного лечения существенно не отличался от исходного, а экскреция натрия с мочой даже уменьшалась . Недостаточный гипотензивный эффект ингибиторов АПФ также отмечен у пациентов с увеличением индекса массы тела, в этих случаях требуется применения более высоких доз препаратов .

Предполагается, что при низкой реабсорбции натрия и высоком уровне циркулирующего ренина степень гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ должна быть более высокой, поскольку в этом случае уменьшение периферической вазоконстрикции связано со снижением образования циркулирующего ангиотензина II .

Сердечно-сосудистые эффекты ингибиторов АПФ наряду со снижением тонуса артериол включают венодилатирующее действие с перераспределением крови в сосуды нижних конечностей. При этом у больных может возрастать реакция на ортостатическую пробу с появлением постуральной гипотонии .

Снижение системного АД с уменьшением посленагрузки одновременно с уменьшением венозного возврата крови к сердцу вызывает уменьшение давления наполнения желудочков. Кардиопротекторнос действие ингибиторов АПФ также обусловлено их влиянием на локальную ренин-ангиотензиновую систему с воздействием на гипертрофию, дилатацию, ремоделирование миокарда, а также на структуру сосудистой стенки коронарных артерий .

Ингибиторы АПФ увеличивают коронарный резерв за счет уменьшения гипертрофии медиального слоя интрамуральных коронарных артерий , а курсовая терапия каптоприлом улучшает релаксационные свойства миокарда, уменьшая гипоперфузию миокарда при пробе на введение дипиридамола (по результатам нагрузочной сцинтиграфии миокарда) .

Назначение ингибиторов АПФ у больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН) увеличивает скорость и силу сокращения субэндо- и субэпикардиальных слоев, повышая скорость раннего диастолического наполнения левого желудочка, что способствует увеличению толерантности к физической нагрузке .

Трандалоприл (гоптен) в лечении больных ХСН не только улучшает гемодинамические показатели, но и снижает асинхронию и повышает чувствительность к нитроглицерину .

Имеются данные о более благополучном течении ремоделирования у больных, у которых в первые 24 часа после инфаркта миокарда проводили терапию ингибиторами АПФ .

Как показали клинические исследования, эналаприл (эднит) после 16-недельной терапии наряду со снижением среднесуточных показателей систолического и диастолического АД способствует уменьшению массы миокарда левого желудочка .

Ингибиторы АПФ - единственная группа препаратов, о которых известно, что они способны улучшать прогноз жизни больных хронической сердечной недостаточностью: по данным 32 рандомизированных исследований применение ингибиторов АПФ позволило снизить смертность в среднем на 23% и уменьшить общее число случаев госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН на 35% . В сравнительных исследованиях показано преимущество терапии ингибиторами АПФ (эналаприл) по сравнению с фармакотерапией дигоксином . Более того, применение ингибиторов АПФ при лечении ХСН позволяет достигнуть положительной динамики состояния при предшествующей малоэффективной терапии .

Использование рамиприла , эналаприла на ранних стадиях сердечной недостаточности устраняет диастолическую дисфункцию миокарда за счет периода раннего наполнения, способствуя при длительном приеме сохранению функции левого желудочка .

Длительная курсовая терапия ингибиторами АПФ улучшает сократительную функцию миокарда, достоверно снижая конечный диастолический объем и конечный систолический объем с увеличением сердечного выброса и фракции выброса . При этом отмечена коррекция патологической асинхронии миокарда правого и левого желудочков .

Ингибиторы АПФ используются у больных акромегалией при устранении гиперсоматотропинемии до и после радикального лечения, поскольку показана возможность регресса гипертрофии левого желудочка .

Применение каптоприла позволяет повысить эффективность электростимуляционной кардиомиопластики у больных тяжелой сердечной недостаточностью в отдаленные сроки наблюдения - через 6-12 месяцев, приводя к уменьшению преходящих и стабильных дефектов перфузии миокарда . Оценка индивидуальной реакции больных на применение ингибиторов АПФ позволила установить, что влияние на регресс гипертрофии левого желудочка тем больше, чем выше исходная масса миокарда , а эффективность применения ингибиторов АПФ при ХСН II-III класса наиболее выражена у пациентов с исходно низкой фракцией выброса.

Представляет клинический интерес тот факт, что при лечении хронического легочного сердца применение ингибиторов АПФ (престариум в суточной дозе 2-4 мг) также более эффективно у больных с исходно увеличенными размерами правого предсердия и правого желудочка при гипокинетическом типе гемодинамики .

Улучшение показателей сократительной функции миокарда правых отделов сердца наряду со снижением давления в легочной артерии показано при приеме каптоприла , престариума , рамиприла , лизиноприла . Достоверное улучшение сократительной способности миокарда правых отделов сердца сопровождается улучшением функции внешнего дыхания с увеличением показателей пробы Тиффно .

Шестимесячный прием периндоприла у больных ХСН улучшает бронхиальную проходимость крупных, средних и мелких бронхов. При этом увеличение проходимости в мелких бронхах более выражено у курящих пациентов .

Положительную динамику функции внешнего дыхания при лечении ХСН у больных с ревматическими пороками сердца авторы связывают с уменьшением венозного застоя в малом круге кровообращения в результате снижения пред- и постнагрузки .

Существуют данные о том, что ингибиторы АПФ могут снижать гипоксическую вазоконстрикцию , однако появление ирритативного кашля, как одного из побочных эффектов, может ограничивать их применение.

Кроме того, при приеме ингибиторов АПФ в ряде случаев у пациентов с бронхолегочной патологией возможно ухудшение течения заболевания.

Лечение эналаприлом артериальной гипертензии у больных с сопутствующим обострением хронического бронхита может увеличивать обструкцию средних и мелких бронхов, что отчасти связано с холинергическим дисбалансом , а использование престариума у пациентов с гиперкинетическим типом гемодинамики может повышать давление в легочной артерии .

При клиническом применении ингибиторов АПФ также необходимо учитывать состояние функции почек, поскольку в почках присутствуют все составляющие тканевой ренин-ангиотензиновой системы, а снижение образования циркулирующего и локального ангиотензина II с уменьшением тонуса выносящих артериол влияет на скорость клубочковой фильтрации .

Показано нефропротекторное действие ингибиторов АПФ при лечении больных диабетической нефропатией , артериальной пшертензией , гломерулонефритом , волчаночным нефритом , склеродермией .

При назначении ингибиторов АПФ важное значение имеет корригирующее действие препаратов на уровень системной и клубочковой гипертензии, а также длительность сохранения антипротеинурического действия после их отмены. Данный эффект может сохраняться до 6 месяцев, что определяет необходимость повторного курса фармакотерапии ингибиторами АПФ не менее двух раз в год .

Клиническими наблюдениями обоснована необходимость предварительного контроля состояния функционального почечного резерва (ФПР) и определения наличия микроальбуминурии при назначении ингибиторов АПФ. Фармакотерапия прогностически неблагоприятна, если у больного снижен ФПР и в моче обнаруживаются почечные изоферменты карбоновых эстераз, что свидетельствует об ишемии проксимальных канальцев почек .

Осторожно следует назначать ингибиторы АПФ больным со сниженным ФПР и нормоальбуминурией, что указывает на работу почек в условиях высокого градиента внутриклубочкового гидростатического давления, а уменьшение системного и клубочкового давления при использовании ингибиторов АПФ у таких больных может вызвать ухудшение перфузии почек .

Существует точка зрения, что назначение ингибиторов АПФ не показано для профилактики развития диабетической нефропатии, поскольку у больных с сохраненным ФПР и нормоальбуминурией введение препаратов этой группы может приводить к гиперфильтрации и ухудшению функционального состояния почек .

Применение ингибиторов АПФ при реноваскулярном стенозе может быть альтернативой хирургическому вмешательству в случае монолатерального стеноза, который сопровождается ренинзависимой гипертонией .

При билатеральном стенозе введение ингибиторов АПФ исключено из-за опасности пре- и постгломерулярной вазодилатации и риска критического снижения локального почечного кровотока .

Влияние ингибиторов АПФ на состояние регионального кровообращения отмечено и в отношении портального кровотока. В частности, курсовая терапия каптоприлом, эналаприлом, периндоприлом у больных портальной гастропатией приводит к уменьшению ранимости и кровоточивости слизистой с исчезновением эрозий и язв .

Ингибиторы АПФ могут влиять на состояние микроциркуляторного русла: курсовая терапия каптоприлом ограничивает проявления венозного застоя с уменьшением диаметра венул и увеличением артерио-венулярного соотношения до 1:3 . При этом наряду с ускорением кровотока выявлен положительный гемореологический эффект каптоприла (тензиомина): уменьшение внутрисосудистой агрегации с достоверным снижением АДФ-индуцированной агрегации , уменьшение уровня растворимых комплексов фибрин-мономеров, продуктов деградации фибриноген-фибрина.

Увеличение фибринолитической активности крови также установлено на фоне 6-месячного приема периндоприла . Курсовая терапия престариумом в суточной дозе 4 мг, оказывает влияние на плазменное и сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза, снижая активность фактора Виллебранта , а кратковременное применение эналаприла у здоровых людей ограничивает изменения гемостаза на физическую нагрузку .

Наряду с положительным влиянием на показатели гемостаза ингибиторы АПФ способствуют нормализации водного обмена, включая содержание свободной и связанной воды, ионов калия, натрия во фракциях крови.

Среди фармакологических эффектов ингибиторов АПФ можно отметить возможность влияния на липидный, углеводный и пуриновый обмены.

Лечение ингибиторами АПФ приводит к снижению инсулинорезистентности и улучшению метаболизма глюкозы, что связывают с увеличением образования брадикинина и улучшением микроциркуляции.

Оптимизация транспорта инсулина и глюкозы к тканям с повышением чувствительности клеток к инсулину и увеличением утилизации глюкозы под влиянием фармакотерапии ингибиторами АПФ может быть настолько выраженной, что требует гликемического контроля .

Положительное влияние ингибиторов АПФ на липидный обмен у больных артериальной гипертонией с сахарным диабетом , при лечении больных с постменопаузальной гипертонией проявляется умеренной тенденцией к уменьшению уровня холестерина, триглицеридов при снижении индекса атерогенности. Ингибиторы АПФ могут способствовать метаболическому обеспечению (ЛДГ, Г-6-ФДГ) транспорта кислорода, активизируя процессы синтеза макроэргических соединений в эритроцитах.

Ингибиторы АПФ увеличивают экскрецию почками уратов, поэтому являются препаратами первого выбора у больных артериальной гипертонией в сочетании с подагрой. Однако особенности индивидуальной реакции на их прием у отдельных пациентов могут приводить к образованию подагрических камней .

Реакции лекарственного взаимодействия ингибиторов АПФ изучены еще недостаточно. Отмечено усиление антигипертензивного действия при сочетании ингибиторов АПФ с гипотиазидом , при трехкомпонентной схеме: коринфар-ретард + корданум + каптоприл , при проведении комбинированной терапии: эналаприл + бета-блокаторы или в сочетании с антагонистами кальция 2-го поколения (исрадипином, амлодипином) .

Одновременное назначение эналаприла и лозартана сопровождается снижением активности натрийуретического пептида (на 17,8%) и эндотелеина (на 24,4%).

В постгоспитальном периоде инфаркта миокардадля ограничения прогрессирования сердечной недостаточности наиболее эффективна комбинированная терапия эналаприлом в сочетании с бета-блокаторами .

Сочетание капотена с амиодароном позволяет повысить антиаритмический эффект до 93,8 %, при этом исчезают "пробежки" желудочковой тахикардии и достоверно урежается частота желудочковых экстрасистол .

Говоря о неблагоприятных реакциях лекарственного взаимодействия ингибиторов АПФ следует отметить, что наряду с препаратами лития и калия побочное действие ингибиторов АПФ могут усиливать цитостатики и интерферон, при сочетании с которыми увеличивается частота возникновения нейтропении и агранулоцитоза .

Терапия НПВС, приводящая вследствие ингибирования синтеза простагландинов к сужению в почках приносящей артериолы, в сочетании с ингибиторами АПФ, устраняющими сужение выносящей артериолы, ухудшает клубочковую фильтрацию и ведет к нарушению функции почек .

Среди побочных эффектов ингибиторов АПФ возможны появление кашля (0,7-25%), ангионевротического отека (0,1-0,2%), кожной сыпи (1-5%), нарушение вкуса и синдрома "обожженного языка" (0,1-0,3%).

К нарушениям вкусовых ощущений при фармакотерапии ингибиторами АПФ предрасполагает дефицит цинка, связанный с патологией печени .

Среди побочных эффектов нередко отмечают слабость, тошноту, головокружение, запоры, но они не служат причиной отмены препарата, коррекция дозы и уровня АД позволяет устранить эти явления .

Артериальная гипотония на прием первой дозы отмечается у 10% больных, особенно при наличии ХСН, однако при фармакотерапии периндоприлом гипотензивный эффект первой дозы отсутствует .

Возникновение протеинурии на введение ингибиторов АПФ отмечается у 3,5% больных, принимавших каптоприл, у 0,72% - получавших моэксиприл, и у 1,4% - на прием эналаприла, что, как правило, связано с уменьшением внутриклубочкового давления. Препаратом выбора считается спираприл, при назначении которого уровень креатинина не меняется, даже если клиренс менее 30 мл/мин. К редким побочным эффектам ингибиторов АПФ относятся нейтропения, агранулоцитоз. Описаны случаи возникновения апластической анемии на прием лизиноприла.

Ингибиторы АПФ противопоказаны при беременности, поскольку ведут к недостатку амниотической жидкости, неонатальной анемии и гипоплазии легких у плода. В первые три месяца беременности возможно фетотоксическое действие .

Экспериментально доказана возможность развития аномалии почек при введении эналаприла в неонатальном периоде .

При клиническом применении ингибиторов АПФ важно учитывать особенности фармакокинетики. Так, при назначении препаратов второго поколения (пролекарства) у больных с сопутствующей патологией печени удлиняется время, в течение которого концентрация препарата в плазме достигает максимума .

Установлена связь окислительного метаболизма с выраженностью гипертензивного эффекта ИАПФ. При этом месячная курсовая фармакотерапия эналаприлом не дает эффекта у 45% больных, которые являются "медленными окислителями" .

Среди многочисленных вопросов, касающихся применения ингибиторов АПФ, до конца не ясна тактика отмены препаратов, что связано с увеличением активности ренина плазмы на фоне фармакотерапии ингибиторами АПФ и возможностью развития синдрома отмены.

Требует дальнейшего исследования аспект профилактического назначения ингибиторов АПФ у лиц, имеющих генетически детерминированную повышенную активность АПФ, поскольку эти люди рассматриваются как группа риска развития ИБС .

Сложную задачу представляет определение критериев прогноза эффективности терапии ингибиторами АПФ, что особенно актуально для препаратов второго поколения, клиническое применение которых позволяет оценивать эффект не ранее 4 недель курсовой терапии. Учитывая высокую стоимость препаратов второго поколения, это имеет и социально-экономическую значение.

Перспективным является дальнейшее изучение фармакологического действия ингибиторов АПФ во взаимосвязи с определением показателей перекисного окисления липвдов, состоянием антиоксидантной системы и уровнем эйкозаноидов в организме.

В заключение можно отметить, что проблема эффективного применения ингибиторов АПФ до конца не решена. Уточнение индивидуальных особенностей реакции на введение ингибиторов АПФ необходимо для выбора тактики назначения препаратов с целью оптимизации фармакотерапии.

Лиетратура

1. Александров A.A. АПФ - ингибиторы: возраст клинического совершеннолетия. В мире лекарств. 1998, 1, с. 21.
2. Арутюнов Г.П., Вершинин A.A., Степанова Л.В. и др. Влияние длительной терапии ингибитором АПФ эналаприлом (ренитеком) на течение постгоспитального периода острого инфаркта миокарда. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1998, 2, с. 36-40.
3. Ахмедова Д. А., Казанбиев Н.К., Атаева 3.Н. и др. Влияние комбинированной терапии на ремоделирование левого желудочка гипертонического сердца. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 15.
4. Балахонова Н.П., Авдеев В.Г., Кузнецов Н.Е. и др. Применение каптоприла (ацетен фирмы "Вокхардт") при гипертонической болезни и застойной сердечной недостаточности. Клиническая медицина. 1997, 75, 1, с. 42-43.
5. Белоусов Ю.Б., Тхостова Э.Б. Клиническое применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента Берлиприл®5. М. "Универсум Паблишинг". 1997, с. 28.
6. Борисенко А.П., Гвоздев Ю.Н., Аксенова Т.Н. и др. Амиодарон и капотен в лечении прогностически опасных аритмий у больных с хронической недостаточностью кровообращения. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 28.
7. Бугрова О.В., Багирова В.В., Рыбина О.И. Влияние ренитека на состояние почечного функционального резерва у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 34.
8. Гиляровский С.P., Орлов В.А. Терапевтическая тактика при возникновении побочных эффектов ингибиторов АПФ. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 4, с. 74-83.
9. Гукова С.П., Фомичева Е.В., Ковалев Ю.Р. Роль структурного полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента в развитии инфаркта миокарда. Клиническая медицина. 1997, 75,9, с. 36-38.
10. Гургенян С.В., Адальян К.Г., Ватинян С.Х. и др. Регрессия гипертрофии левого желудочка под влиянием ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла у больных гипертонической болезнью. Кардиология. 1998, 38, 7, с. 7-11.
11. Демидова И.В., Терещенко С.Н., Моисеев B.C. и др. Влияние ингибитора АПФ периндоприла на функцию внешнего дыхания у больных хронической сердечной недостаточностью. Тезисы докладов Пятого Российского нацинального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 58.
12. Дитятков А.Е., Тихонов В.А., Евстафьев Ю.А. и др. Применение рамиприла в лечении легочной гипертензии при туберкулезе. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 61.
13. Зонис Б.Я. Антигипертензивная терапия у больных сахарным диабетом. Русский медицинский журнал. 1997, 6, 9, с. 548-553.
14. Ивлева А.Я. Клиническое применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов ангиотензина II. М., 1998, из-во "Миклош", с. 158.
15. Какалия Э., Белоусов Ю.Б., Быков А.В. и др. Эффективность каптоприла (тензиомина) при длительном лечении артериальной гипертонии. Советская медицина. 1991, 10, с. 45-48.
16. Карпов Р.С., Павлюкова Е.Н., Таранов С.В. и др. Опыт длительной терапии больных с синдромом X. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 90.
17. Кахновский И.М., Фомина М.Г., Остроумов Е.Н. и др. Гоптен (трандолаприл) при лечении хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца. Терапевтический архив. 1998, 70, 8, с. 29-33.
18. Кислый Н.Д., Пономарев В.Г., Малик М.А. и др. Ингибиторы АПФ у больных с портальной гастропатией. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 2, с. 42-43.
19. Кобалава Ж.Д., Морылева О.Н., Котовская Ю.В. и др. Артериальная гипертония после менопаузы: лечение ингибитором АПФ моэксиприлом. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997,4, с. 63-74.
20. Коротков Н.И., Ефимова Е.Г., Шутемова Е.А. и др. Влияние престариума на состояние гемодинамики больных хроническим обструктивным бронхитом. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 103.
21. Коц Я.И., Вдовенко Л.Г., Бадамшина Н.Б. и др. Диастолическая функция левого желудочка у больных с сердечной недостаточностью в процессе лечения ингибитором ангиотензинконвертирующего фермента рамиприлом и антагонистом рецепторов ангиотензина II козааром. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 105.
22. Кукес В.Г., Игнатьев В.Г., Павлова Л.И. и др. Клиническая эффективность коринфар-ретарда в сочетании с корданумом, триампуром, капотеном у больных артериальной гипертонией. Клиническая медицина. 1996, 74, 2, с. 20-22.
23. Кукушкин С.К., Лебедев А.В., Маношкина Е.Н. и др. Сравнительная оценка антигипертензивного эффекта рамиприла и каптоприла методом 24-часового амбулаторного мониторирования АД. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997,3, с. 27-28.
24. Кутырина И.М., Тареева И.Е., Швецов М.Ю. и др. Опыт применения рамиприла у больных волчаночным нефритом. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 2, с. 25-26.
25. Мазур Н.А. Органные поражения, нарушения метаболизма при артериальной гипертонии и влияние на них гипотензивной терапии. Терапевтический архив. 1995, 67, 6, с. 3-5.
26. Маланьина К.С., Некрутенко Л.А., Хлынова О.В. Влияние престариума на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз у больных гипертонической болезнью. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 130.
27. Марков В.А., Гавина А.В., Колодин М.И. и др. Влияние периндоприла в сочетании с тромболизисом на размеры левого желудочка и клиническое течение инфаркта миокарда. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 1, с. 30-31.
28. Моисеев B.C. Ингибиторы АПФ и нефропатия. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 4, с. 67-69.
29. Ольбинская Л.И., Пинская Э.В., Большакова Т.Д. и др. Активность некоторых систем нейрогуморальной регуляции, состояние электролитного баланса и клиническая эффективность ренитека у больных гипертонической болезнью. Терапевтический архив. 1996, 68, 4, с. 54-57.
30. Ольбинская Л.И., Андрушишина Т.Б., Захарова В.Л. Антигипертензивная эффективность по данным суточного мониторирования АД, безопасность и влияние на морфофункциональные показатели сердца ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эднита у больных гипертонической болезнью. Кардиология. 1997, 37, 9, с. 26-29.
31. Ольбинская Л.И., Андрушишина Т.Б. Влияние нового ингибитора ангиотензинпревращающего фермента моэксиприла на суточные ритмы артериального давления у больных гипертонической болезнью. Терапевтический архив. 1997, 69, 3, с. 58-61.
32. Ольбинская Л.И., Сизова Ж., Царьков И. Лечение хронической сердечной недостаточности ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Врач. 1998, 8, с. 11-15.
33. Орлова Л.А., Мареев В.Ю., Синицын В.Г. и др. Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла и сердечного гликозида дигоксина на ремоделирование левого желудочка. Кардиология. 1997, 37, 2, с. 4-9.
34. Пекарская М.В., Ахмедов Ш.Д., Кривощеков Е.В. и др. Применение капотена при лечении больных, перенесших операцию электростимуляционной кардиомиопластики. Кардиология. 1998, 38, 7, с. 21-23.
35. Пекарский С.Е., Воротцова И.Н., Мордовян В.Ф. Уменьшение гипертрофии левого желудочка и динамика параметров суточного мониторирования АД под влиянием рамиприла у больных эссенциальной артериальной гипертонией. Терапевтический архив. 1997, 69, 4, с. 18-20.
36. Пекарский С.Е., Кривоногов Н.Г., Грисс С.В. и др. Особенности ренопротективного действия рамиприла у больных гипертонической болезнью. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 1, с. 26-29.
37. Рязанова С.Э. Лечение сердечной недостаточности у больных хроническим легочным сердцем. Российский медицинский журнал. 1997, 3, с. 57-62.
38. Савенков М.П., Иванов С.Н. Изменение функции внешнего дыхания у больных хроническим бронхитом при применении эналаприла и лозартана. Тезисы докладов Третьего Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1996, с. 197.
39. Свиридов A.A., Погонченкова И.В., Задионченко В.А. Гемодинамические эффекты синоприла при лечении больных хроническим легочным сердцем. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 188.
40. Силоренко Б.А., Сополева Ю. В. Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента моэксиприл в лечении артериальной гипертензии у женщин в период после менопаузы. Кардиология. 1997, 37, 6, с. 87-92.
41. Сидоренко В.А., Преображенский Д.В. Диапазон клинического применения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента квинаприла. Кардиология. 1998, 3, с. 85-90.
42. Смирнова И.Ю., Дементьева Н.Г., Малыхин А.Ю. и др. Фармакокинетический подход к оптимизации антигипертензивной терапии эналаприлом. Всерос. науч. конф. "От materia medica к современным медицинским технологиям". 1998, с. 163.
43. Сотникова Т.И., Федорова Т.А., Рыбакова М.К. и др. Эффективность тензиомина в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 201.
44. Стипаков Е.Г., Стипакова А.В., Шутемова Е.А. и др. Престариум в терапии системной и легочной гипертонии у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких. Тезисы докладов Пятого Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 205.
45. Терещенко С.Н., Дроздов В.Н., Левчук Н.Н. и др. Изменение плазменного звена гемостаза при лечении периндоприлом у больных с застойной сердечной недостаточностью. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 4, с. 83-87.
46. Терещенко С.Н., Дроздов В.Н., Демидова И.В. и др. Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента периндоприл при лечении застойной сердечной недостаточности. Терапевтический архив. 1997, 69, 7, с. 53-56.
47. Терещенко С.Н., Кобалава Ж.Д., Демидова И.В. и др. Изменение суточного профиля артериального давления у больных с застойной сердечной недостаточностью при терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента периндоприлом. Терапевтический архив. 1997, 69, 12, с. 40-43.
48. Тихонов В.П., Туренко Е.В. Эффективность лечения капотеном больных артериальной гипертонией в зависимости от состояния почек. Тезисы докладов Третьего Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1996, с. 220.
49. Тхостова Э.Б., Пронин А.Ю., Белоусов Ю.Б. Применение эналаприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией по данным суточного мониторирования АД. Кардиология. 1997, 37, 10, с. 30-33.
50. Фатенков В.Н., Фатенков О.В., Щукин Ю.В. и др. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечной недостаточности у больных ИБС. Тезисы Докладов Пятого Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1998, с. 223.
51. Фазулзянов А.А., Андреев В.М., Фазулзянова Г.Н. Механика дыхания, альвеолярная вентиляция, вентиляционно-перфузионные отношения при коррекции сердечной недостаточности строфантином и капотеном. Казанский медицинский журнал. 1995, LXXVI, 6, С.417-419.
52. Федорова Т.А., Сотникова Т.И., Рыбакова М.К. и др. Клинико-гемодинамические и гемореологические эффекты каптоприла при сердечной недостаточности. Кардиология. 1998, 38,5, с. 49-53.
53. Филатова Н.П. Применение периндоприла (престариума) при артериальной гипертонии. Терапевтический архив. 1995, 67, 9, с. 81-83.
54. Филатова Е.В., Вихерт О.А., Рогоза Н.М. и др. Сравнение влияния капотена (каптоприла) и рамиприла на суточный профиль артериального давления и периферическую гемодинамику больных гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом. Терапевтический архив. 1996, 68, 5, с. 67-70.
55. Фукс А.Р. Влияние ломира и энапа на диастолическую функцию левого желудочка у больных артериальной гипертензией. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 1, с. 27-28.
56. Хлынова О. В., Гуев А.В., Щекотов В. В. Динамика показателей венозного и центрального кровообращения у больных артериальной гипертонией при лечении эналаприлом. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1998, 1, с. 59-61.
57. Шестакова М.В., Шереметьева С.В., Дедов И.И. Тактика применения ренитека (ингибитора ангиотензинпревращающего фермента) для лечения и профилактики диабетической нефропатии. Клиническая медицина. 1995, 73, 3, с. 96-99.
58. Шустов С.Б., Баранов В.Л., Кадин Д.В. Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла на состояние миокарда левого желудочка у больных акромегалией после радикального лечения. Кардиология. 1998, 38, 6, с. 51-54.
59. Щербань Н.Н., Пахомова С.П., Каленский В.X. и др. Сравнение эффективности сублингвального применения капотена и празозина в лечении гипертонических кризов. Клиническая медицина. 1995, 73, 2, с. 60.
60. Bertoli L., Lo Cicero S., Busnardo I. et al. Effects of captopril on hemodynamics and blood gases in chronic obstructive lung disease with pulmonary hypertension. Respiration 49, 251-256, 1986.
61. Campese V. M. Salt sensitivity in hypertension. Renae and cardiovascular implications. Hypertension 23, 531-550, 1994.
62. Derkx F H M., Tan-Thong L., Wenting G. J. et al. Assynchronous changes in prorenin and renin secretion after captopril in patients with renal artery stenosis. Hypertension 5, 244-256, 1983.
63. Fabris В., Chen В., Pupie V. et al. Inhibition of angiotensin-converting enzyme (ACE) in plasma and tissue. J. Cardiovasc Pharmacol, 1990, 15, Suppl., 6-13.
64. Gibbons G.H. Endotelial function as a determinant of vascular function and structure: A new therapeutic target. Am J. Cardiol, 1997, 79, 5a, 3-8.
65. Glasser Stephen P. The time course of left ventricular remodeling after acute myocardial infarction. Am. J. Cardial, 1997, 80, 4, 506-507.
66. Guron Gregor, Adams Michael A., Sundelin Brigitta, Friberg Peter. Neonatal angiotensin-converting enzyme inhibition in the rat induces persistent abnormalities in renal function and hystology. Hypertension, 1997, 29, 1 ,Pt 1, 91-97.
67. Ikeda Uichi, Shimada Kazujuki. NO and cardiac failure. Clin. Cardiol, 1997, 20, 10, 837-841.
68. Johnston C.I. Tissue angiotensin converting enzyme in cardie and vascular hypertrophy, repair and remodeling. Hypertension, 1994, 23, 258-268.
69. Johnston C.I., Fabris В., Yamada A. et al. Comparative studies off tissue inhibition by angiotensin-converting enzyme inhibitors. J. Hypertens, 1989, 7, Suppl. 5, 11-16.
70. Lindpaintner К., Jin M., Wilhelm M. J. et al. Intracardiac generation of angiotensin and its physiologic role. Circulacion, 77, (Suppl.1), 1988, 1-18.
71. Luseher Т., Wensel R., Morean P., Tacase H. Vascular protective effects of SCE inhibitors and calcium antagonists: Theoretical basis for a combination therapy in hypertension and ofther cardiovascular diseases. Cardiovasc Drugs Ther, 1995, 9, 509-523.
72. Mancini G. В. J.; Henry G. P., Macay C. et al Angiotensin converting enzyme inhibition with quinapril improves endothclial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. The TREND study. Circulation, 1996, 94, 258-265.
73. Me Areavey D., Robertson J.I.S. Angiotensin converting enzyme inhibitors and moderate hypertension. Drugs, 1990, 40, 326-345.
74. Morgan К.G. The role of calcium in the control of vascular tone as assessed by the Ca++ indicator aequorin. Cardiovasc Drugs Ther 4, 1990, 1355-1362.
75. Ondetti M.A. Structural relationships of angiotensin-converting enzyme inhibitors to pharmacological activity. Circulation, 1988, - 77, Suppl. 1, 74-78.
76. Pedram Ali, Razandi Mahnaz, An Ren - Ming. Vasoactive peptides modulate vascular endothelial cell growth factor production and endothelial cell proliferation and invasion. J. Biol. Chem., 1997, 272, 27, 17097-17103.
77. Perella M. A., Hildebrand G.F.L. Margulis K.B. Endotelium - derived relaxing factor in regulation of basal cardio - pulmonary and renal function. Am J. Physiology, 261, 1991, 323-328.
78. Pratt R.E. ltoh H., Gibbons G.H., Dzan V. J. Role ofangiotensine in the control of vascular smooth muscle cell growth. J. Of Vsc. Med. And Biol., 1991, 3, 25-29.
79. Prisco D., Paniccia R., Bandinelli B. Short-term ACE inhibition may influence exercise-induced changes in haemostasis in healthy subjects. Fibrinolysis, 1997, 11, 4, 187-192.
80. Schror К. Role of prostaglandins in the cardiovascular effects of bradykinine and the angiotensin-converting enzyme inhibitors. J. Cardiovasc Pharmacol, 1992, 20 (Suppl. 9), 68, 73.
81. Simpson P. С. Kariya К., Kams L. R. et. al. Adrenergic hormones and control of cardiac myocyte growth. Mollecular and Cellular Biochem, 1991, 104, 35-43.
82. Van Belle Eric, Vallet Beno Jt, Anffray Jean-Luc, Bauters Christophe et al. NO syntehesis is involved in structural and functional effects of ACE inhibitors in injured arteries. Am J. Physiology, 1997, 270, 1,2, 298-305.

© Использование материалов сайта только по согласованию с администрацией.

Ингибиторы АПФ (иАПФ, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, англ. – ACE) составляют большую группу фармакологических средств, применяемых при сердечно-сосудистой патологии, в частности - . На сегодняшний день они являются и наиболее популярными, и наиболее доступными в ценовом отношении средствами лечения гипертонии.

Перечень ингибиторов АПФ чрезвычайно широк. Они отличаются по химическому строению и названиям, но принцип действия у них одинаков - блокада фермента, при помощи которого образуется активный ангиотензин, вызывающий стойкую гипертонию.

Спектр действия ингибиторов АПФ не ограничивается сердцем и сосудами. Они положительно влияют на работу почек, улучшают показатели липидного и углеводного обмена, благодаря чему успешно применяются диабетиками, людьми пожилого возраста с сопутствующими поражениями других внутренних органов.

Для лечения артериальной гипертензии ингибиторы АПФ назначают в виде монотерапии, то есть поддержание давления достигается приемом одного лекарства, либо в виде комбинации с препаратами из других фармакологических групп. Некоторые ингибиторы АПФ сразу представляют собой комбинированные препараты (с мочегонными, антагонистами кальция). Такой подход облегчает для пациента прием препаратов.

Современные иАПФ не только прекрасно сочетаются с препаратами из других групп, что особенно важно для возрастных пациентов с сочетанной патологией внутренних органов, но и оказывают ряд положительных эффектов - нефропротекция, улучшение кровообращения в коронарных артериях, нормализация обменных процессов, поэтому их можно считать лидерами в процессе лечения гипертонии.

Фармакологическое действие иАПФ

Ингибиторы АПФ блокируют действие ангиотензин-превращающего фермента, необходимого для превращения ангиотензина I в ангиотензин II. Последний способствует спазму сосудов, за счет которого увеличивается общее периферическое сопротивление, а также продукции альдостерона надпочечниками, который вызывает задержку натрия и жидкости. Как следствие этих изменений возрастает .

Ангиотензин-превращающий фермент в норме содержится в плазме крови и в тканях. Плазменный фермент обуславливает быстрые реакции сосудов, например, при стрессе, а тканевый отвечает за долговременные эффекты. Препараты, блокирующие АПФ, должны инактивировать обе фракции фермента, то есть важной характеристикой их будет способность проникать в ткани, растворяясь в жирах. От растворимости в конечном счете зависит эффективность лекарства.

При нехватке ангиотензин-превращающего фермента не запускается путь образования ангиотензина II и не происходит увеличения давления. Кроме того, иАПФ приостанавливают распад брадикинина, необходимого для расширения сосудов и снижения давления.

Длительный прием препаратов из группы иАПФ способствует:

• Уменьшению общего периферического сопротивления сосудистых стенок;
• Снижению нагрузки на сердечную мышцу;
• Уменьшению артериального давления;
• Улучшению кровотока в коронарных, мозговых артериях, сосудах почек и мышц;
• Снижению вероятности развития .

Механизм действия ингибиторов АПФ включает защитное действие в отношении миокарда. Так, они предотвращают появление , а если она уже есть, то систематическое употребление этих лекарств способствует ее обратному развитию с уменьшением толщины миокарда. Также они препятствуют перерастяжению камер сердца (дилатация), которое лежит в основе сердечной недостаточности, и прогрессированию фиброза, сопровождающего гипертрофию и ишемию сердечной мышцы.

механизм действия иАПФ при хронической сердечной недостаточности

Оказывая благоприятное действие на сосудистые стенки, иАПФ тормозят размножение и увеличение размеров мышечных клеток артерий и артериол, препятствуя спазму и органическому сужению их просветов при длительной гипертонии. Важным свойством этих препаратов можно считать усиление образования оксида азота, который противостоит атеросклеротическим отложениям.

Ингибиторы АПФ улучшают многие показатели обмена. Они облегчают связывание с рецепторами в тканях, нормализуют обмен , повышают концентрацию , необходимого для правильной работы мышечных клеток, и способствуют выведению натрия и жидкости, избыток которых провоцирует подъем артериального давления.

Важнейшей характеристикой любого гипотензивного средства является его влияние на почки, ведь примерно пятая часть больных гипертензией умирают в конечном итоге от их недостаточности, связанной с артериолосклерозом на фоне гипертонии. С другой стороны, при симптоматической почечной гипертензии пациенты уже имеют ту или иную форму почечной патологии.

Ингибиторы АПФ обладают неоспоримым преимуществом - они лучше всех остальных средств защищают почки от губительного действия повышенного давления. Это обстоятельство и послужило причиной их столь широкого распространения для лечения первичной и симптоматической гипертензии.

Видео: базисная фармакология ИАПФ

Показания и противопоказания к иАПФ

Ингибиторы АПФ применяются в клинической практике на протяжении тридцатилетия, на постсоветском пространстве они стремительно распространились в начале 2000-х, заняв прочную лидирующую позицию среди других гипотензивных средств. Главный повод к их назначению - артериальная гипертензия, а одно из весомых преимуществ - эффективное снижение вероятности осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Основными показаниями к применению ингибиторов АПФ считают:

1. Сочетание гипертонии с и диабетическим нефросклерозом;
2. Почечную патологию с высоким давлением;
3. Гипертензию при застойной ;
4. Недостаточность сердца со сниженным выбросом из левого желудочка;
5. Систолическую дисфункцию левого желудочка без учета показателей давления и наличия или отсутствия клиники нарушения сердечной деятельности;
6. Острый инфаркт миокарда после стабилизации давления или состояние после перенесенного инфаркта, когда фракция выброса левого желудочка менее 40% или есть признаки систолической дисфункции на фоне инфаркта;
7. Состояние после перенесенного инсульта при высоком давлении.

Долговременное применение иАПФ приводит к значительному уменьшению риска цереброваскулярных осложнений (инсульты), инфаркта сердца, сердечной недостаточности, а также сахарного диабета, что выгодно отличает их от антагонистов кальция или диуретиков.

Для длительного приема в качестве монотерапии вместо бета-адреноблокаторов и мочегонных, иАПФ рекомендованы следующим группам пациентов:

• Тем, у кого бета-блокаторы и мочегонные вызывают выраженные побочные реакции, не переносятся либо неэффективны;
• Лицам, предрасположенным к диабету;
• Больным с уже установленным диагнозом диабета типа II.

В качестве единственного назначенного лекарства ингибитор АПФ эффективен на I-II стадиях гипертонии и у большинства молодых больных. Однако эффективность монотерапии составляет около 50%, поэтому в ряде случаев возникает необходимость дополнительного приема бета-адреноблокатора, антагониста кальция или мочегонного. Комбинированная терапия показана на III стадии патологии, у пациентов с сопутствующими заболеваниями и в пожилом возрасте.

Перед тем, как назначить средство из группы иАПФ, врач проведет детальное исследование для исключения заболеваний или состояний, которые могут стать препятствием к приему этих лекарств. При их отсутствии выбирается тот препарат, который у данного больного должен быть наиболее эффективным исходя из особенностей его метаболизма и пути выведения (через печень либо почки).

Дозировка иАПФ подбирается индивидуально, опытным путем. Сначала назначается минимальное количество, затем доза доводится до среднетерапевтической. При начале приема и весь этап корректировки дозы следует регулярно измерять давление - оно не должно превышать норму или стать слишком низким в момент максимального действия лекарства.

В целях избежать больших колебания давления от гипотонии до гипертонии прием препарата распределяется на протяжении суток таким образом, чтобы давление по возможности не «прыгало». Снижение давления в период максимального действия лекарства может превышать его уровень в конце периода действия принятой таблетки, но не более, чем в два раза.

Специалисты не рекомендуют принимать максимальные дозы ингибиторов АПФ, так как в этом случае существенно возрастает риск побочных реакций и снижается переносимость терапии. При неэффективности средних доз лучше добавить в лечение антагонист кальция или диуретик, сделав схему терапии комбинированной, но без увеличения дозы иАПФ.

Как к любым лекарственным средствам, к ингибиторам АПФ есть противопоказания. Эти средства не рекомендуются к приему беременными женщинами, так как возможно нарушение кровотока в почках и расстройство их функции, а также возрастание уровня калия в крови. Не исключено негативное воздействие на развивающийся плод в виде пороков, выкидышей и внутриутробной гибели. Учитывая выведение препаратов с грудным молоком, при их применении в период лактации кормление грудью нужно прекратить.

В числе противопоказаний также:

1. Индивидуальная непереносимость иАПФ;
2. обеих почечных артерий или одной из них при единственной почке;
3. Тяжелая стадия почечной недостаточности;
4. любой этиологии;
5. Детский возраст;
6. Уровень систолического артериального давления ниже 100 мм.

Особую осторожность нужно соблюдать больным циррозом печени, гепатитом в активной фазе, атеросклерозом венечных артерий, сосудов ног. Ввиду нежелательного лекарственного взаимодействия, иАПФ лучше не принимать одновременно с индометацином, рифампицином, некоторыми психотропными препаратами, аллопуринолом.

Не глядя на хорошую переносимость, иАПФ все же могут вызывать побочные реакции. Наиболее часто пациенты, длительно их принимающие, отмечают эпизоды , сухой кашель, аллергические реакции, расстройства в работе почек. Эти эффекты называют специфическими, а к неспецифическим относят извращение вкуса, нарушение пищеварения, сыпь на коже. В анализе крови возможно обнаружение анемии и лейкопении.

Видео: опасное сочетание – иАПФ и спиронолактон

Группы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента

Наименования препаратов для снижения давления широко известны большому числу пациентов. Кто-то длительно принимает один и тот же, кому-то показана комбинированная терапия, а часть пациентов вынуждены менять один ингибитор на другой на этапе подбора эффективного средства и дозы для снижения давления. К ингибиторам АПФ относятся эналаприл, каптоприл, фозиноприл, лизиноприл и др., отличающиеся между собой фармакологической активностью, временем действия, способом выведения из организма.

В зависимости от химического строения выделяют различные группы ингибиторов АПФ:

• Препараты с сульфгидрильными группами (каптоприл, метиоприл);
• Дикарбоксилат-содержащие иАПФ (лизиноприл, энам, рамиприл, периндоприл, трандолаприл);
• иАПФ с фосфонильной группой (фозиноприл, церонаприл);
• Препараты с гиброксамовой группой (идраприл).

Список препаратов постоянно расширяется по мере того, как накапливается опыт применения отдельных из них, а новейшие средства проходят клинические испытания. Современные иАПФ имеют небольшое число побочных реакций и хорошо переносятся абсолютным большинством пациентов.

Ингибиторы АПФ могут выводиться почками, печенью, растворяться в жирах или воде. Большинство из них превращаются в активные формы только после прохождения по пищеварительному тракту, но четыре препарата сразу представляют собой активное лекарственное вещество - каптоприл, лизиноприл, церонаприл, либензаприл.

По особенностям метаболизма в организме иАПФ делятся на несколько классов:

• I - растворимые в жирах каптоприл и его аналоги (альтиоприл);
• II - липофильные предшественники иАПФ, прототип которых - эналаприл (периндоприл, цилазаприл, моэксиприл, фозиноприл, трандолаприл);
• III - гидрофильные препараты (лизиноприл, церонаприл).

Препараты второго класса могут иметь преимущественно печеночный (трандолаприл), почечный (эналаприл, цилазаприл, периндоприл) пути выведения либо смешанный (фозиноприл, рамиприл). Эта особенность учитывается при назначении их пациентам с расстройствами работы печени и почек для исключения риска поражения этих органов и серьезных побочных реакций.

Ингибиторы АПФ не принято делить на поколения, но все же условно это деление происходит. Новейшие препараты практически не отличаются по строению от более «старых» аналогов, но кратность приема, доступность для тканей могут отличаться в лучшую сторону. Кроме того, усилия фармакологов направлены на уменьшение вероятности побочных эффектов, и новые препараты в целом переносятся больными лучше.

Одним из наиболее давно применяемых иАПФ является эналаприл . Он не обладает пролонгированным действием, поэтому пациент вынужден его принимать несколько раз в сутки. В связи с этим многие специалисты считают его устаревшим. Вместе с тем, эналаприл и по сей день показывает прекрасный терапевтический эффект при минимуме побочных реакций, поэтому он по-прежнему остается одним из самых назначаемых средств этой группы.

К ингибиторам АПФ последнего поколения можно отнести фозиноприл, квадроприл и зофеноприл.

Фозиноприл содержит фосфонильную группу и выводится двумя путями - через почки и печенью, что позволяет назначать его больным с нарушением работы почек, которым иАПФ из других групп могут быть противопоказаны.

Зофеноприл по химическому составу близок к каптоприлу, но обладает пролонгированным действием - его нужно принимать один раз в сутки. Длительный эффект дает зофеноприлу преимущество перед другими иАПФ. Кроме того, этот препарат оказывает антиоксидантное и стабилизирующее в отношении мембран клеток действие, поэтому прекрасно защищает сердце и сосуды от неблагоприятных влияний.

Другим пролонгированным препаратом является квадроприл (спираприл) , который хорошо переносится больными, улучшает работу сердца при застойной его недостаточности, снижает вероятность осложнений и продлевает жизнь.

Преимуществом квадроприла считают равномерный гипотензивный эффект, сохраняющийся весь период между приемом таблеток благодаря длительному периоду полувыведения (до 40 часов). Эта особенность практически исключает вероятность сосудистых катастроф в утренние часы, когда действие иАПФ с более коротким полувыведением заканчивается, а больной еще не принял очередную дозу лекарства. К тому же, если пациент забудет принять очередную таблетку, гипотензивный эффект будет сохранен до того момента следующих суток, когда он про нее все же вспомнит.

Благодаря выраженному протективному эффекту в отношении сердца и сосудов, а также длительному действию, зофеноприл многие специалисты считают лучшим для лечения пациентов с сочетанием гипертонии и ишемии сердца. Часто эти заболевания сопутствуют друг другу, а изолированная гипертензия сама по себе способствует ишемической болезни сердца и ряду ее осложнений, поэтому вопрос одновременного воздействия сразу на оба заболевания очень актуален.

К ингибиторам АПФ нового поколения, помимо фозиноприла и зофеноприла, относят также периндоприл, рамиприл и квинаприл . Их главным преимуществом считают пролонгированное действие, которое очень облегчает пациенту жизнь, ведь для поддержания нормального давления достаточно лишь однократного приема препарата ежедневно. Стоит также отметить, что масштабные клинические исследования доказали их положительную роль в увеличении продолжительности жизни больных гипертонией и ишемической болезнью сердца.

При необходимости назначения ингибитора АПФ перед врачом стоит нелегкая задача выбора, ведь препаратов насчитывается более десятка. Многочисленные исследования показывают, что более старые препараты не имеют существенных преимуществ перед новейшими, а эффективность их практически одинакова, поэтому специалист должен опираться на конкретную клиническую ситуацию.

Для длительной терапии гипертензии подойдет любой из известных препаратов, кроме каптоприла, который и по сей день применяется только для купирования гипертонических кризов. Все остальные средства назначаются для постоянного приема в зависимости от сопутствующих заболеваний:

• При диабетической нефропатии - лизиноприл, периндоприл, фозиноприл, трандолаприл, рамиприл (в уменьшенных дозах из-за более медленного выведения у больных со сниженной почечной функцией);
• При патологии печени - эналаприл, лизиноприл, квинаприл;
• При ретинопатии, мигрени, систолической дисфункции, а также для курильщиков препарат выбора - лизиноприл;
• При сердечной недостаточности и дисфункции левого желудочка - рамиприл, лизиноприл, трандолаприл, эналаприл;
• При сахарном диабете - периндоприл, лизиноприл в сочетании с мочегонным (индапамид);
• При ишемической болезни сердца, в том числе - в остром периоде инфаркта миокарда назначаются трандолаприл, зофеноприл, периндоприл.

Таким образом, нет большой разницы, какой именно ингибитор АПФ выберет врач для долгосрочного лечения гипертонии - более «старый» или последний из синтезированных. К слову, в США наиболее часто выписываемым остается лизиноприл - один из первых препаратов, применяемых уже около 30 лет.

Пациенту важнее понять, что прием иАПФ должен быть систематическим и постоянным, даже пожизненным, а не в зависимости от цифр на тонометре. Для того, чтобы давление поддерживалось на нормальном уровне, важно не пропускать очередную таблетку и не менять самостоятельно ни дозировку, ни наименование препарата. При необходимости, врач назначит дополнительно или , но ингибиторы АПФ при этом не отменяются.

Видео: урок по ингибиторам АПФ

Видео: ингибиторы АПФ в программе “Жить здорово”

5.1. Основные фармакокинетические параметры

5.2. Факторы, влияющие на всасывание, распределение и выведение л с

5.3. Пути в в е д е н и я лс

Парентеральное введение лс

5.4. Распределение лс в организме

5.5. Метаболизм лс

5.6. Выведение препаратов из организма

5.7. Контроль концентрации лс в клинической практике

6.1. Генетические факторы, в л и я ю щ и е на фармакокинетику лс

6.2. Генетические факторы, влияющие на фармакодинамику лс

10.1. В и д ы взаимодействия лс

10.2. Фармакокинетическое взаимодействие лс

10.3. Фармакодинамическое взаимодействие лс

10.4. Факторы, влияющие на взаимодействие лс

11.1. Принципы фармакотерапии у беременных

Особенности ф а р м а к о к и н е т и к и лс у беременных

Частные вопросы фармакотерапии у беременных

11.2. Особенности фармакотерапии у новорожденных и детей

1 1 . 3 . Особенности фармакотерапии у л и ц пожилого возраста

Часть II.

14.1. Ишемическая болезнь сердца

Методы обследования больных ибс

Методы обследования и диагностика

Лечение безболевых эпизодов и ш е м и и м и о к а р д а

14.2. Оценка эффективности и безопасности лечения ибс

14.3. Клиническая фармакология нитратов

Профилактика толерантности к нитратам

Длительно действующие нитраты

14.4. Применение β-адреноблокаторов в фармакотерапии ибс

14.5. Применение блокаторов медленных кальциевых каналов в фармакотерапии ибс

14.6. Клиническая фармакология препаратов с антиангинальной активностью из разных фармакологических групп

Ишибигоры апф

Ингабигоры фосфодиэстеразы

14.8. Принципы фармакотерапии гиперлипопротеидемий

14.9. Клиническая фармакология статинов

14.10. Клиническая фармакология фибратов

14.11. Клиническая фармакология производных никотиновой кислоты

14.12. Клиническая фармакология лс, способствующих экскреции и катаболизму холестерина

14.13. Клиническая фармакология лс, препятствующих всасыванию холестерина и желчных кислот в кишечнике

15.1. Электрофизиология сердца

15.2. Нарушения сердечного ритма и проводимости

Классификация аритмий

Контроль безопасности лечения аритмий

15.3. Фармакотерапия тахиаритмий

15.4. Клиническая фармакология антиаритмических препаратов класса I (мембраностабилизаторов)

15.4.2. Клиническая фармакология антиаритмических препаратов к л а с с а lb (местные анестетики)

15.6. Клиническая фармакология антиаритмических препаратов класса III (ингибиторы реполяризации)

15.7. Клиническая фармакология антиаритмических препаратов класса IV (блокаторы медленных кальциевых каналов)

15.8. Клиническая фармакология препаратов разных групп, обладающих антиаритмической активностью

Сердечные гликозиды

Характеристика отдельных препаратов

15.9. Фармакотерапия нарушений проводимости и брадиаритмий

16.1. Синдром артериальной гипертензии

Контроль эффективности лечения аг

16.2. Клиническая фармакология ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

Классификация ингибиторов апф

Глава 16

Фармакокинетика ингибиторов апф

Клиническое применение ингибиторов апф

16.3. Клиническая картина блокаторов рецепторов ангиотензина II

Нлр и противопоказания

Характеристика отдельных препаратов

16.4. Клиническая фармакология р-адреноблокаторов

Нлр, противопоказания

Характеристика основных р-адрекоблокаторов Неселективные р-адреноблокаторы

Кардиоселектнвные р-адреноблокаторы

16.5. Клиническая фармакология блокаторов медленных кальциевых каналов

Критерии эффективности и безопасности

Лекарственные взаимодействия

Характеристика основных препаратов

16.6. Клиническая фармакология а-адреноблокаторов

Блокаторы а- и р-адренорецепторов

16.8. Клиническая фармакология гипотензивных средств центрального действия

16.9. Клиническая фармакология вазодилататоров

16.10. Клиническая фармакология симпатолитиков

Комбинированные препараты

17.1. Хроническая сердечная недостаточность

Этиология и патогенез

17.6. Особенности терапии хронической сердечной недостаточности у больных с пороками сердца

Профилактика тромбоэмболических осложнений

18.1. Реакции гиперчувствительности

18.2. Анафилаксия

18.3. Крапивница, ангионевротический отек

Клинико-фармакологические подходы к лечению

18.4. Аллергический ринит

Клиннко-фармакологические подходы к.1ечеяию

18.5. Клинические проявления лекарственной аллергии

Антигистаминные препараты первого поколения

18.7. Применение стабилизаторов мембран тучных клеток в фармакотерапии аллергического ринита

18.9. Клиническая фармакология деконгестантов

19.1. Бронхиальная астма

Контроль эффективности лечения ба

19.2. Хронические обструктивные болезни легких

Контроль безопасности.Течения ба и хобл

19.3. Применение глюкокортикостероидов в фармакотерапии бронхиальной астмы

Флунизолид

Будесонвд

Флугиказон

19.4. Клиническая фармакология стимуляторов р2-адренорецепторов

Комбинированные препараты

19.5. Клиническая фармакология метилксантинов

19.6. Клиническая фармакология м-холиноблокаторов

Фармакодинамика и механизм действия

19.7. Клиническая фармакология стабилизаторов мембран тучных клеток

19.8. Клиническая фармакология антагонистов лейкотриеновых рецепторов

19.9. Клиническая фармакология муколитиков и отхаркивающих средств

19.10. Средства доставки лс при ингаляционном применении

Аэрозольный дозированный ингалятор

Глава 19

Выбор средства доставки

19.11. Инфекционные заболевания легких и плевры

Пневмония

Парапневмонический плеврит

Эмпиема плевры

20.1. Анемии

Мегалобластная анемия

20.2. Клиническая фармакология препаратов железа

20.3. Клиническая фармакология препаратов витамина в12 и фолиевой кислоты

20.4. Система гемостаза

Свертывающая система крови

20.5. Тромбофилии

Глава 20

Ацетилсал ициловая

Кислота,

Индобуфен

20.7. Клиническая фармакология блокаторов гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов gp llb/llla

20.8. Клиническая фармакология антагонистов гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов gp Ilb/llla

20.9. Клиническая фармакология производных простациклина

20.10. Клиническая фармакология лс, улучшающих микроциркуляцию крови

20.11. Клиническая фармакология прямых антикоагулянтов

20.12. Клиническая фармакология непрямых антикоагулянтов

20.13. Клиническая фармакология тромболитических средств

20.14. Геморрагический синдром

20.15. Клиническая фармакология препаратов витамина к

20.16. Клиническая фармакология ингибиторов фибринолиза

Ингибиторы протеиназ плазмы

20.18. Клиническая фармакология активаторов образования тромбопластина

20.19. Клиническая фармакология антидотов гепарина

20.20. Клиническая фармакология препаратов местного действия для остановки кровотечений

20.21. Клиническая фармакология препаратов крови

21.1. Гастрит

21.3. Язвенная болезнь

21.4. Клиническая фармакология антацидных и антисекреторных лс

21.5. Клиническая фармакология блокаторов м1-холинергических рецепторов

Пнрензепин

21.6. Клиническая фармакология блокаторов н2-гистаминовых рецепторов

Ранктидин

Фамотндин

Ннзатидин

21.7. Клиническая фармакология ингибиторов протонной помпы

Омепразол

21.8. Клиническая фармакология гастропротективных лс

Препараты коллоилного висмута

22.1. Хронический гепатит

22.2. Цирроз печени

Контроль безопасности лечения

22.3. Алкогольная болезнь печени

22.4. Хронический холецистит

22.6. Применение лактулозы в фармакотерапии цирроза печени

22.7. Клиническая фармакология желчегонных средств

22.9. Основные принципы фармакотерапии пищеварительными ферментами

23.2. Клиническая фармакология миотропных спазмолитиков

23.3. Клиническая фармакология слабительных средств

23.4. Клиническая фармакология лс для лечения диареи

23.5. Клиническая фармакология прокинетиков

24.1. Ревматоидный артрит

24.2. Ювенильный ревматоидный артрит

24.4. Основные принципы фармакотерапии диффузных заболеваний соединительной ткани

Фармакотерапия системной красной волчанки

Пульс-терапия

24.5. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных лс

24.6. Клиническая фармакология глюкокортикостероидов

Основные эффекты глюкокортикостероидов

Принципы длительной терапии

Альтернирующая терапия

Местное применение глюкокортикостероидов

24.7. Клиническая ф а р м а к о л о г и я л с д л я базисной терапии ревматоидного артрита

24.8. Клиническая фармакология цитостатиков и лс иммуносупрессивного действия

24.9. Неспецифические инфекции костей и суставов

Гнойный артрит

25.1. Острая почечная недостаточность

25.2. Хроническая почечная недостаточность

25.3. Острый гломерулонефрит

25.4. Нефротический синдром

25.5. Пиелонефрит

25.6.3. Клиническая фармакология калийсберегающих диуретиков

25.7. Нарушения водно-электролитного баланса организма

Гипергидратация

Нарушение обмена калия

Нарушение обмена к а л ь ц и я

2 5 . 8 . Клиническая фармакология препаратов натрия

25.9. Клиническая фармакология препаратов калия

25.10. Клиническая фармакология препаратов кальция

25.11. Клиническая фармакология р а с т в о р о в д л я замещения объема

26.1. Общие принципы применения лс в фармакотерапии кожных заболеваний

Глава 26

Лекарственные ф о р м ы для наружного п р и м е н е н и я

Средства для очищения и защиты кожи

Смягчающие средства

26.3. Дерматит

26.5. Псориаз

26.6. Неспецифические инфекции кожи и мягких тканей

26.7. Инфекции, передающиеся половым путем

27.1. Сахарный диабет

Патологическая физиология сахарного диабета

Эпидемиология сахарного диабета

27.2. Клиническая фармакология инсулина

27.3. Клиническая фармакология препаратов сульфонилмочевины

27.4. Клиническая фармакология бигуанидов

27.5. Клиническая фармакология пероральных сахароснижающих средств других фармакологических групп

28.1. Гипертиреоз

Симптомокомплекс гипертиреоза

28.2. Клиническая фармакология а н т и т и р е о и д н ы х с р е д с т в

Производные имидазола

Радиоактивный йод

28.3. Гипотиреоз

28.4. Клиническая фармакология гормонов щитовидной железы

29.1. П р и н ц и п ы фармакотерапии болевого синдрома

29.2. Клиническая фармакология наркотических анальгетиков

29.3. Клиническая фармакология лс д л я ингаляционного наркоза

29.4. Клиническая фармакология лс д л я неингаляционного наркоза

Пропанидид

Барбитураты

Натрия оксибутират (гомк)

29.5. Клиническая фармакология миорелаксантов

29.6. Клиническая фармакология лс д л я местной анестезии

30.1. Фармакотерапия психических расстройств

30.2. Расстройства сна

30.3. Клиническая фармакология антипсихотических лс (нейролептиков)

Левомепромазин

Инцизивные антнпсихотики

Галоперидол

Дезингибирующие антипсихотнки

Клозапин

Рисперидон

30.4. Клиническая фармакология анксиолитиков (транквилизаторов)

30.5. Клиническая фармакология снотворных средств (гипнотиков)

30.6. Клиническая фармакология антидепрессантов

Ингибиторы моноаминооксидазы

30.7. Болезнь Паркинсона

30.8. Клиническая фармакология противопаркинсонических лс

30.9. Острое нарушение мозгового кровобращения

30.10. Применение блокаторов медленных кальциевых каналов центрального действия в фармакотерапии нарушений мозгового кровообращения

30.11. Клиническая фармакология ноотропов

31.1. В и д ы инфекций и симптомы инфекционных заболеваний

31.2. Синдром системного воспалительного ответа

31.3. Общие принципы выбора лс для фармакотерапии инфекционно-воспалительных заболеваний

31.4. Основные методы оценки эффективности и безопасности антимикробных лс

31.5. Клиническая фармакология пенициллинов

Спектр активности пенициллинов

Фармакокинетика

Показания

31.6. Клиническая фармакология цефалоспоринов

Спектр активности

Глава 31

Показания к применению

Лекарственные взаимодействия цефалоспоринов

31.7. Клиническая фармакология азтреонама

31.8. Клиническая фармакология карбапенемов

31.9. Клиническая фармакология аминогликозидов

31.10. Клиническая фармакология гликопептндов

31.11. Клиническая фармакология макролидов

31.12. Клиническая фармакология линкосамидов

31.13. Клиническая фармакология тетрациклинов

31.15. Клиническая фармакология хинолонов и

31.16. Клиническая фармакология нитроимидазолов

31.17. Клиническая фармакология ко-тримоксазола

31.18. Клиническая фармакология противотуберкулезных лс

32.1. Н а и б о л е е распространенные вирусные инфекции

32.2. Клиническая фармакология противовирусных лс

Нротивофиплозные препараты

33.1. Кандидоз

33.2. Дерматофитии

Глава 33

Препараты группы азолов

Противогрибковые средства г р у п п ы аллиаминов

Препараты р а з л и ч н ы х химических г р у п п

119828, Москва, ул. Малая Пироговская, 1а,

Классификация ингибиторов апф

В основу классификации ингибиторов АПФ положен фармакокинегичес-кий принцип: различают группу активных препаратов (каптопри.т и лизино-прил) и пролекзретв (остатьные ингибиторы АПФ), из которых в печени об­разуются активные метаболиты, дающие лечебный эффект (табл. 16,5).

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Глава 16

Таблица 16.5. Классификация ингибиторов АПФ по Opie (1999)

	Липофильные лекарства: каптоприл, алацеприл, фентиаприл
	Липофильные пролекарства
Класс ПА	Препараты, активные метаболиты которых выводятся преимущественно че­рез почки: эналаприл, беназеприл, периндоприл, целазаприл
Класс ИВ	Препараты, активные метаболиты которых имеют два основных пути элими­нации: моэксиприл, рамиприл. трандолаприл, фозин"оприл
	Гидрофильные лекарства: лизиноприл

Фармакокинетика ингибиторов апф

Фармакокинетические особенности наиболее часто применяемых ингиби­торов АПФ представлены в табл. 16.6.

Клиническое применение ингибиторов апф

Основные показания к применению ингибиторов АПФ:

артериальная гипертензия любой этиологии (в качестве монотерапии и в комбинации с диуретиками и антигипертензивными средствами других групп);

купирование гипертонических кризов;

хроническая сердечная недостаточность;

систолическая и диастолическая дисфункция левого желудочка;

ИБС (для снижения инфарктной зоны, для дилатации коронарных сосу­дов и снижения дисфункции при реперфузии, для снижения риска развития повторного инфаркта миокарда);

диабетическая ангиопатия (в частности, для замедления прогрессирова-ния диабетической нефропатии);

диагностика реноваскулярной гипертензии и первичного альдостерониз-ма (однократный прием каптоприла).

Контроль за эффективностью и безопасностью применения ингибиторов АПФ.

Эффективность лечения ингибиторами АПФ при артериальной гипертензии определяется динамикой АД.

Для контроля за безопасностью терапии необходимо также измерять АД для исключения возможной гипотензии. Гипотензия развивается чаше у боль­ных с хронической сердечной недостаточностью, с почечной недостаточнос­тью, стенозом почечных артерий, в связи с чем первую дозу препарата необхо­димо принимать сидя или лежа. Развитие гипотензии требует снижения лозы препарата с последующей титрацией под контролем уровня АД.

Для исключения роста уратных камней у больных мочекаменной болезнью необходимо определять содержание уратов в моче, а для исключения гипоглике­мии у больных сахарным диабетом - контролировать уровень глюкозы крови.

Ингибиторы АПФ остаются одними из наиболее безопасных гипотензив­ных средств. Мужчины лучше переносят длительную терапию препаратами, чем женщины.

Артериальная гипертензия < 213

Таблица 16.6. Фармакокинетические особенности ингибиторов АПФ

Пикам ими			Пролекарсгва
			энала-при.1	fwнa te­ll рил		фошно-прил	цила ia-нрил
Время достиже­ния "эффекта
Продолжитель­ность >ффек1а. ч
Г>иолост\нн«хчь.
Влияние пиши на абсорбцию
Связывание с белком. %
Ьиотрансформа-ния						11ечень. желудоч-но-кишеч ный
)кскрсния				т%,	1 №	11очки 50*. желудоч­но-кишеч­ный тракт 504		но-кишеч-
Влияние не.юс таючноои пе­чени			Сниже­ние биодос-тунно-			Увсличс ние вре­мени дос i ижо-ния)ф фекта	Увеличе ние дти-телыто-	Увеличе­ние врс мен» достиже-иия эф­фект а
В шяние хрони­ческой почечной недостаточности (ктиренс креати-нина. мл мин)
Активные мета­болиты

Наиболее частой НЛР (от 1 до 48% при лечении разными ингибиторами АПФ) является сухой кашель, что в ряде случаев требует огмены препарата. Механизм его возникновения связывают с повышением концентрации брадикинина в брон­хиальной ткани. Как правило, кашель не $ависит от дозы лекарства.

Второй по частоте (от менее чем 1% до 10 15% при сердечной недостаточ­ности) НЛР ингибиторов АПФ является развитие ортостатической гипотсн-зии. так называемого эффекта первой лозы, который встречается у пациентов с высокой активностью РААС. Развитию гипотензивной реакции также спо­соба Bvei одновременный прием мочегонных и других гипотензивных средств.

214 # Клиническая фармакология и фа рмакот Гранин * Глава 16

У больных с сердечной нелостаточностью (реже с АС) ингибиторы ЛИФ мо­гут ухулшать клубочкотпю фильтрацию и функцию ночек, причем частота лих НЛР увеличивается при продолжительной терапии. Чаще iscet о это бывает при скрытой патологии почек и/или у больных. получающих мочегонные и НПВС.

Клинически значимая гиперкалием и я (более 5.5 мкмоль/л) наблюдается в основном у больных с патологией почек. При почечной недостаточности ее частота колеблется от 5 до 50%,

В 0.1 0.5% случаев на <роне лечения ингибиторами АПФ развивается аши-онсвротический отек (агск Квинке), причем у женщин в 2 раза чаше, чем у мужчин.

В ряде случаев ингибиторы АПФ мотут вызвать пиЕоиению (чаше лейко­пению. реже тромбе- и паниитопению). NK«..шизм этой НЛР связан с тем. что олним и"1 субстратов для АПФ служит циркулирующий в крови пептид N-апетил-серил-аспаргил-лизил-иролин - отрицательный регулятор темопо:)за. При блокаде фермента количество пептида в крови может увеличиваться. При терапии ингибиторами АПФ moivi встречаться и такие неепепифичеекие по­бочные:хрфекты. как головокружение, головная боль, утомляемость, слабость. диспепсические явления (тошнота, понос), нарушение вкусовых ошушений, кожные высыпания и др.

Применение ингибиторов АПФ во 11 и Ш триместрах беременности при­водит к развитию гипогензии. типоплазии черепа, анурии, обратимой и не­обратимой почечной недостаточности и смерти плода. Кроме кого, возмож­ны уменьшение околоплодной жидкости, развитие контрактур суставов, черепно-липевых деформаций и гипоплаши легких.

Противопоказания к применению ингибиторов ЛПФ

Абсолютные: непереносимость препаратов: аллергические реакции; бере­менность и лакгапия; двусторонний сгеноз почечных артерий (увеличивается возможность резкой гипогензии). тяжелая хроническая почечная недостаточ­ность (сывороточный креатин и н выше 300 мкмоль/л), выраженная (выше 5,5 мкмоль/л) гииеркалиемия; гипертрофическая кардномиопатия с обструкцией выносяшего факта левого желудочка: 1емодинамически значимый стеноз аор­тального или митрального клапана; констриктивный перикардит; трансплан­тация внутренних органов.

Отшю/тетмые: гиптензия; умеренная хроническая почечная недостаточность; умеренная (5,0-5.5 мкмоль/л) гиперкатиемия, подагрическая почка (оказывая урикозурическоедействие, ингибиторы АПФ могут ускорить рост урптных зим­ней): цирроз печени; хронический активный гепатит; облитерируюший агероск-леро! артерий нижних конечностей; тяжелые обструктивные заболевания легких.

Взак.чодействие ингибиторов.ЛПФ с другими JIC (тайд. 16.7)

Фармакокинетическое взаимодействие ингибиторов АПФ наиболее зна­чимое с антацидами. содержащими гидроокись алюминия или/и магния. "Эти антапиды нарушают всасывание из желудочно-кишечного тракта каптонрила и (розиноприда.

Артериальная гипертензия ♦ 215

Для клинической практики важнее фармакодинамическое взаимодействие ингибиторов АПФ с другими, отличными от них по механизму действия, груп­пами препаратов.

Таблица 16.7. Фармакодинамическое взаимодействие ингибиторов АПФ с ЛС других групп

	Взаимодействие	Примечание "
Противодиабети-чсскнс средства IHHCY.THH. ПрОТП- водныееульфо нилмочевины)	Усиление сахаро-снижающего дейег-вия
Диуретики (кро­ме имввйхарф-татошнх)	Увеличение риска г и по ген шн	Днурсгики желательно отменить за 2-3 ;шя до на шачештя иш ионторов ЛПФ. При недостаточной эффективности иш ибиторов ЛПФ дополнительно ваэначают диуретики. но не менее чем та 2 ч до на­значения ингибиторов ЛПФ, [.ели предварительная отмена диуреiиков невозможна. то ингибиторы ЛПФ назначаю! сначала в минимальной jo-те
Калийеберетато щие диуретики	Увеличение риека рашнгня гнперка-лнемии. особенно > больных с хрониче­ской почечной целое 1аючшк1ью	Нежелательная комбинация, требуется неоднократ­ный контроль уровня калия в крови
Препараты калия	Повышение риска рлтниткя гштерка-шемин. особенно у больных с хрониче­ской почечной нелюс-таючностью	Нежелательная комбинация
Препараты лития	Уменьшение почеч­ной ткекрегши литня и вследствие йот© увеличение ею юк-сичности	Нежелательная комбинация
|3 - Л. тре ноб.токат о-ры	Усиление карш© протектнвного и ги­потензивного денст-вия	Целесообрашая комбинация при лечении хрониче­ской сердечной недостаточности
Ьлокаторы Щ? ajpeiiepi 11Ч1Ч1М1 ренепюров	Усиление гнпотен знвното действия	Целесообразная гипотензивная комбинация, необ­ходим контроль АД при подборе дот препарат»
Блока юры мел-.тенныч кальцие­вых кана.гов	Усиление шпоген-тивного действия	Целесообразная т иногендивная комбинация; лучше переносится. чем каждой компонент в отдельности
Ьлокаторы ре­цепт ортв к ангио-тенчину	Повышение титтотен-зшшого. хар.шо- и ретьшротектившч о тффектов	Целесообразная комбинация при высокой активно­сти РАЛС
Пейродешики и гршшк.шческие актилспрсссанты	Усиление ihjioich-тиветого тффекга, возможность посгу-ратьной типотеншн	Нежелательная комбинация. Копгроль АД при boj-можности отмена ингибиторов ЛПФ

216 -о* Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 16

Таблица 16.7. Окончание

Характеристика основных препаратов

Каптоприл. Каптоприл слабо связывается с АПФ, что определяет назначе­ние больших доз. Действие каптоприла имеет наименьшую продолжительность в группе ингибиторов АПФ (6-8 ч по сравнению с 24 ч у других препаратов), но наиболее раннее наступление эффекта, что позволяет использовать его сублинг-вально для экстренной терапии гипертензивных состояний. При приеме кап-топрила под язык антигипертензивный эффект развивается через 5-15 мин. От других ингибиторов АПФ каптоприл отличаетSH-rpynna, которая определяет его основные побочные эффекты - нефротоксичность и связанную с ней про-теинурию (при дозе более 150 мг в день), холестаз, нейтропению (как правило, у больных с диффузными заболеваниями соединительной ткани и нарушенной функцией почек при длительном применении). Вместе с тем SH-группа спо­собствует проявлению антиоксидантного действия каптоприла, усиливает ко­ронарный кровоток и повышает чувствительность тканей к инсулину.

Использование каптоприла у больных острым инфарктом миокарда при­водит к достоверному снижению смертности. Длительное применение препа­рата (более 3 лет) снижает риск развития повторного инфаркта миокарда на 25%, а риск смерти от него на 32%.

Пробу с каптоприлом применяют в радионуклидной диагностике реновас-кулярной гипертензии и биохимической диагностике первичного гиперальдо-стеронизма (болезни Кона).

Эналаприл в печени превращается в энаприлат (40-60% принятой внутрь дозы), который хорошо связывается с АПФ.

При назначении эналаприла для лечения АГ за 2 - 3 дня необходимо отме­нить диуретики, при невозможности этого - уменьшить в 2 раза начальную

Артериальная гипертензия ♦ 217

дозу препарата (5 mi). Первые дозы эналаприла должны быть минимальными у больных с исходно высокой активностью РААС. Эффективность назначен­ной дозы определяют каждые 2 нед. Препарат назначают 1-2 раза в сутки.

Люннопрнл является активным метаболитом эиалаприла. ЛД снижается через 1 ч после приема препарата. При назначении лизиноприла I раз в судки его стабильная концентрация в крови достигается через 3 дня. Препарат выделя­ется почками в неизмененном виде, при [точечной недостаточности обладает выраженной кумуляцией (период полувыведения возрастает до 50 ч). У пожи­лых пациентов его концентрация в крови в 2 раза выше, чем у молодых. При внутривенном введении антигииертензивное действие лизиноприла начина­ется в течение 15-30 мин, что позволяет использовать его для купирования гипертонических кризов,

Периндоприл является пролекарством и превращается в печени в активный метаболит периндоприлат (20% введенной дозы периндоприда). который хо­рошо связывается с АПФ. Препарат ослабляет гипертрофию сосудистой стен­ки и миокарда. При его приеме уменьшается количество субэндокардиального коллагена в сердце.

Рнмннрил в печени превращается в рамиприлат. который хорошо связыва­ется с АПФ. Важное клиническое значение имекгг две фармакокинетические особенности рамиприла - медленное выведение из организма и двойной путь элиминапии (до 40% препарата выводится с желчью). Однако при выражен­ной почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации 5-55 мл/мин) его дозу рекомендуется снизить вдвое.

Основным показанием для применения рамиприла является артериальная гипертензия.

Трандолопрнл по влиянию на тканевый АПФ в 6-10 раз превосходит эна-даприл. Хотя трандолопрнл считается пролекарством, он сам по себе обладает фармакологической активностью, но трандодаприлат в 7 раз более активен, чем грандолоприл. Гипотензивное действие препарата при однократном при­менении продолжается до 48 ч.

Моэксиприл становится активным после биотрапсформапии в печени в мо-жеинридат. В отличие от большинства ингибиторов АПФ до 50% можсипри-ла выводи ich желчью, что делает его более безопасным у больных с почечной недостаточностью.

Моэксиприл применяется преимущественно для лечения артериальной ги-пертензии, его антигипертензивный эффект продолжается до 24 ч.

Фозниоприд относится к пролекарствам. превращаясь в печени в активное вешество фозиноприлат. Препарат имеет двойной путь выведения - в равной степени и через почки, и через печень. При почечной недостаточности увели­чивается выведение фозиноприда через печень, а при печеночной - через почки, что позволяет не корректировать дозу препарата при этих заболевани­ях у пациентов.

Препарат назначают 1 раз в сутки.

Фозиноприл редко вызывает сухой кашель, полому при появлении такого осложнения на фоне терапии какими-либо ингибиторами АПФ рекомендует­ся переходить на фозиноприл.

218 -fr Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 16

Catad_tema Артериальная гипертензия - статьи

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и лечение артериальной гипертонии

Опубликовано в журнале:
Практикующий врач №4, 2002 г.

Ю.А.Карпов

РКНПКМЗ РФ, Москва

Снижение повышенного артериального давления (АД) - это, безусловно, важная задача лечения больных с артериальной гипертонией (АГ), а надлежащий контроль за уровнем давления по-прежнему является важнейшим инструментом в лечении этого крайне распространенного заболевания . Сегодня выбор антигипертензивных препаратов достаточно велик - от диуретиков до препаратов, блокирующих активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС) на разных уровнях. Однако, наиболее привлекательны препараты, обладающие помимо АД-снижающего действия, дополнительными, в первую очередь органопротективными свойства, что в конечном итоге должно обеспечить улучшение прогноза у больных с АГ при их длительном применении. В этом плане целенаправленное создание ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) является огромным достижением в лечении АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний . Этот класс препаратов соединяет в себе преимущества высокой антигипертензивной эффективности и хорошей переносимости с обеспечением высокого качества жизни с доказанным кардио-, васкуло- и ренопротективным действием и, что особенно важно, снижением частоты сердечно-сосудистых осложнений и увеличением продолжительности жизни больных при их длительном применении .

Механизм действия.

Ингибиторы АПФ действуют, конкурентным способом связывая активный каталитический фрагмент этого фермента и блокируя, тем самым, переход ангиотензина I в биологически активный пептид ангиотензин II (АII). Первоначально созданный для ингибирования АПФ в плазме и снижения уровня АII в плазме, этот класс препаратов оказывает гипотензивное действие, вероятно, и через другие механизмы .

Доказано, что в различных органах имеются все компоненты для образования АII локально (АПФ продуцируется эндотелиальными клетками сосудов, а также клетками таких органов, как сердце, почки, головной мозг и надпочечники), что получило название тканевых или локальных РАС .

Помимо контроля за продукцией АII из ангиотензина I, АПФ является одним из ферментов, ответственных за деградацию брадикинина, который является не только мощным прямым вазодилятатором, но и способствует освобождению из эндотелиальных клеток двух других дилятаторов - эндотелий продуцируемого релаксирующего фактора (оксида азота - N0) и простагландинов. Однако, до последнего времени остается неясным вопрос насколько антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ связан с брадикинином. Предполагаемое антиатеросклеротическое действие ингибиторов АПФ может быть связано как с подавлением синтеза АII, так и активизацией системы N0 и простагландинов через систему брадикинина .

Ингибиторы АПФ также уменьшают симпатическую активность, что позволяет их рассматривать как непрямые антиадренергические вещества, и предотвращают задержку соли и воды вследствие снижения уровня альдостерона. Таким образом, под влиянием ингибиторов АПФ происходит снижение продукции АII и секреции альдостерона, увеличивается AI, брадикинин и ренин.

Основные представители класса ингибиторов АПФ.

Несмотря на принадлежность к одному классу, ингибиторы АПФ (в настоящее время зарегистрировано более десятка только оригинальных препаратов) отличаются друг от друга по типу связывания и прочности связывания с ферментом, наличию или отсутствию пролекарства, степени липофильности, длительности действия, путям элиминации или экскреции (таблица). Каптоприл имеет в составе лиганды, связывающейся с АПФ, сульфгидрильную группу, является активным лекарством, оказывающим действие без преобразования в печени, и выводится почками. Большинство ингибиторов АПФ представляют пролекарства, которые в результате эстерификации в печени трансформируются в активный метаболит. Вследствие более устойчивых связей с АПФ, они оказывают более длительное гипотензивное действие. В таблице указывается на препарат спираприл, с которым пока еще недостаточно хорошо знакомы большинство врачей нашей страны. Спираприл является карбоксилсодержащим препаратом (пролекарство), к особенностям которого можно отнести длительный период полувыведения (около 40 ч), что обеспечивает 24-часовой контроль за уровнем АД при однократном приеме 6 мг в сутки .

Основные фармакокинетические характеристики ингибиторов АПФ (по LH. Opie с модификациями)

Активная группа/препараты	Активный метаболит	Длительность эффекта (час)	Липофильность	Экскреция	Дозы при АГ, мг
Сульфгидрильная
Каптоприл	-	8-12	+	Почки	25-50x2-3 р.
Карбоксильная
Эналаприл	+	12-18	+	"	5-20x1-2 р.
Лизиноприл	-	18-24	0	"	10-40
Цилазаприл	+	24	+	"	2,5-5
Беназеприл	+	24	+	"	10-80
Рамиприл	+	24	+ +	"	2,5-10
Периндоприл	+	24	+ +	"	4-8
Квинаприл	+	24	+ +	Почки (печень)	10-40
Спираприл	+	24	+	Почки и печень	3-6
Трандолаприл	+	24	+ +	Печень (почки)	2-4
Фосфорильная
Фозиноприл	+	12-24	+ + +	Почки и печень	10-40

Следует отметить, что в настоящее время нет оснований предполагать, что механизмы антигипертензивного действия отличаются у разных ингибиторов АПФ .

Так как все ингибиторы АПФ выводятся, главным образом, почками, их дозы должны быть уменьшены у пожилых и у больных с нарушением функции почек и повышенным уровнем сывороточного креатинина. Например, при почечной недостаточности дозу эналаприла следует уменьшить наполовину, если клиренс креатинина падает ниже 30 мл/мин. Исключением являются фозиноприл и спираприл, коррекция доз которых при почечной недостаточности не требуется. Фармакокинетика спираприла изучалась у 34 больных с поражением почек различной тяжести клиренсом креатинина от 11 до 126 мл/мин [&]. Всех больных, участвующих в исследовании, разделили на 4 группы в зависимости от клиренса креатинина. Хотя было отмечено повышение максимума концентрации и площади под кривой "концентрация препарата в плазме - время" (AUC) в соответствии со снижением скорости клубочковой фильтрации, не удалось обнаружить достоверного увеличения минимума концентрации препарата в плазме, как после однократного приема спираприла 6 мг, так и после 4-х недельного лечения в этой дозе. Данные этого исследования указывают на отсутствие кумуляции препарата даже у больных с клиренсом креатинина ниже 20 мл/мин.

Антигипертензивная эффективность ингибиторов АПФ и результаты клинического применения.

В качестве монотерапии ингибиторы АПФ нормализуют или значительно снижают АД у 60-70 % больных АГ, что вполне сравнимо с другими антигипертензивными препаратами . Быстрота развития антигипертензивного действия каптоприла позволяют использовать его для купирования гипертонического криза, в том числе при приеме под язык. Снижение АД при использовании других представителей этого класса наблюдается в первые часы после приема препарата, однако судить окончательно об антигипертензивном эффекте можно лишь через несколько недель регулярного приема. Например, в одном из исследований спираприл в суточной дозе 6 мг однократно уже на 2 неделе лечения снизил систолическое и диастолическое АД (-12 мм рт. ст. и 11 мм рт. ст.), на 8 неделе снижение было более выраженным (-18 мм рт.ст. и -17 мм рт. ст. соответственно).

Эффективность ингибиторов АПФ доказана у больных с мягкой, умеренной и тяжелой АГ (повышение АД I, II, III степени по ВОЗ, 1999 г.), а также при лечении злокачественной АГ. Выраженность антигипертензивного эффекта зависит от индивидуальных особенностей развития АГ, состояния РАС (вазоренальная гипертония или ее гиперактивность на фоне длительного применения диуретиков), соблюдения ограничения соли (усиление эффекта), сопутствующей терапии (нестероидные противовоспалительные препараты снижают эффект) и других факторов.

За последние годы был проведен целый ряд исследований по оценке антигипертензивного действия ингибиторов АПФ в условиях реальной клинической практики, Одним из таких исследований является КВАДРИГА - Квадроприл (спираприл) у больных с эссенциальной АГ, которое недавно завершилось в 11 регионах нашей страны. В это открытое несравнительное исследование было включено 235 больных (128 женщин) в возрасте от 25 до 74 лет (средний возраст 51 год) с АГ 1 и 2 степенью повышения АД. В ходе 3-х месячного наблюдения на фоне спираприла в дозе 6 мг однократно в сутки (при недостаточном эффекте возможно присоединение гидрохлортиазида 12,5-25 мг) АД в среднем снизилось со 158/98 до 132/83 мм рт. ст.. Таким образом, в этом крупном исследовании была продемонстрирована высокая антигипертензивная эффективность и хорошая переносимость спираприла у больных с АГ, что вполне согласуется с результатами других работе этим препаратом, проведенных в нашей стране и за рубежом .

При недостаточном антигипертензивном эффекте рекомендуется комбинация ингибиторов АПФ в первую очередь с диуретиками, а также с антагонистами кальция, бета-блокаторами и препаратами центрального действия . Перспективно сочетание с блокаторами ангиотензиновых рецепторов 1 типа, однако необходимы дальнейшие исследования .

Важно отметить, что частота сердечных сокращений, ударный объем и минутный объем сердца остаются без изменений при применении ингибиторов АПФ у больных с АГ.

Клинические преимущества ИАПФ.

Ингибиторы АПФ не оказывают отрицательного влияния на целый ряд важных метаболических показателей и обладают дополнительными благоприятными эффектами, некоторые из которых не связаны со снижением АД.

При назначении этого класса сохраняется хорошее качество жизни (нормальная сексуальная активность, реакция на физическую нагрузку), в том числе у лиц пожилого возраста. Улучшение когнитивных функций на фоне ингибиторов АПФ в пожилом возрасте позволяет их более широко использовать у этой категории больных.

Ингибиторы АПФ являются метаболически нейтральными препаратами: на фоне их применения нет изменений липидного профиля, мочевой кислоты, уровня глюкозы крови и инсулинорезистентности (последние показатели по некоторым данным могут даже улучшаться). Предполагается благоприятное влияние ингибиторов АПФ на некоторые параметры гемостаза (снижение уровня ингибитора тканевого активатора плазминогена). Таким образом, ингибиторы АПФ имеют либо нейтральное, либо благоприятное влияние на классические и новые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний .

Большой опыт клинического применения показал, что ингибиторы АПФ отличаются хорошей переносимостью с общей частотой нежелательных эффектов менее 10 % . Кашель является наиболее часто сообщаемым побочным эффектом ингибиторов АПФ, который по разным оценкам встречается в 2-6 % случаев. Он, как правило, появляется в течение первых недель лечения, постепенно усиливается и может требовать полной отмены препарата. В других случаях его выраженность может постепенно уменьшаться до полного прекращения. При упорно сохраняющемся кашле целесообразно перевести больного на лечение блокаторами ангиотензивных рецепторов I типа.

Ангионевротический отек относится к жизнеопасным осложнениям терапии ингибиторов АПФ, требующим немедленной отмены препарата. В будущем таким больным (это достаточно редкое осложнение - около 0,04 %) назначение ингибиторов АПФ абсолютно противопоказано, а возможность применения в этих случаях блокаторов рецепторов АII пока неясна.

Органопротективные эффекты ингибиторов АПФ.

Кардиопротективные. Установлено, что наличие гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) значительно ухудшает прогноз при АГ. По данным Фрамингамского исследования частота развития инфаркта миокарда и смерти была в несколько раз выше при наличии ГЛЖ, по сравнению с лицами без нее . Относительный риск развития летального исхода от всех причин повышается в 1,5 раза у мужчин и в 2 раза у женщин при увеличении массы миокарда левого желудочка на каждые 50 г/м 2 .

Ингибиторы АПФ согласно всем представленным мета-анализам уменьшают массу гипертрофированного миокарда левого желудочка в большей степени, по сравнению с другими антигипертензивными препаратами на каждые 1 мм рт. ст. снижения АД . Это позволяет предположить, что регресс ГЛЖ при лечении ингибиторами АПФ связан не только с АД-снижающим действием, но и другими механизмами.

В одном из исследований изучалось влияние длительного приема (в течение 3-х лет) спираприла на ГЛЖ (исходно масса миокарда левого желудочка > 240 г по данным ЭхоКГ) и гемодинамические показатели у 11 мужчин в возрасте от 41 до 60 лет с АГ (диастолическое АД от 100 до 120 мм рт. ст.). В ходе исследования удалось добиться значительного снижения АД со 161/107 до 135/87 мм рт. ст. (36 мес). Масса миокарда левого желудочка уменьшилась с 340 до 298 г (р < 0,05). Сердечный выброс не изменился, значительно уменьшилось системное артериолярное сопротивление. Таким образом, достигнутый и, что весьма важно, сохранившийся в последующем регресс ГЛЖ на 12 %, был связан, в основном, с уменьшением толщины задней стенки левого желудочка и системным артериолярным сопротивлением.

Нефропротективные. Эти свойства ингибиторов АПФ носят специфический характер, связаны с особенностями их действия на структурно-функциональные характеристики почек и зависят не только от антигипертензивного действия. Главными механизмами нефропротекции этого класса являются снижение повышенного внутриклубочкового давления и антипротеинурическое действие, что, по данным клинических исследований, реализуется в предотвращении и замедлении темпов падения скорости клубочковой фильтрации и развития терминальной почечной недостаточности .

Васкулопротективные. Предполагаемая специфическая роль АII в повреждении сосудистой стенки и процессе ремоделирования мелких и резистивных артерий, создает предпосылки для нового направления в применении ингибиторов АПФ. Было показано, что препараты этой группы улучшают эластические характеристики крупных артерий; преодолевают сосудистое ремоделирование (восстановление нормального соотношения - толщина сосудистой стенки/ просвет сосуда), нормализуют нарушенную эндотелиальную функцию (4).

Следует отметить, что первые клинические доказательства давно предполагаемого антиатеросклеротического действия ингибиторов АПФ получены в исследовании НОРЕ (15). Было продемонстрировано, что назначение ингибитора АПФ рамиприла больным с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (ИБС, АГ, сахарный диабет, поражение периферических артерий и др.) достоверно на 20-31 % снижает частоту смертельных исходов, инфарктов миокарда и мозгового инсульта, по сравнению с плацебо. Важным этапом в изучении потенциала ингибиторов АПФ стали результаты исследования PROGRESS, в котором терапия, основанная на периндоприле, привела к 28 % снижению риска развития повторного мозгового инсульта у больных с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, причем, независимо от наличия или отсутствия АГ (16). Данные этих исследований дают клиническое подтверждение антиатеросклеротических эффектов ингибиторов АПФ (4).

Специфические показания.

В соответствии с международными и отечественными рекомендациями (1; 2) ингибиторы АПФ могут быть назначены больным АГ в качестве монотерапии как первое лекарство. Однако, с учетом выше перечисленных обстоятельств, препаратам этого класса следует отдавать предпочтение при сочетании АГ с клиническими проявлениями недостаточности кровообращения и дисфункцией левого желудочка, после перенесенного инфаркта миокарда, при наличии диабетической нефропатии. Отмеченные ранее благоприятные кардио- и нефропротективные эффекты ингибиторов АПФ позволяют сделать выбор в пользу этого класса при наличии у больных ГЛЖ и протеинурии.

Влияние на прогноз больных с АГ.

В представленном недавно мета-анализе (5) по сравнению эффективности режимов медикаментозного лечения с применением ингибиторов АПФ против основных на диуретиках или бета-блокаторах (исследования САРРР, STOP-2, UKPDS; анализ 18357 больных) не обнаружено заметных различий между этими группами в плане снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений и неблагоприятного исхода. Это является доказательством благоприятного влияния на прогноз больных с АГ лечения ингибиторами АПФ.

Таким образом, результаты последних исследований позволяют предполагать, что ингибиторы АПФ в будущем займут позицию "препарата выбора" для лечения больных АГ независимо от наличия или отсутствия у них указанных ранее специфических к этому показаний. Также прогнозируется появление нового показания к назначению ингибиторов АПФ - предупреждение и лечение атеросклероза (15), а также профилактика повторного мозгового инсульта (16).

Противопоказания и осторожности при использовании ингибиторов АПФ.

Препараты абсолютно противопоказаны для лечения АГ у беременных. Это в полной мере относится при указаниях на ангионевротический отек и подобные аллергические проявления в прошлом. В настоящее время нет клинического опыта использования ингибиторов АПФ у детей.

Для предупреждения гипотонии первой дозы у больных с высокой активностью РАС (длительная диуретическая терапия, гипонатриемия, стеноз почечной артерии) предварительно отменить на 1-2 дня диуретики, восполнить потери жидкости и использовать малые дозы.

У больных с фиксированным сердечным выбросом (выраженный митральный или аортальный стеноз) при применении ингибиторов АПФ может наступить неконтролируемое падение АД, так как снижение периферического сопротивления не может быть компенсировано из-за невозможности увеличения выброса сердца.

Следует обращать внимание на гиперкалиемию, особенно в случаях почечной недостаточности, которая может увеличиться при назначении ингибиторов АПФ или может впервые появиться после их назначения. В последней ситуации причиной может быть нераспознанный ранее двухсторонний стеноз почечных артерий.

Заключение.

Как подчеркивается в Методических рекомендациях по ведению больных с артериальной гипертонией ВОЗ/МОАГ (2.), АГ - это не только и не столько нарушение гемодинамики в виде повышенного АД. Это заболевание характеризуется целым набором функциональных, структурных, гормональных, метаболических и других нарушений. Основные события при АГ развиваются в сосудистой стенке. Эти изменения, приводящие в дальнейшем к развитию атеросклероза с поражением крупных артерий сердца и мозга, во многом определяют прогноз больного при АГ. Широкое применение ингибиторов АПФ в клинической практике поможет не только осуществлять надлежащий контроль за уровнем АД, но и улучшать прогноз у этой категории больных, в том числе и через не гемодинамические факторы.

Квадроприл® - Досье препарата

Литература
1. Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии. 2001 г.
2.nGuidelines subcommitee. 1999 World Health Organization. - International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. J. Hypertension. - 1999; 17: 151-183.
3. Opie L.H. Angiotensin converting enzyme inhibitors. The advance continues. 3 edition. Authors" Publishing House, New-York, 1999, p. 275.
4. Dzau V., Bernstein K., Celermaier D., et al. The relevance of tissue angiotensin- converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data. Am. J. Cardiol. - 2001; 88 (Suppl. L): 1 -20.
5. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists" Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Lancet. - 2000; 355: 1955-1964.
6. Grass P., Gerbean C, Kutz K. Spirapril: pharmacokinetic properties and drug interaction. Blood Pressure. - 1994; 3 (Suppl. 2): 7-12.
7.Guitard C, Lohmann F.W., Alfiero R., et al. Comparison of efficacy of spirapril and enalapril in control of mild-to-moderate hypertension. Cardiovasc. Drugs. Ther. - 1997; 11: 453-461.
8. Meredith P.A., Grass P., Guitard C, et al. Pharmacokinetics of spirapril in renal impairment. Blood Pressure. - 1993; 3 (Suppl. 2): 14-19.
9. Якусевич В.В., Можейко М.Е., Палютин Ш.Х., и соавт. Спираприл - новый ингибитор АПФ длительного действия: эффективность и безопасность у больных АГ в сочетании с сахарным диабетом и нарушенной функцией почек. Терапевтический архив. -2000; 10: 6-14.
10. Шалънова С.А., Марцевич С.Ю., Деев А.Д., и соавт. Сравнительное изучение эффективности спираприла (квадроприл) и амлодипина. Результаты рандомизированного исследования у больных мягкой и умеренной АГ. Терапевтический архив. - 2000; 10: 10-13.
11. Шмидт И., Краулъ X. Применение спираприла у пациентов с АГ - клинической опыт в Германии. Терапевтический архив. -2000; 10: 14-18.
12. Fogari R., Mugellini A., Zoppi A., et al. Effect of losartan and perindopril on plasma PAI-1 and fibrinogen in hypertensive type 2 diabetic patients. J. Hypertens. - 1999; 17 (Suppl. 3): 1-34.
13.Levy D.y Garrison R.J., Savage D.D., et al. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham heart study. N. Engl. J. Med. - 1990; 322: 1561-1566.
14. Otterstad J.E, Froeland G. Changes in left ventricular dimensions and haemodynamics during antihypertensive treatment with spirapril for 36 months. Blood Pressure. - 1994; 3 (Suppl. 2): 69-72.
15. The HOPE Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients. N. Engl. J. Med. 2000; 342: 145-53.
16. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of perindoprilbased blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke and transient ischaemic attack. Lancet. - 2001; 358: 1033-1041.