Болезнь гоше лечение. Болезнь Гоше — что это такое и как лечить? Хроническое течение заболевания

Среди всех наследственных патологий болезнь Гоше относится к числу так называемых редких нозологий. Потому что встречается не более чем в 0,1% случаев всех генетических отклонений.

Краткая характеристика заболевания

Вне зависимости от того является ли болезнь Гоше у детей или взрослых оно всегда относится к обменным патологиям. Более правильно они называются болезни накопления. Дело в том, что их основой является концентрация тех ил иных веществ. В данном случае, это заболевание является частным случаем нарушения обмена липидов.

Это происходит из-за недостатка тех или иных систем призванных удалять данное вещество. Поэтому проявления заболевания часто наступают спустя некоторое время от его начала. Данный срок зависит от уровня нарушения. В большинстве случаев болезнь Гоше начинает себя проявлять еще на первом году жизни.

Механизм развития болезни

За основу патологии Гоше принимается генетически обусловленная недостаточность лизосомальных ферментов. В результате чего, данные органеллы не справляются со своей задачей и некоторые вещества накапливаются.

При болезни Гоше основой заболевания является недостаточная функциональная активность глюкоцеребролидазы. Это фермент отвечает за переработку глюкоцереброзидов.

Это важно! Глюкоцереброзид — нормальный компонент клеточных мембран. По своему химическому строению он является липидом. Что делает его достаточно устойчивым к водной среде цитоплазмы клетки. Поэтому для его утилизации необходимы специфические ферменты, коими и является глюкоцеребролидаза.

А дело все в том, что клеточные мембраны не являются статичными системами. Они постоянно меняются, что неизбежно приводит к их перестройке. Именно процессы перестройки приводят к накоплению компонентов. Здоровая клетка быстро их утилизирует путем разрушения на молекулы и/или выведения.

В случае заболевания Гоше недостаток фермента приводит к избыточному накоплению глюкоцереброзидов. И чем выше функциональная активность клетки, тем степень накопления больше. Наиболее подвержены превышению концентрации липида следующие органы.

• Селезенка.
• Печень.
• Нервная ткань.
• Почки.
• Легкие.
• Строма костного мозга.
• Опорно-двигательный аппарат.

Разновидности заболевания

По непонятным пока причинам в разных органах скорость накопления глюкоцереброзида отличается. Поэтому проявления заболевания начинаются с преимущественного поражения тех или иных систем.

Болезнь Гоше 1 типа

По другому она называется нейронопатическим типом. Частота встречаемости ограничивается 1 случаем на каждые 50−100 тысяч детей, больных различными генетическими аномалиями.

Проявления заболевания могут начинаться как в раннем детском возрасте, так и у взрослых. Все зависит от степени недостаточности фермента.

Наиболее часто клиническая картина включает сочетание нескольких симптомов:

• Гепатомегалия -увеличение печени.
• Спленомегалия — увеличение селезенки. Иногда ее степень выраженности может приводить к разрыву органа.
• Анемия. Является проявлением недостаточности костного мозга.
• Петехиальные геморрагии — подкожные кровоизлияния. Результат ослабления функций печени по синтезу фибрина и некоторых других факторов свертывания. Кожа таких больных является очень чувствительной к механическим воздействиям: малейший шлепок оставляет гематому.
• Патологические переломы. Возникают позже остальных симптомов. Но встречаются практически у любого пациента с заболеванием Гоше.

Субъективно больных часто беспокоят усталость. Они плохо переносят физические нагрузки. Их отставание в физическом и психическом развитии становиться заметным уже к концу 1−2 годов жизни. В большинстве случаев пациенты способны доживать до взрослого состояния. Также нередко встречаются формы со стертой клиникой или без нее. Данные больные могут прожить всю жизнь и даже не подозревать о недуге. Только чрезвычайные обстоятельства, связанные с травмами и/или большими нагрузками могут выявить скрытно протекающую патологию.

Болезнь Гоше 2-го типа

Симптомы болезни Гоше появляются уже на первом полугодии жизни. Здесь на первый план выходит поражение структур головного и спинного отделов центральной нервной системы.

У детей отмечаются частые судорожные припадки, ослабление дыхания с приступами апноэ (полное отсутствие дыхательных движений), выраженное снижение развития интеллекта.

Дети отличаются плохим аппетитом, патологической сонливостью и частыми судорожными припадками. Как правило средняя продолжительность жизни не превышает 2 лет. В качестве основных причин смерти выступает остановка дыхания из-за выраженного спазма гортани на фоне судорог, и прогрессирующая деградация нервной системы.

Лечение заболевания, как правило, имеет слабую эффективность и во многом направлено на симптоматическую поддержку организма. Благо, что частота случаев превышает соотношение 1:100 тысяч детей с генетическими аномалиями.

Третий тип заболевания

Здесь симптомы также связаны с поражением нервной системы. Но на первый план выходит дезорганизация работы черепно-мозговых нервов. Среди них наиболее часто отмечается поражение глазодвигательных нервов. В результате чего, первые симптомы болезни Гоше начинаются с косоглазия и развития спонтанного нистагма (плавающие движения глазных яблок в одной плоскости вращения).

Через некоторое время, из-за прогрессивного нарушения всей нервной системы присоединяются другие неврологические симптомы:

• Мышечная слабость вплоть до атонии. Связана с ослабление нервно-мышечной передачи импульса.
• Слабоумие. Возникает как результат дезорганизации нейронов коры головного мозга.

Частота встречаемости заболевания находиться в пределах 1 случая на не менее чем 100 тысяч генетических аномалий. Больные доживают до среднего возраста гораздо чаще, чем при первом типе. Основной причиной их инвалидизации является нарушение костной ткани.

Диагностика и методы лечения

Вся диагностика заболевания строится на принципе выявления аномалий фермента лизосом и/или сочетании клинических проявлений заболевания:

• Поражения нервной системы.
• Висцеральный синдром. Гепато- и спленомегалия.
• Ослабление функций костного мозга и опороно-двигательного аппарата.

Самым простым и действенным методом считается анализ крови на активность ферментов. Для этого чаще всего используются лейкоциты. В них и определяется уровень активности глюкоцереброзидазы. Это в сочетании с соответствующей клинической картиной доводит вероятность диагноза до 100%.

Так же к методам диагностики при болезни Гоше можно отнести исследования костного мозга, опорно-двигательного аппарата и состояния органов брюшной полости.

Однако, все эти методы являются методиками прижизненной диагностики. То есть, они могут проводиться только у самого пациента.

Это важно! Для определения вероятности наследования наибольшую пользу приносит генетика и ее методы исследования. Как известно, гены ответственные за функционирование лизосомальных ферментов находятся в первой паре хромосом. А так как заболевание является рецессивным, для его проявления необходимо наличие дефектных генов обеих хромосом.

Ранее, лечение патологии носило чисто симптоматический характер. В основном оно сводилось к ранней спленоэктомии (удаление органа) и терапии переломов.

Сейчас ситуация координально изменилась. Основным методом терапии является ферментозамещающие препараты. Они сами берут функции глюкоцереброзидазы. Сейчас используются аглюцераза и имиглюцераза.

Болезнью Гоше принято называть нарушение метаболизма сфинголипидов, которое является ответной реакцией на дефицит фермента, разрушающего глюкоцеребразид, такое осложнение может привести к отложению глюкоцереброзида. Симптомами болезни Гоше чаще всего являются гепатоспленомегалия или изменения центральной нервной системы. Для того, чтобы верно диагностировать заболевание, необходимо провести цитохимические исследования лейкоцитов.

Является заболеванием, которое встречается не так часто, передается оно наследственно в том случае, когда оба родителя являются носителями дефектного гена. Первый раз болезнь Гоше увидела свет на страницах медицинских пособий в 1882 году.

Недостаток фермента бета-глюкоцереброзидазы в окруженных мембраной клеточных органоидах может привести к образованию большого количества питательной среды для микроорганизмов данного органического вещества в клетках системы макрофагов всего организма, как правило, этот процесс происходит и развивается в железах, а также в клетках костного мозга и селезёнки.

На сегодняшний день наука установила три вида болезни Гоше:

• Вид 1 чаще всего встречается у людей, прошедших этап полового созревания, а также носит постоянный характер, данный вид нельзя охарактеризовать наличием нейронопатии. Вид заболевания номер 1 можно назвать самым вялотекущим и часто встречающимся типом, при котором ЦНС не будет поражена.
• Вид 2, при котором объектами поражения становятся дети, не так распространен в науке. При таком типе заболевания, как правило, поражаются нейроны, что влечет за собой практически полное атрофирование всей нервной системы. При таком диагнозе ребенок умирает еще будучи младенцем.
• Вид 3 в науке принято называть «ювенильным», при данном виде симптомы процесса выражены в меньшей степени, в таком случае атрофирование нейронных клеток неизбежно. Стоить отметить, что вид 3 также встречается довольно редко. Данный тип заболевания ученые характеризуют постепенным, а также хаотичным присоединением всей нервной системы к данному процессу.

Тот факт, что заболевание Гоше может существовать в различных внешних формах, а также в состояниях, при которых наблюдается разная внутренняя структура, подтверждает разнообразие изменений в высокоструктурном гене глюкоцереброзидазы на хромосоме 1. Несмотря на это, заболевания различной степени серьезности могут прослеживаться среди одного данного генотипа. Главное место в вопросе о силе трансформации отводится резкому увеличению числа макрофагов в органах и тканях, что является ответной реакцией на возникновение большого количества глюкоцереброзида, однако, способы ее функционирования так и не известны.

Зигота Гоше, как правило, является подобием овала и имеет размер около 70-80 мм в диаметре, а также цитоплазму бледноватого цвета. Она вмещает в себе два или более ядра, обладающих повышенной пигментацией, которые смещаются к периферии. Посередине этих ядер находятся нитевидные белковые структуры, которые расположены симультанно по отношению друг к другу.

В процессе развития заболевания накапливается бета-глюкоцереброзид, который в итоге получает свое начало из распавшихся плазмалемм, имеет свойство становиться осадком в окруженных мембраной клеточных органоидах и образовывать продолговатые подобия труб, имеющие размер двадцать, а иногда и сорок мм длины, эти трубочки можно разглядеть при увеличении в 2-3 тысяч раз. Подобные зиготы можно обнаружить при ХМЛ, а также при опухоли системы В-лимфоцитов, так как в результате этих недугов наблюдается ускоренный процесс обмена бета-глюкоцереброзида.

Симптомы болезни Гоше

При нормальном состоянии наблюдается органическое вещество, разрушающее глюкоцеребразид, который осуществляет гидролиз глюкоцереброзиды, при этом образовывая глюкозу и керамиды. Если в процессе развития организма присутствовали повреждения органического вещества, полученные на генетическом уровне, то это может привести к тому, что клетки начнут захватывать и переваривать твердые частицы, тем самым создавая зиготы Гоше. Скопление данных зигот в пространствах
вокруг сосудов в веществе человеческого мозга провоцирует процесс замещения погибших или замещенных нейронов клетками глиями. Существуют 3 типа, которые отличаются по закономерности возникновения и распространения заболеваний различной этиологии, активности органического вещества, а также по характеру проявлений:

1 тип характеризуется наибольшей частотой возникновения – данный тип обнаруживается у 90% населения (не нейронопатический).

Активность, которую можно назвать остаточной, наблюдающаяся у органического вещества, имеет самый высокий показатель. Первые проявления могут возникнуть в период от 2 лет до самой старости. Основными симптомами являются , изменения в клетках костей, медленное развитие по части физиологии, запоздалая активность в процессе полового созревания, кровоизлияния в кожу. Последний симптом, сопровождающийся кровоизлияниями из носа, встречается довольно часто. После проведения рентгена, как правило, врачи обнаруживают, что окончания длинных костей были расширены, а костная пластина полости рта истончена.

2 тип характеризуется наименьшей частотностью возникновения (острый нейронопатический). При данном типе наблюдается понижение остаточной активности органического вещества. Первые серьезные признаки можно выявить в раннем возрасте – после рождения. Главные симптомы – это быстроразвивающиеся нарушения неврологии: неэластичность, к сожалению, данный тип в большинстве случаев приводит к смерти в возрасте примерно двух лет.

3 тип находится между самым часто встречающимся и самым редко встречающимся (подострый нейронопатический). Жизнедеятельность органического вещества, а также тяжесть заболевания, соответственно, имеют промежуточный характер между 1 и 2 типами. Первые симптомы данного типа можно обнаружить еще в детстве. Клинические проявления могут менять свои показатели в зависимости от разновидности, а также включать в себя , а также нарушение координации движений (Ilia), заражение органов и костных тканей (Nib) и дегенеративные заболевания ЦНС с помутнением роговицы (Шс). Если при данном типе пациент переживет подростковый этап, в дальнейшем он, как правило, живет еще долгое время.

Диагностика болезни Гоше

Диагностирование данной болезни обычно заключается в цитохимическом изучении лейкоцитов. Типы, а также носительство принято выявлять на основании анализа характера мутаций. Зиготы Гоше обладают диагностическим значением.

ВИДЕО

Лечение болезни Гоше

При 1 и 3 типах рекомендована заместительное лечение специальными комплексными препаратами с использованием плацентарной или рекомбинантной глюкоцереброзидазы; при 2 типе лечение, к сожалению, бесполезно, более того, вовсе неизвестно науке и медицине. При лечении происходит изменение фермента, осуществляемое для его быстрой и своевременной транспортировки в окруженный мембраной клеточный органоид. Пациентам, которые лечатся с помощью специальных комплексных препаратов, прописан каждодневный контроль уровня красящего вещества крови, а также бесцветных клеток крови; постоянное наблюдение за размерами печени и селезенки с помощью КТ или МРТ; постоянное наблюдение за поражениями костных тканей с полным наблюдением костной системы в целом, двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (dualenergy x-ray absorptiometry scanning) или МРТ.

Как правило, пациентам прописывают следующие препараты: Миглустат, который необходимо принимать в определенных дозах, а именно – трижды в день по сто мг внутрь, миглу-стат – данная разновидность медикамента снижает сосредоточение глюкоцереброзида, а также становится своеобразным выходом для пациентов, которые по определенным причинам не в состоянии проходить лечение с помощью замещающей энзимотерапии.

Обычно прописывается пациентам с малокровием, а также при снижении количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови, а также в том случае, когда селезенка прибавляет в размерах, что начинает вызывать дискомфорт.

Для основательного лечения пациентов, имеющих данную болезнь, врачи прибегают к или стволовых клеток, однако, данный вид лечения является наиболее опасным для здоровья и жизни пациента, поэтому используется максимально редко.

Патологическое состояние специалисты относят к сфинголипидозам. Проявляется оно избыточным накоплением липидов в клетках органов и тканей. Предположительно болезнь Гоше развивается в результате генетического ослабления ферментативной активности глюкоцереброидазы, что приводит к нарушению утилизации липидов и их избыточному накоплению в организме человека.

Чаще всего в данном случае страдает мозговая и легочная ткань, а также почки, селезенка и печень. При этом нарушается строение клеток с разрастанием их до значительных размеров. Образуются так называемые «клетки Гоше» (по имени автора, открывшего заболевание). Замечено, что риск развития болезни Гоше значительно возрастает при частых близкородственных браках .

Причины

До настоящего момента точная причина развития данной патологии до конца не выяснена, однако выделяются следующие предпосылки:

Это генетически обусловленная патология, которая наследуется по рецессивному принципу.

В результате мутации происходит нарушение строения участка гена, ответственного за ферментативную активность β-гликозидазы.

Данный фермент не может участвовать в реакции расщепления жиров.

В итоге жиры не перерабатываются в организме, а накапливаются в макрофагах клеточных структур различных органов и тканей.

Клетки видоизменяются, увеличиваются в размерах, перестают выполнять свои функции.

Это приводит к нарушению работы пораженных органов.

Риск заболеваемости возрастает в этнических группах населения, практикующих близкородственные браки.

Классификация

Классификация болезни Гоше основывается на том, в каком возрасте у пациентов появляются первые симптомы патологического процесса, тяжесть его проявления, а также предпосылки к возможному выздоровлению. Выделяют три основных типа глюкоцереброзидоза. Характеристики первого типа:

• Преимущественно данной формой болеют взрослые люди после тридцати лет.
• Может протекать без явного проявления симптоматических признаков или они будут незначительными. Например, немного увеличена печень и селезенка, но это не отражается на их функционировании, патологические нарушения при обследовании крови не выявляются.
• Симптомы болезни Гоше проявляются в нарушении работы печени и селезенки, а также кровеносной системы. В этом случае часто патологический процесс протекает с различными осложнениями.
• При первом типе нервная ткань не поражается, работа головного и спинного мозга не нарушается.
• Данный вид болезни Гоше наиболее распространен.

Второй тип глюкоцереброзидного липидоза встречается очень редко. Стоит обратить внимание:

• При таком течении заболевания липиды, в основном, накапливаются в нервной ткани с формированием характерных клеток Гоше в области головного и спинного мозга.
• Клиника проявляется преимущественно неврологическими симптомами.
• Болеют чаще дети, а первые признаки болезни начинают проявляться практически с самого рождения малыша.
• Клинические симптомы нарастают быстро.
• Первыми из них будут задержка развития ребенка и пониженный мышечный тонус. Далее тонус мышц увеличивается и появляется судорожная симптоматика с последующим развитием нарушений дыхательного процесса и глотания. Именно это и становится причиной смертельного исхода.

Третий тип также поражает детей, но возрастом постарше. Преимущественно патология выявляется до пятнадцати лет :

• В основном страдает нервная система.
• Такие дети отстают в развитии, имеют различные умственные отклонения.
• Замедляется рост и половое созревание.
• Симптоматические проявления болезни Гоше достаточно быстро прогрессируют.

Симптомы

Заболевание может проявляться следующими симптомами, которые в зависимости от формы и тяжести течения, могут быть более или менее выраженными:

• Размеры печени и селезенки увеличиваются. Причем данное изменение может быть как ярко выраженным и легко определяемым при визуальном или пальпаторном обследовании, так и незначительным. В последнем случае его выявляют случайно при проведении диагностического обследования с другой целью.
• При болезни Гоше нарушается процесс свертывания крови. Такие больные часто предъявляют жалобы на спонтанные кровотечения или подкожные кровоизлияния.
• Нарушение работы кровеносной системы подтверждаются лабораторными исследованиями крови.
• Костная ткань становится более хрупкой, что приводит к переломам костей различной сложности.
• Это же становится причиной нарушения функционирования суставов.
• Выявляются неврологические нарушения в виде непроизвольных сокращений, а при более тяжелом течении и судорогами различных групп мышц. Это может привести к остановке дыхания или глотания.

Симптомы могут проявляться не одинаково у разных пациентов. Их наличие и тяжесть в полной мере зависят от того, в каких тканях происходит накопление липидов, то есть в каких органах происходит разрастание клеток Гоше.

Например, при поражении области головного или спинного мозга преобладает неврологическая симптоматика, а если нарушено функционирование печени и селезенки, то страдает система кровообращения и связанные с ней органы.

Диагностика

Предварительный диагноз устанавливается на основании следующих данных:

• Характерных жалоб больного при обращении к врачу. В этом случае при сборе анамнеза лечащий врач уточняет, когда появились жалобы, как быстро они прогрессируют.
• Врачебного осмотра. При этом специалист оценивает общее состояние пациента, проводит пальпаторный осмотр. Отмечается наличие или отсутствие патологической неврологической симптоматики и интенсивность ее проявления. Также обследуется область печени.
• Болезнь Гоше может быть выявлена случайно при проведении диагностических обследований органов ЖКТ, клинического или биохимического анализов крови, а также при выяснении причины частых переломов у пациента.

Для подтверждения поставленного диагноза болезнь Гоше больному могут назначить следующие виды инструментального или лабораторного обследования :

• Определение уровня глюкоцереброзидазы в кровеносной системе и клеточных структурах кожных покровов. Положительный анализ считается одним из основополагающих для постановки диагноза.
• Биохимическое исследование крови.
• Биопсия пораженных органов и тканей с последующим гистологическим исследованием полученных материалов. Наличие характерных клеточных структур Гоше поможет поставить окончательный диагноз.
• Рентгенография и МРТ костной ткани. Косвенным подтверждением данной патологии может стать изменение плотности отдельных областей в костях.
• Обследование генетического материала пациента на наличие специфических нарушений.

Лечение

• Пациенты с данной патологией подлежат постоянному диспансерному наблюдению у гематолога.
• Основа терапии - симптоматическое лечение, которое зависит от тяжести развития патологического процесса и возможных его проявлений.
• Может быть назначена заместительная терапия, которая предусматривает введение недостающего фермента. Она наиболее результативна при первом типе болезни Гоше.
• При выявлении патологии костей симптоматическое лечение назначает ортопед.
• Если выявляются тяжелые патологические изменения внутренних органов, то по жизненным показаниям может быть проведено удаление селезенки или трансплантация костного мозга.

Профилактика

• Генетическое обследование семейных пар при планировании беременности для выявления скрытых носителей рецессивного гена.
• Определение активности специфического фермента у плода при проведении пренатального диагностирования.

Возможные осложнения

В качестве осложнений чаще всего возможны:

• Спонтанные сосудистые кровотечения в области ЖКТ.
• Прободение селезенки.
• Внезапная остановка дыхания.
• Нарушение глотательной функции.
• Воспалительные заболевания органов дыхания, которые развиваются в результате заноса в них пищи.
• Снижение прочности костей или полное их разрушение.
• Инфекционные процессы в костной ткани.

Прогноз

При первом типе заболевания, ранней диагностике, своевременно начатой заместительной терапии болезни Гоше возможна положительная динамика . Второй тип глюкоцереброзидоза наиболее неблагоприятен, так как протекает более тяжело. Больные дети, как правило, не живут более двух лет. Третья форма болезни Гоше при своевременном диагностировании и адекватном лечении позволяет поддерживать жизненные функции пациента. В противном случае он умирает достаточно быстро от развившихся осложнений.

Нашли ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl + Enter

Catad_tema Муковисцидоз и другие ферментопатии - статьи

МКБ 10: Е75.2

Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 2 года)

ID: КР124

Профессиональные ассоциации:

• Национальное гематологическое общество

Утверждены

Российской Ассоциацией гематологов

Согласованы

Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации__ __________201_ г.

Заместительная ферментная терапия

Глюкоцереброзидаза

Энзимодиагностика

Гепатомегалия

Спленомегалия

Цитопения

Асептический некроз

Поражение костей

Список сокращений

ЗФТ – заместительная ферментная терапия

АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время

УЗИ – ультразвуковое исследование

МРТ – магнитно-резонансная томография

КТ – компьютерная томография

Термины и определения

?-глюкоцереброзидаза (?-глюкозидаза) - лизосомный фермент, участвующий в деградации продуктов клеточного метаболизма

Клетки Гоше – перегруженные липидами макрофаги, диаметр около 70-80 мкм, овальной или полигональной формы с бледной пенистой цитоплазмой.

Колбы Эрленмейера - колбообразная деформация дистальных отделов бедренных костей, выявляемая при рентгенографии

Энзимодиагностика - методы диагностики болезней, патологических состояний и процессов, основанные на определении активности энзимов (ферментов) в биологических жидкостях.

Заместительная ферментная терапия (enzyme replacement therapy) – метод лечения генетических заболеваний, являющихся результатом биохимической дисфункции вследствие снижения активности фермента.

1. Краткая информация

1 . 1 Определение

Болезнь Гоше – наиболее частая форма из редких наследственных ферментопатий, объединенных в группу лизосомных болезней накопления.

1.2 Этиология и патогенез

В основе заболевания лежит наследственный дефицит активности?-глюкоцереброзидазы (?-глюкозидазы) - лизосомного фермента, участвующего в деградации продуктов клеточного метаболизма .

Болезнь Гоше наследуется по аутосомно-рецессивному механизму. В основе заболевания лежат мутации гена глюкоцереброзидазы, локализующегося в регионе q21 на 1-й хромосоме . Присутствие двух мутантных аллелей гена сопровождается снижением (<30%) каталитической активности глюкоцереброзидазы, что приводит к накоплению в лизосомах макрофагов неутилизированных липидов и образованию характерных клеток накопления (клеток Гоше) – перегруженных липидами макрофагов. Следствием данного метаболического дефекта являются:

Хроническая активация макрофагальной системы;

Аутокринная стимуляция моноцитопоэза и увеличение абсолютного количества макрофагов в местах «физиологического дома»: селезенка, печень, костный мозг, следствием чего являются спленомегалия, гепатомегалия, инфильтрация костного мозга;

Нарушение регуляторных функций макрофагов, что, предположительно, лежит в основе цитопенического синдрома и поражения костно-суставной системы .

1.3 Эпидемиология

Болезнь Гоше встречается с частотой от 1:40 000 до 1:60 000 у представителей всех этнических групп; в популяции евреев-ашкенази частота заболевания достигает 1:450 .

1.4 Кодирование по МКБ 10

E75.2 – Другие сфинголипидозы

1.5 Классификация

В соответствии с наличием или отсутствием поражения ЦНС и его особенностями выделяют три типа болезни Гоше:

тип I - без неврологических проявлений, наиболее частый вариант заболевания, наблюдается у 94% пациентов с болезнью Гоше ;

тип II (острый нейронопатический) - встречается у детей раннего возраста, отличается прогрессирующим течением и тяжелым поражением ЦНС, ведущим к летальному исходу (больные редко доживают до возраста 2 лет);

тип III (хронический нейронопатический) - объединяет более разнородную группу больных, у которых неврологические осложнения могут проявляться как в раннем, так и в подростковом возрасте.

Тип I является наиболее частым клиническим вариантом болезни Гоше и встречается как у детей, так и у взрослых. Средний возраст больных в момент манифестации заболевания составляет от 30 до 40 лет. Спектр клинических проявлений очень широкий: на одном конце - «бессимптомные» пациенты (10-25%), на другом - больные с тяжелым течением: массивной гепато- и спленомегалией, глубокой анемией и тромбоцитопенией, выраженным истощением и тяжелыми, угрожающими жизни осложнениями (геморрагии, инфаркты селезенки, деструкция костей). В промежутке между этими полярными клиническими группами находятся больные с умеренной гепатоспленомегалией и почти нормальным составом крови, с поражением костей или без него. У детей наблюдается отставание в физическом и половом развитии; характерна своеобразная гиперпигментация кожных покровов в области коленных и локтевых суставов .

При болезни Гоше II типа основные симптомы появляются в первые 6 месяцев жизни. На ранних стадиях заболевания отмечаются мышечная гипотония, задержка и регресс психомоторного развития. По мере прогрессирования болезни появляются спастичность с характерной ретракцией шеи и сгибанием конечностей, глазодвигательные нарушения с развитием сходящегося косоглазия, ларингоспазм и дисфагия. Характерны бульбарные нарушения с частыми аспирациями, приводящие к смерти больного от апноэ, аспирационной пневмонии или дисфункции дыхательного центра головного мозга. На поздних стадиях развиваются тонико-клонические судорожные приступы, которые обычно резистентны к противосудорожной терапии. Заболевание приводит к летальному исходу на первом-втором году жизни ребенка.

При болезни Гоше III типа неврологические симптомы возникают позднее, как правило, в возрасте 6-15 лет. Характерным симптомом служит парез мышц, иннервируемых глазодвигательным нервом. Могут наблюдаться миоклонические и генерализованные тонико-клонические судороги, появляются и прогрессируют экстрапирамидная ригидность, снижение интеллекта, тризм, лицевые гримасы, дисфагия, ларингоспазм. Степень интеллектуальных нарушений варьирует от незначительных изменений личности до тяжелой деменции. Могут наблюдаться мозжечковые нарушения, расстройства речи и письма, поведенческие изменения, эпизоды психоза. В большинстве случаев течение заболевания – медленно прогрессирующее. Летальный исход наступает вследствие тяжелого поражения легких и печени. Продолжительность жизни пациентов с болезнью Гоше III типа может достигать 12-17 лет, в единичных случаях - 30-40 лет.

1.6 Клинические признаки

Основные клинические проявления болезни Гоше включают спленомегалию, гепатомегалию, цитопению и поражение костей.

Спленомегалия - селезенка может быть увеличена в 5-80 раз по сравнению с нормой. По мере прогрессирования спленомегалии в селезенке могут развиваться инфаркты, которые, как правило, не имеют клинических проявлений .

Гепатомегалия - размеры печени обычно увеличиваются в 2-4 раза. При УЗИ могут выявляться очаговые поражения печени, которые, предположительно, являются следствием ишемии и фиброза. Функция печени, как правило, не страдает, однако у 30-50% больных отмечается небольшое повышение активности сывороточных аминотрансфераз, обычно не более чем в 2 раза, изредка - в 7-8 раз .

Цитопенический синдром - наиболее ранним и характерным проявлением служит тромбоцитопения со спонтанным геморрагическим синдромом в виде подкожных гематом, кровоточивости слизистых оболочек или длительными кровотечениями после малых оперативных вмешательств. В дальнейшем развиваются анемия и лейкопения с относительным лимфоцитозом и абсолютной нейтропенией, однако очевидного повышения частоты инфекционных заболеваний у больных не наблюдается .

Поражение костей варьирует от бессимптомной остеопении и колбообразной деформации дистальных отделов бедренных костей (колбы Эрленмейера) до тяжелейшего остеопороза и ишемических (аваскулярных) некрозов с развитием вторичных остеоартрозов. Поражение костно-суставной системы может проявляться острыми или хроническими болями, патологическими переломами и развитием необратимых ортопедических дефектов, требующих оперативного лечения (эндопротезирования суставов). Для детей и молодых взрослых характерно развитие, так называемых, костных кризов - эпизодов сильнейших оссалгий, сопровождающихся лихорадкой и местными островоспалительными симптомами (отек, покраснение), симулирующими картину остеомиелита. Фактором риска развития костных кризов и тяжелого поражения костно-суставной системы является спленэктомия, предрасполагающая к развитию гиперкоагуляционного синдрома и ишемическому поражению костей (остеонекрозы), лежащему в основе костных кризов . Поражение костно-суставной системы, как правило, является основной клинической проблемой при болезни Гоше I типа, определяет тяжесть течения заболевания и качество жизни пациентов .

Симптомы поражения ЦНС наблюдаются только при нейронопатических типах болезни Гоше у детей (типы II и III) и могут включать глазодвигательную апраксию или сходящееся косоглазие, атаксию, нарушения чувствительности и прогрессирующую потерю интеллекта .

Поражение легких встречается у 1-2% больных, преимущественно, у перенесших спленэктомию, и проявляется как интерстициальное поражение легких или поражение легочных сосудов с развитием симптомов легочной гипертензии .

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

предшествующей спленэктомии (полной или частичной);

болей в костях и суставах; давность, характер и локализацию болей, наличие в прошлом переломов костей; проявлений спонтанного геморрагического синдрома или геморрагических осложнений при оперативных вмешательствах;

анемических жалоб, симптомов гиперметаболического состояния (субфебрилитет, потеря веса);

отягощенного семейного анамнеза (наличие спленэктомии или вышеперечисленных симптомов у родных братьев и сестер).

2.2 Физикальное обследование

Рекомендуется проводить осмотр, включающий измерение роста и массы тела, температуры тела; оценку состояния костно-суставной системы; выявление признаков геморрагического синдрома; наличие гепатоспленомегалии, лимфоаденопатии; наличие признаков дисфункции сердца, легких, печени, органов эндокринной системы.

2.3 Лабораторная диагностика

• Энзимодиагностика - определение активности кислой?-глюкоцереброзидазы в лейкоцитах крови или в культивируемых фибробластах, полученных из биоптата кожи.

Комментарии: диагноз подтверждается при снижении активности фермента до уровня ниже 30% от нормального значения (категория А). Степень снижения активности фермента не коррелирует с тяжестью клинических проявлений и течением заболевания .

Молекулярный анализ мутаций гена глюкоцереброзидазы.

Комментарии: молекулярный анализ для выявления мутаций гена глюкоцереброзидазы позволяет верифицировать диагноз болезни Гоше, однако не является обязательным методом диагностики и используется при дифференциальной диагностике в сложных клинических случаях или для научного анализа .

Морфологический анализ костного мозга (стернальная пункция и/или трепанобиопсия костного мозга): у взрослых пациентов - обязателен для исключения другой причины гепатоспленомегалии, в том числе гемобластозов и неопухолевых заболеваний системы крови. У детей исследование костного мозга проводится только по специальным показаниям.

Комментарии: морфологическое исследование костного мозга позволяет выявить характерные диагностические признаки - многочисленные клетки Гоше. Изредка единичные клетки с аналогичной морфологией (псевдо-Гоше клетки) встречаются при других заболеваниях, сопровождающихся повышенной деструкцией клеток, например, при хроническом миелолейкозе и лимфопролиферативных заболеваниях и отражают перегрузку макрофагальной системы продуктами деградации клеток лейкемического клона.

Клинический анализ крови и мочи

Биохимический анализ крови , включаюший:

рутинные показатели: билирубин общий и прямой; активность аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, ?-глютамилтранспептидазы, лактатдегидрогеназы; мочевина, креатинин, холестерин, триглицериды, глюкоза, общий белок, альбумины, электрофорез глобулинов;

суррогатные маркеры активности болезни Гоше (хитотриозидаза и/или хемокин CCL-18 сыворотки);

сывороточные показатели метаболизма железа (железо, общая железосвязывающая способность сыворотки, ферритин, трансферрин);

сывороточные показатели содержания витамина В12 и фолатов (у взрослых).

Исследование коагулограммы (АЧТВ, протромбин, фибриноген, агрегация тромбоцитов)

Определение сывороточных маркеров гепатитов В и С (HBsAg и анти-HCV)

Иммунохимическое исследование белков сыворотки с определением иммуноглобулинов классов G, A, M, парапротеинов, криоглобулинов

2.4 Инструментальная диагностика

Для определения тяжести болезни Гоше и возможной сопутствующей патологии рекомендуется проведение следующих исследований:

УЗИ органов брюшной полости и почек

рентгенография бедренных костей (с захватом коленных и тазобедренных суставов)

МРТ бедренных костей

МРТ или КТ печени и селезенки с определением объемов органов (см3)

регистрация электрокардиограммы

Комментарии: УЗИ и КТ печени и селезенки позволяют выявить их очаговые поражения и определить исходные объемы органов, что необходимо для последующего контроля эффективности ЗФТ.

2.5 Консультации специалистов

Ортопеда;

Невролога (по показаниям)

Гинеколога (по показаниям)

Окулиста (по показаниям)

Кардиолога (по показаниям)

2.6 Дополнительные исследования

Допплер-эхокардиография - у больных, перенесших спленэктомию

Эзофагогастродуоденоскопия - при наличии диспепсии или признаков портальной гипертензии

Рентгенография других отделов костно-суставной системы при наличии болей или опорно-двигательных нарушений в этих отделах

Денситометрия костей скелета (стандарт - поясничные позвонки и шейка бедренной кости).

Комментарии: денситометрия костей скелета – обязательное исследование при наличии патологических переломов костей в анамнезе (стандарт - поясничный отдел позвоночника и шейка бедренной кости).

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

3. Лечение

3.1 Заместительная ферментная терапия

Болезнь Гоше – первая наследственная ферментопатия, для которой была разработана высокоэффективная заместительная ферментная терапия ЗФТ . К настоящему времени мировой опыт лечения болезни Гоше рекомбинантной глюкоцереброзидазой составляет около 20 лет и служит «золотым стандартом» лечения данного заболевания. Однако ввиду малого числа пациентов в мире эффективность ЗФТ базируется исключительно на оценке клинических наблюдений, так как специальных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований не проводилось по этическим соображениям. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3) . В Российской Федерации ЗФТ предоставляется пациентам с болезнью Гоше в рамках государственной программы «7 нозологий» с 2007 г.

Основные цели лечения пациентов с болезнью Гоше включают :

• устранение болевого синдрома, нормализация самочувствия больных

  регресс или ослабление цитопенического синдрома

  сокращение размеров селезенки и печени

  предупреждение необратимого поражения костно-суставной системы и жизненно важных внутренних органов (печень, легкие, почки).

3.2 Консервативное лечение

Показания к началу заместительной ферментной терапии:

• детский возраст,

  цитопения,

  клинические и радиологические признаки поражения костей (за исключением легкой остеопении и колбообразной деформации дистальных отделов бедренных костей - «колбы Эрленмейера»),

  значительная сплено- и гепатомегалия,

  значительная гепатомегалия у спленэктомированных пациентов,

  симптомы поражения легких и других органов.

В РФ зарегистрировано 2 лекарственных препарата рекомбинантной глюкоцереброзидазы:

Имиглюцераза, синтезируется клеточной линией, полученной из яичников китайских хомяков;

Велаглюцераза альфа – производится клеточной линией HT-1080 фибробластов человека.

Комментарии: имиглюцераза и велаглюцераза вводятся внутривенно капельно 1 раз в 2 недели. Форма выпуска данных лекарственных препаратов – флаконы по 400 Ед. Содержимое каждого флакона (имиглюцераза, велаглюцераза) растворяют водой для инъекций и аккуратно перемешивают, не допуская образования пузырьков. Весь приготовленный раствор собирают в одном флаконе и разводят 0,9% раствором хлорида натрия для внутривенных инъекций до общего объема 150-200 мл. Препарат вводится внутривенно капельно в течение 1-2 часов. Не следует вводить препарат одновременно с другими лекарственными средствами. Лечение характеризуется отличной переносимостью и высокой клинической эффективностью у пациентов с болезнью Гоше 1 типа.

Стартовая доза рекомбинантной глюкоцереброзидазы является предметом дискуссии и в разных странах варьирует от 10 до 60 Ед/кг веса с частотой введения - каждые 2 недели. При определении дозы учитывают возраст пациента, характер и тяжесть клинических проявлений, прогноз течения болезни, наличие осложнений, сопутствующих заболеваний. В странах, предоставляющих ЗФТ в рамках государственной программы бесплатно, существуют экспертные советы по болезни Гоше, в функции которых входит назначение и мониторинг эффективности ЗФТ.

В Российской Федерации у взрослых больных с тяжелыми проявлениями болезни Гоше I типа начальная доза имиглюцеразы/велаглюцеразы составляет 30 Ед на кг веса тела, в виде внутривенной капельной инфузии 2 раза в месяц.

Комментарии: В отдельных случаях (тяжелый остеопороз с повторными патологическими переломами трубчатых костей; поражение легких с развитием легочной гипертензии или гепатопульмонарного синдрома) доза рекомбинантной глюкоцереброзидазы может повышаться до 60 Ед/кг на одно введение, однако решение об этом принимает Экспертный совет, созданный 01.04.2009 при поддержке Министерства Здравоохранения Российской Федерации. После достижения целей лечения у взрослых больных доза ЗФТ постепенно снижается до поддерживающей – 7,5-15 Ед/кг 1-2 раза в месяц (пожизненно). Режим поддерживающей терапии - в стадии разработки.

У детей с болезнью Гоше начальная доза ЗФТ составляет :

При I и Ш типе заболевания, протекающего без поражения трубчатых костей скелета - 30 Ед/кг каждые 2 недели;

При I и Ш типе заболевания, протекающего с поражением трубчатых костей скелета (костные кризы, патологические переломы, очаги литической деструкции, асептический некроз головок бедренных костей) - 60 ЕД/кг каждые 2 недели.

Комментарии: для достижения максимального эффекта в отношении всех клинических проявлений заболевания необходима разработка индивидуализированного плана лечения, который базируется на экспертной оценке тяжести течения болезни Гоше и предполагает обследование больного в специализированном медицинском учреждении, располагающем специалистами разного профиля, имеющими значительный опыт диагностики и лечения данного заболевания. В РФ обследование взрослых пациентов для оценки тяжести болезни Гоше и определения стартовой дозы ЗФТ проводится в Центре Гоше на базе научно-клинического отделения орфанных заболеваний ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ; первичное обследование детей – в ФГБУ «Научный центр здоровья детей» или ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» МЗ РФ.

3.3 Ортопедическое лечение

Показания к проведению хирургического ортопедического лечения определяются хирургами-ортопедами, имеющими опыт наблюдения и лечения пациентов с болезнью Гоше, при участии гематологов, радиологов и, при необходимости, других специалистов, участвующих в ведении данного больного. Плановые ортопедические операции целесообразно проводить в медицинских учреждениях, специализирующихся на диагностике и лечение орфанных заболеваний, располагающих опытом хирургического лечения пациентов с болезнью Гоше и возможностями заместительной терапии компонентами крови в случае развития геморрагических осложнений (для взрослых больных – отделение орфанных заболеваний ФГБУ ГНЦ МЗ РФ).

4. Реабилитация

Больным с поражением костно-суставной системы и/или после эндопротезирования суставов показана реабилитация в санаториях ортопедического профиля, ЛФК, кинезиотерапия.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Профилактики болезни Гоше, как наследственного метаболического заболевания, не существует.

2) пренатальная диагностика болезни Гоше 2 и 3 типов для своевременного решения вопроса о прерывании беременности у женщин, имевших ранее детей с болезнью Гоше 2-3 типов.

5.1 Мониторинг течения болезни Гоше и оценка эффективности ЗФТ

Динамическое наблюдение за пациентами с болезнью Гоше включает периодические осмотры и лабораторные исследования (общий и биохимический анализы крови), частота которых зависит от возраста пациентов, длительности и фазы ЗФТ (Табл. 3 и 4).

Для оценки эффективности лечения и коррекции дозы рекомбинантной глюкоцереброзидазы 1 раз в 1-3 года проводится контрольное обследование пациентов с оценкой результатов проведенных исследований специалистами разного профиля: терапевт-гематолог, радиолог, ортопед, невролог, кардиолог, имеющих опыт диагностики и лечения болезни Гоше. Контрольное обследование включает осмотр общетерапевтический (см. выше), лабораторные и инструментальные исследования, консультации специалистов.

Таблица 3 – Схема мониторинга взрослых пациентов с болезнью Гоше

	Больные, не получающие ЗФТ	Больные, получающие ЗФТ
		Цели лечения не достигнуты	Цели лечения достигнуты
	Каждые 12 мес.	12-24 мес.	Каждые 3-6 мес.	Каждые 12 мес.
Анализ крови
Биохимия
Обмен железа + фолаты+вит.В12
Объем селезенки (МРТ или КТ)
Объем печени
МРТ бедренной кости
Рентгенография костей

5.2 Особенности мониторинга болезни Гоше у детей

Контроль течения болезни Гоше у детей осуществляется в соответствии с рекомендациями, разработанными Объединенной международной группой по изучению болезни Гоше . Клинический осмотр педиатра проводится каждые 2 недели перед введением препарата. Схема мониторинга детей с болезнью Гоше на фоне ЗФТ представлена в табл. 4.

Таблица 4 – Схема мониторинга детей с болезнью Гоше

	Больные, не получающие ЗФТ	Больные, получающие ЗФТ
		Первый год наблюдения	После года наблюдения	В период изменения дозы или развития клинических осложнений
	Каждые 12 мес.	Каждый месяц	Каждые 3-4мес	Каждые 12 мес.	Каждые 3-4 мес.	Каждые 6 мес.	Каждые 12 мес.
Осмотр педиатра
Анализ крови
Биохимия
Биомаркеры (хитотриозидаза)
Обмен железа
Объем селезенки (МРТ или КТ)
Объем печени
Рентгенография костей
Денситометрия костей

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

6.1 Прогноз

При болезни Гоше I типа прогноз – благоприятный в случае своевременного назначения ЗФТ. При развитии необратимых поражений костно-суставной системы показано хирургическое ортопедическое лечение для коррекции ортопедических дефектов. При поражении жизненно важных внутренних органов прогноз определяется степенью дисфункции пораженных органов и развитием осложнений (например, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка у больных с циррозом печени и портальной гипертензией; дыхательная недостаточность у больных с поражением легких).

6.2 Ошибки и необоснованные назначения

• Не рекомендуется проведение спленэктомии.

Комментарии: при установленном диагнозе болезни Гоше проведение спленэктомии возможно только по абсолютным показаниям (например, травматический разрыв селезенки). При необходимости проведения спленэктомии у лиц с неясной спленомегалией и цитопенией, целесообразно исключить диагноз болезни Гоше .

- Повторные пункции костного мозга и другие инвазивные диагностические мероприятия (биопсия печени, селезенки) при доказанном диагнозе болезни Гоше не нужны.

- оперативное лечение костных кризов, которые ошибочно рассматриваются как проявления остеомиелита

- назначение глюкокортикоидов с целью купирования цитопенического синдрома

- назначение препаратов железа нелеченым пациентам с болезнью Гоше, так как анемия в этих случаях носит характер «анемии воспаления».

6.3 Болезнь Гоше и беременность

Болезнь Гоше не является противопоказанием для наступления беременности. Планировать беременность целесообразно после достижения целей лечения болезни Гоше. Вопрос о продолжении ЗФТ во время беременности и грудного вскармливания решается в индивидуальном порядке с учетом состояния пациентки и ее приверженности к лечению. Ведение беременности проводится опытными акушерами-гинекологами совместно с гематологом. Способ родоразрешения определяется акушерскими показаниями с учетом наличия цитопении и состояния системы гемостаза.

Критерии оценки качества медицинской помощи

	Критерии качества	Оценка выполнения	Уровень достоверности доказательств
	Выполнено определение активности?-D-глюкозидазы в лейкоцитах периферической крови, пятнах высушенной крови и/или молекулярно-генетическое исследование (выявление мутаций в гене GBА, кодирующем?-D-глюкозидазу) при постановке диагноза
	Выполнен клинический анализ крови (тромбоциты, эритроциты гемоглобин, лейкоциты)
	Выполнено определение размеров печени и селезенки по данным УЗИ или МРТ органов брюшной полости
	Проведена консультация ортопеда при наличии костной патологии
	Проведена рентгенографии бедренных костей, если не проводилась в предшествующие 12-24 месяца
	Проведено биохимического анализа крови (общий белок, креатинин, АЛТ, АСТ, общий и прямой билирубин, холестерин, триглицериды, ЛДГ), если не проводился в предшествующие 12 месяцев

Список литературы

Руководство по гематологии // Под. ред. А.И. Воробьева. – В 3-х т. – М.: Ньюдиамед. – 2003. – Т. 2 – С. 202-205.

Краснопольская К.Д. Наследственные болезни обмена веществ // М.: 2005. – С. 20-22.

Horowitz M, Wilder S, Horowitz Z, Reiner O, Gelbart T, Beutler E. The human glucocerebrosidase gene and pseudogene: structure and evolution // Genomics 1989 Jan;4(1):87-96.

Gaucher Disease / Eds. A.H. Futerman and A. Zimran. – Taylor & Francis Group, LLC, 2007. – 528 p.

Pastores GM, Weinreb NJ, Aerts H, Andria G, Cox TM, Giralt M, Grabowski GA, Mistry PK, Tylki-Szyma?ska A. Therapeutic goals in the treatment of Gaucher disease. Semin Hematol. 2004 Oct;41(4 Suppl 5):4-14.

Mistry PK and Cox TM. The glucocerebrosidase locus in Gaucher"s disease: molecular analysis of a lysosomal enzyme // J Med Genet. 1993 November; 30(11): 889–894.

Grabowski G.A. Gaucher disease and other storage disorders // In: Hematology 2012: 54th ASH Annual Meeting and Exposition. Atlanta, Georgia, 2012; 13-18.

Boven LA, van Meurs M, Boot RG, et al. Gaucher cells demonstrate a distinct macrophage phenotype and resemble alternatively activated macrophages // Am J Clin Pathol. 2004;122:359-369.

Mikosch P . Editorial: Gaucher disease // Wien Med Wochenschr. 2010 Dec;160(23-24):593.

Mankin HJ, Rosenthal DI, Xavier R. Gaucher Disease. New approaches to an ancient disease // J Bone Joint Surg Am. 2001 May;83-A(5):748-62.

Лукина Е.А. Болезнь Гоше // М.: Литерра. – 2011. – 54 с.

Лукина К.А. Клинические и молекулярные факторы, ассоциированные с поражением костно-суставной системы при болезни Гоше I типа: дис. … канд. мед. наук. – Москва. – 2013. – 142 с.

Zimran A, Kay A, Gelbart T, Garver P, Thurston D, Saven A, Beutler E. Gaucher disease. Clinical, laboratory, radiologic, and genetic features of 53 patients. Medicine (Baltimore). 1992 Nov;71(6):337-53.

Stein P, Yu H, Jain D, Mistry PK. Hyperferritinemia and iron overload in type 1 Gaucher disease. Am J Hematol. 2010;85(7):472-476.

Wenstrup RJ, Roca-Espiau M, Weinreb NJ, et al., Skeletal aspects of Gaucher disease: a review // Br J Radiol, 2002; 75(Suppl. 1):A2–A12.

Cox TM, Schofield JP. Gaucher’s disease: clinical features and natural history // Baillieres Clin Haematol. 1997;10:657-89.

Kaplan P, Baris H, De Meirleir L, et al. Revised recommendations for the management of Gaucher disease in children // Eur J Pediatr. 2013 Apr;172(4):447-58.

Shemesh E, Deroma L, Bembi B, Deegan P, Hollak C, Weinreb NJ, Cox TM. Enzyme replacement and substrate reduction therapy for Gaucher disease. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Mar 27;(3):CD010324. doi: 10.1002/14651858.CD010324.pub2.

Mistry P.K., Cappellini M.D., Lukina E., et al. Consensus Conference: A reappraisal of Gaucher disease - diagnosis and disease management algorithms. Am J Hematol. 2011 Jan; 86(1): 110–115

Приложение А1. Состав рабочей группы

Лукина Е.А.1, д.м.н., профессор, зав. научно-клиническим отделением орфанных заболеваний

Сысоева Е.П.1, к.м.н., старший научный сотрудник

Мамонов В.Е.1, к.м.н., зав. отделением гематологической ортопедии

Яцык Г.А.1, к.м.н., зав. отделением МРТ и УЗИ

Цветаева Н.В.1, к.м.н., ведущий научный сотрудник

Гундобина О.С.2, к.м.н., зав. дневным стационаром

Савостьянов К.В. 2, к.б.н., зав. лабораторией молекулярной генетики и клеточной биологии

Вишнева Е.А. 2, д.м.н., зам. директора

Финогенова Н.А. 3, д.м.н., профессор, старший научный сотрудник

Сметанина Н.С. 3, д.м.н. профессор, зам. директора

ФГБУ Гематологический Научный Центр МЗ РФ, Москва

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр здоровья детей» МЗ РФ, Москва

ФГБУ ФКНЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева МЗ РФ, Москва

Проект клинических рекомендаций рассмотрен 29 октября 2013г. на заседании Экспертной группы по Редким заболеваниям отделения Орфанных заболеваний ФГБУ ГНЦ МЗ РФ, на заседании Профильной комиссии по специальности «Гематология» 7.02.2014 г, на Экспертном Совете по орфанным заболеваниям 24 сентября 2014г, утвержден на заседании Профильной комиссии по специальности «Гематология» 7 ноября 2014 г.

Специалисты гематологи;

Специалисты педиатры

Специалисты терапевты;

Специалисты гастроэнтерологи/гепатологи;

Специалисты инфекционисты;

Специалисты ортопеды

Студенты медицинских ВУЗов

Методология сбора доказательств

Методы, использованные для сбора / селекции доказательств:

Поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-фактором > 0.3;

Поиск в электронных базах данных.

Базы данных, использованных для сбора / селекции доказательств:

Методы, использованные для анализа доказательств:

Систематические обзоры с таблицами доказательств.

Методы, использованные для качества и силы доказательств:

Консенсус экспертов;

Оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл.П1).

Уровни достоверности доказательств	Описание
	Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), или РКИ с очень низким риском систематических ошибок
	Качественно проведенные мета-анализы, систематические обзоры или РКИ
	Мета-анализы, систематические обзоры или РКИ с высоким риском систематических ошибок
	Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с отсутствием или очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и высокой вероятностью причинной взаимосвязи
	Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
	Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
	Не аналитические исследования (описания случаев, серий случаев)
	Мнение экспертов

Описание методики анализа доказательств и разработки рекомендаций

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучалась для того, чтобы убедиться в ее соответствии принципам доказательной медицины. Результат изучения влиял на уровень доказательности, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций.

Методологическое изучение фокусировалось на особенностях дизайна исследования, которые оказывали существенное влияние на качество результатов и выводов.

С целью исключения влияния субъективных факторов каждое исследование оценивалось независимо, как минимум двумя независимыми членами авторского коллектива. Различия в оценке обсуждались на совещаниях рабочей группы авторского коллектива данных рекомендаций.

На основании анализа доказательств последовательно были разработаны разделы клинических рекомендаций с оценкой силы в соответствии с рейтинговой схемой рекомендаций (табл.П2).

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

Консенсус экспертов;

Внутренняя экспертная оценка;

Внешняя экспертная оценка.

Уровни доказательств .

Уровень А. Доказательства основаны на данных многих рандомизированных клинических исследований или мета-анализов, систематических обзорах.

Уровень В. Доказательства основаны на данных одного рандомизированного клинического исследования или многих нерандомизированных исследований.

Уровень С. Согласованные мнения экспертов и (или) немногочисленные исследования, ретроспективные исследования, регистры.

Уровень D. Мнение экспертов.

Таблица П2 Достоверность доказательств

Индикаторы доброкачественной клинической практики (Good Practice Points – GPPs):

Внешняя экспертная оценка;

Внутренняя экспертная оценка.

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, насколько качественно интерпретированы доказательства и разработаны рекомендации. Также была проведена экспертная оценка изложения рекомендаций и их доступности для понимания.

Окончательная редакция:

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами авторского коллектива, которые пришли к заключению, что все существенные замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке сведен к минимуму.

Последние изменения и окончательная редакция данных рекомендаций были рассмотрены и утверждены 24 сентября 2014г. на заседании Мультидисциплинарного Экспертного совета по орфанным заболеваниям при Федеральных центрах МЗ РФ.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Алгоритм диагностики болезни Гоше и ведения пациентов

Приложение В. Информация для пациентов

В основе болезни Гоше лежит наследственный дефицит активности фермента?-глюкоцереброзидазы, участвующего в переработке продуктов клеточного метаболизма (обмена веществ). В результате недостаточной активности этого фермента в клетках - «мусорщиках» (макрофагах) накапливаются непереработанные «отходы» метаболизма, и клетки принимают характерный вид клеток Гоше или «клеток накопления». Клетки, переполненные «отходами производства» накапливаются, как на складе, во внутренних органах, сначала в селезенке, затем в печени, костях скелета, костном мозге, легких (отсюда термин - «болезнь накопления»). Болезнь Гоше встречается с частотой от 1: 40 000 до 1: 60 000 у представителей всех этнических групп; в популяции евреев Ашкенази частота этого заболевания достигает 1: 450.

Основные проявления болезни Гоше обусловлены накоплением клеток, перегруженных «шлаками», и нарушением функции этих клеток. Накопление клеток в различных органах приводит к увеличению их размеров (селезенка, печень) и/или нарушению структуры и функции (кости, костный мозг, легкие). Нарушение работы клеток (макрофагов), перегруженных шлаками, имеет следствием развитие малокровия, кровоточивости, истощения, хрупкости костей, болевых кризов. Это связано с тем, что круг «профессиональных обязанностей» макрофагов в организме человека очень широкий и включает регуляцию многих жизненно важных процессов: кроветворения, свертывания крови, обмена костной ткани и др. Наиболее типичными проявлениями болезни Гоше служат увеличение размеров селезенки и печени, развитие анемии, тромбоцитопении, хронические боли в костях или развитие внезапных приступов сильнейших болей в костях (костные кризы). Последние сопровождаюются лихорадкой и местными островоспалительными явлениями (отек, покраснение), напоминающими картину остеомиелита. Реже болезнь может впервые проявиться переломом кости вследствие незначительной травмы. Поражение костей зачастую представляет основную клиническую проблему и может привести к тяжелой инвалидизации (обездвиженность вследствие многочисленных патологических переломов, деформации костей и суставов, необходимость замены разрушенных тазобедренных или плечевых суставов).

Диагноз болезни Гоше устанавливается на основании биохимического анализа активности маркерного активности?-глюкоцереброзидазы в лейкоцитах крови. Снижение фермента менее 30% от нормального уровня подтверждает диагноз.
Также диагноз болезни Гоше можно установить с помощью молекулярного анализа гена глюкоцереброзидазы.

Е. Нурмухаметова
E. Nurmuckhametova

Б олезнь Гоше (БГ) - редкая наследственная патология, в основе которой лежит недостаточность фермента глюкоцереброзидазы, что ведет к накоплению глюкоцереброзидов в лизосомах клеток. Наиболее распространено это заболевание среди евреев ашкенази. Характерны такие клинические проявления, как анемия, поражение костей, гепатоспленомегалия; у части больных отмечается поражение центральной нервной системы. Выделяют три типа заболевания: 1-й - хронический висцеральный (взрослый), 2 - острый церебральный (инфантильный) и 3-й - подострый церебральный (ювенильный). В настоящее время на хромосоме 21 локализован ген, ответственный за синтез глюкоцереброзидазы. У пациентов c БГ были идентифицированы различные мутации этого гена, причем абсолютных корреляций между определенными мутациями и клиническими проявлениями заболевания не существует.
В статье представлен краткий обзор материалов конференции Национального института здоровья (NIH Technology Assessment Panel on Gaucher Disease), посвященной различным аспектам БГ - разработке новых подходов к изучению патогенеза, диагностике и лечению этой патологии. В конференции принимали участие эксперты в области педиатрии, терапии, акушерства и гинекологии, генетики, эндокринологии, молекулярной биологии. Была представлена обширная библиография по материалам MEDLINE.
Основные вопросы, которые были проанализированы на конференции, представлены ниже.
1. Каково естественное течение БГ и можно ли прогнозировать характер течения этого заболевания у конкретного больного?
Течение и исход заболевания достаточно хорошо известны в отношении 2-го типа. 3-й и, особенно, 1-й тип охарактеризованы недостаточно, так как отличаются большой вариабельностью исходов. Совершенно различное течение болезни отмечается даже у близнецов. Очевидно, имеет значение влияние совокупности генетических и негенетических факторов.
2. Какова роль молекулярных и ферментных тестов в выявлении больных и носителей в различных популяциях? Для подтверждения или исключения БГ используются различные ферментные тесты (например, анализ экстракта лейкоцитов или фибробластов). Единого общепринятого метода не существует. Ферментный анализ недостаточно надежен для прогнозирования течения заболевания или для выявления носителей болезни.
Более приемлем в этом отношении метод генотипирования (структурный анализ ДНК для выявления мутаций). Он позволяет точно выявлять носителей и с определенной степенью вероятности прогнозировать поражение нервной системы у конкретного пациента.
3. Каковы показания к лечению и приемлемые режимы терапии? Хотя общепринято, что пациенты с симптомами заболевания нуждаются в лечении, четких показаний к началу терапии не разработано. Неизвестно также значение профилактического лечения пациентов с доказанной ферментной недостаточностью, но без каких-либо клинических проявлений БГ.
При данном заболевании возможны следующие варианты лечения:

• поддерживающая терапия (обезболивание, лечение переломов и т. д.);
• трансплантация костного мозга;
• заместительная терапия плацентарной или рекомбинантной глюкоцереброзидазой (при 1-м типе).

Что касается заместительной ферментной терапии, то существуют расхождения в отношении доз, частоты и метода введения препарата. Применяются дозы от 30 до 120 ед/кг в течение 4 нед. И хотя адекватное сравнение результатов, полученных различными исследователями, затруднено, все-таки очевидно, что большинство больных хорошо реагируют на низкие дозы фермента. Это важно в плане снижения стоимости лечения. Существует настоятельная необходимость в стандартизации терапевтических режимов и проведении кооперативного клинического исследования с целью сравнительной оценки их эффективности. Важна также дальнейшая разработка принципиально иных методов лечения (например, использование ингибиторов синтеза сфинголипидов, генотерапия и др.).
4. Каковы цели лечения и как должна проводиться оценка его эффективности?
Цель терапии при БГ - улучшение состояния здоровья и качества жизни больных. Необходимо проведение крупного кооперативного рандомизированного исследования, основными целями которого являлись бы:

• оптимизация режимов лечения пациентов с клиническими проявлениями;
• выяснение целесообразности ферментной терапии пациентов, не имеющих симптомов.

5. В каких случаях корреляции генотип - фенотип могут использоваться для консультации и лечения больных?
Обнаружено более 50 мутаций гена глюкоцереброзидазы. Четыре из них выявляются в 70% случаев БГ 1-го типа у евреев ашкенази и в 61% - в общей популяции. Хотя четких корреляций между той или иной мутацией и характеристиками заболевания нет, существуют все-таки некоторые общие закономерности:

• гомозиготность по N370S обусловливает развитие 1-го типа болезни; поражение ЦНС при этом исключается; тяжесть заболевания может быть различной;
• гетерозиготность по N370S связана с более тяжелым течением болезни, чем гомозиготность;
• гомозиготность по L444P у шведов приводит к развитию БГ 3-го типа с поражением нервной системы, а среди японцев при этом поражения нервной системы не отмечается. Этот факт говорит о влиянии генетического фона на характер проявлений различных мутаций.

Отсутствие четких взаимосвязей генотип - фенотип затрудняет прогнозирование течения заболевания у конкретного больного и снижает ценность пренатальной диагностики.
6. Каковы направления будущих исследований? На конференции был намечен ряд принципиальных подходов к дальнейшему изучению БГ:

• стандартизация номенклатуры;
• разработка единой системы клинической оценки тяжести заболевания;
• создание общенациональной базы данных;
• проведение кооперативных контролированных клинических исследований с целью оптимизации терапии;
• организация исследований, направленных на углубление знаний об обмене глюкоцереброзидазы. Таким образом, БГ ставит перед обществом ряд очень серьезных финансовых и этических проблем.

Литература:

NIH Technology Assessment Panel on Gaucher Disease Gaucher Disease: Current Issues in Diagnosis and Treatment. JAMA 1996;275:548-53.