При хпн какой ингибитор апф применять. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении поражений почек различной этиологии. Лечение АГ в стадии ХПН

Сартаны, или блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА), появились в результате углубленного изучения патогенеза болезней сердечно-сосудистой системы. Это перспективная группа лекарственных средств, уже занимающая прочные позиции в кардиологии. О том, что это за препараты, мы и поговорим в данной статье.

Механизм действия

При снижении артериального давления и недостатке кислорода (гипоксии) в почках образуется особое вещество – ренин. Под его влиянием неактивный ангиотензиноген превращается в ангиотензин I. Последний, под действием ангиотензинпревращающего фермента, трансформируется в ангиотензин II. Такая широко применяемая группа лекарств, как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, действует именно на эту реакцию.

Ангиотензин II обладает высокой активностью. Связываясь с рецепторами, он вызывает быстрое и стойкое повышение артериального давления. Очевидно, что рецепторы к ангиотензину II – отличная мишень для терапевтического воздействия. БРА, или сартаны, действуют именно на указанные рецепторы, предотвращая гипертонию.

Ангиотензин I превращается в ангиотензин II не только под действием ангиотензинпревращающего фермента, но и в результате действия других ферментов – химаз. Поэтому ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента не могут полностью блокировать сужение сосудов. БРА в этом отношении являются более эффективными препаратами.

Классификация

По химическому строению различают четыре группы сартанов:

• лозартан, ирбесартан и кандесартан относятся к бифениловым производным тетразола;
• телмисартан – небифениловое производное тетразола;
• эпросартан – небифениловый нететразол;
• валсартан – нециклическое соединение.

Применять сартаны стали лишь в 90-х годах ХХ века. Сейчас существует довольно много торговых наименований основных препаратов. Вот их неполный перечень:

• лозартан: блоктран, вазотенз, зисакар, карзартан, козаар, лозап, лозарел, лозартан, лориста, лосакор, лотор, презартан, реникард;
• эпросартан: теветен;
• валсартан: валаар, валз, валсафорс, вальсакор, диован, нортиван, тантордио, тарег;
• ирбесартан: апровель, ибертан, ирсар, фирмаста;
• кандесартан: ангиаканд, атаканд, гипосарт, кандекор, кандесар, ордисс;
• телмисартан: микардис, прайтор;
• олмесартан: кардосал, олиместра;
• азилсартан: эдарби.

Также выпускаются готовые комбинации сартанов с диуретиками и антагонистами кальция, а также с антагонистом секреции ренина алискиреном.

Показания к применению

Дополнительные клинические эффекты

БРА улучшают показатели липидного обмена, снижая содержание общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов.

Эти средства снижают содержание в крови мочевой кислоты, что важно при одновременной длительной терапии диуретиками.

Доказан эффект некоторых сартанов при болезнях соединительной ткани, в частности, при синдроме Марфана. Их применение способствует укреплению стенки аорты у таких больных, предотвращает ее разрыв. Лозартан улучшает состояние мышечной ткани при миодистрофии Дюшенна.

Побочные эффекты и противопоказания

Сартаны хорошо переносятся. У них не отмечены какие-либо специфические побочные эффекты, как у других групп препаратов (например, кашель при использовании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента).
БРА, как и любые лекарства, могут вызвать аллергическую реакцию.

Эти препараты иногда вызывают головную боль, головокружение, бессонницу. В редких случаях их применение сопровождается повышением температуры тела и развитием признаков инфекции дыхательных путей (кашель, боль в горле, насморк).

Они способны вызвать тошноту, рвоту или боль в животе, а также запор. Иногда появляются боли в суставах и мышцах после приема препаратов этой группы.

Встречаются и другие побочные эффекты (со стороны сердечно-сосудистой, мочеполовой системы, кожи), но их частота очень низка.

Сартаны противопоказаны в детском возрасте, во время беременности и лактации. С осторожностью их следует применять при болезнях печени, а также при стенозе почечных артерий и тяжелой почечной недостаточности.

Препараты при ИБС: показания к применению, верная дозировка для лечения

Медикаментозные назначения

Ближайший и отдаленный прогноз ИБС зависит от результативности медикаментозной терапии. Обязательные компоненты лечения рассмотрены ниже.

Классификация средств фармакологической поддержки:

• ингибиторы АПФ;
• антиангинальные;
• гиполипидемические;
• антитромботические препараты;
• средства, стабилизирующие метаболизм миокарда.

Ингибиторы АПФ

Действие препаратов для лечения при ишемической болезни сердца направлено на устранение симптомов ИБС и рисков спазмирования сосудов, что обеспечивает стабильный уровень давления.

Антиангинальные

В клинической практике высокую эффективность доказали три группы лекарств — блокаторы кальциевых каналов, нитраты, бета-адреноблокаторы.

Активность лекарственных средства раскрывается следующим образом:

• Бета-адреноблокаторы. Действие препаратов направлено на сокращение потребления кислорода миокардом за счет уменьшения ЧСС. Резко снижается вероятность внезапной смерти, летальность в острой фазе инфаркта миокарда и частота рецидивов.
• Блокаторы кальциевых каналов. Лекарственные средства сокращают потребность миокарда в кислороде, вместе с тем улучшают доставку кислорода сердечной мышце, сокращают ЧСС, восстанавливают функции сердца и благотворно влияют на тонус сосудов.
• Нитраты. Активные компоненты подобных лекарственных средств действуют на гладкие мышцы сосудов, что приводит к расширению венозного русла и сокращению нагрузки на миокард.

Щелкните на картинку, чтобы увидеть ее в полном размере.

Гиполипидемические

Назначение показано в тех случаях, когда ведение здорового образа жизни и рациональное диетическое питание не приводит к уменьшению целевых показателей липидов в крови (уровень «вредного» холестерина).

В эту группу относятся:

• блокаторы абсорбции холестерина;
• никотиновая кислота;
• станины;
• фибраты;
• антиоксиданты;
• препараты, повышающие «хороший» холестерин.

Антитромботические

Препараты успешно препятствуют тромбообразованию, блокируют развитие уже сформировавшихся тромбов, усиливают эффективность ферментов, разрушающих фибрин.

Прочие лекарства от ишемической болезни сердца

Диуретики

Назначение показано для сокращения нагрузки на сердечную мышцу посредством ускоренной экскреции жидкости из организма.

Диуретики могут быть:

• петлевыми – сокращают обратное всасывание жидкости и отличаются выраженным фармакокинетическим действием. Как правило, применение реализуется в ходе экстренной терапии.
• тиазидными – сокращают обратное всасывание мочи, что сокращает риск осложнений при диагностировании сопутствующей ИБС гипертонии.

Антиаритмики

Лекарство применяется для лечения и профилактики аритмий и не является средством экстренной помощи.

Список фармакологических средств

Нитраты

В эту группу относятся:

• «Нитроглицерин».
• «Нит – Рет».
• «Тринитролонг».
• «Нитро-Мак».

Общие показания:

• приступы стенокардии – сублингвальный прием.
• стенокардия нестабильная – в/в, сублингвально.
• инфаркт – острый период – в/в.
• спазмирование коронарных артерий – в/в.

Дозирование при пероральном приеме определяется индивидуально, что зависит от тяжести состояния и чувствительности пациента к нитратам.

Побочные эффекты:

• головные боли;
• привыкание;
• тахикардия;
• гипотензия.

Противопоказания:

• избыточная чувствительность;
• низкое давление;
• гиповолемия, кровоизлияния;
• кардиогенный шок, токсический отек легких.

Стоимость лекарственных средств начинается от 41 р. за упаковку.

Бета-адреноблокаторы

В эту группу относятся указанные препараты:

• неселективные – «Соталекс», «Тимолол», «Анаприлин», «Санднорм», «Виксен».
• селективные – «Конкор», «Эгилок», «Кордан», «Сектраль»
• смешанные – «Трандат», «Дилатренд».

Показания к применению:

• стабильная стенокардия (со второго функционального класса);
• стенокардия нестабильная;
• острый период инфаркта миокарда;
• желудочковые аритмии на фоне ИБС;
• постинфарктный период – терапия продолжается в течение 1-3 лет после приступа;
• наличие сопутствующих заболеваний – артериальной гипертензии, тахикардии.

Минимальная доза от ишемической болезни сердца, как правило, насчитывает 1-2 таблетки с кратностью назначения 1-2 раза ежесуточно. Длительность курса назначается индивидуально, прием прекращается постепенно, строго под наблюдением врача, так как возможно ухудшение состояния больного.

Побочные эффекты:

• брадикардия;
• гипотензия;
• атриовентикулярная блокада;
• бронхоспазм;
• спазмирование сосудов;
• гипогликемия у лиц с сахарным диабетом;
• эректильная дисфункция;
• депрессия, апатия, вялость, сонливость.

Стоимость бета-адреноблокаторов начинается от 66 рублей за упаковку.

Блокаторы кальциевых каналов

Селективные препараты – «Верапамил», «Нифедипин», «Дилтиазем», «Циннаризин», «Мибефрадил, «Исрадипин».

Показания к применению:

• вариантная стенокардия Принцметала.
• стабильная стенокардия – со второго функционального класса.

Кратность назначения зависит от тяжести состояния больного и варьируется от 1-2 до 3-4 раз ежесуточно. Продолжительность терапии устанавливается индивидуально.

Побочные действия:

• брадикардия;
• снижение силы сокращений сердца;
• атриовентикулярная блокада;
• гипотензия;
• тахикардия;
• запоры;
• отеки несердечного происхождения;
• покраснение лица.

Стоимость медикаментозных средств данной группы начинается от 35 рублей за упаковку.

Тромболитики

К этой группе относятся «Аспирин», «Тиклид», «Фрамон», «Агростат», «Ламифибан» и пр.

Общие показания:

• стенокардия стабильная – со второго класса;
• инфаркт миокарда;
• стенокардия нестабильная;
• кардиосклероз постинфарктный.

Дозирование: режим приема рассчитывается индивидуально. Как правило, разовая доза начинается от 40 мг и постепенно наращивается до 1 г. Кратность применения 2-6 р. ежесуточно. Курс терапии рассчитывается индивидуально.

Общие побочные действия:

• нарушения функции печение, рвота, диарея, эпигастральные боли;
• нарушения зрения, шум в ушах;
• анемия, кровотечения.

Противопоказания:

• язвенная болезнь органов пищеварения;
• бронхоспазм;
• повышенная кровоточивость;
• артериальная гипертензия;
• злокачественные образования;
• обширные оперативные вмешательства.

Стоимость препаратов начинается от 20 рублей за блистер/10 шт.

Против липидов

Статины

Первая группа гиполипедимических средств – это станины:

• природные («Зокор», «Липостат», «Мевакор»);
• синтетические («Лексол», «Липримар»);
• комбинированные («Адвикор», «Кадует», «Виторин»).

Дозирование: фармакотерапия реализуется постоянно, так как после прекращения приема показатели липидов в крови возвращаются к исходным. В начале лечения назначаются небольшие дозы – 5-10 мг ежесуточно.

О статинах и их применении смотрите на видео:

Фибраты

Вторая группа – фибраты: «Мисклерон», «Безамидин», «Гевилон», «Липанор».

Дозирование: средняя терапевтическая доза насчитывает 100 мг с кратностью приема 1-2 раза ежесуточно. Постепенно дозировка наращивается до 200-600 мг в сутки, что зависит от клинических исследований крови пациента.

Общие побочные действия:

• запоры, боли в эпигастрии, метеоризм;
• бессонница, головные боли, судорожные состояния;
• крапивница, покраснение кожи;
• острая почечная недостаточность.

Стоимость гиполипидемических средств начинается от 56 рублей за упаковку.

Никотиновая кислота – «Эндурацин», «Ниацин»

Дозировка: препарат назначается по 2-6 мг ежесуточно. Для достижения максимально эффекта потребуется не менее 3-6 недель.

Побочные действия:

• кожная сыпь;
• тошнота;
• жар в начале приема;
• нарушения функции печени;
• обострения язвенной болезни.

Стоимость препаратов никотиновой кислоты начинается от 100 рублей за упаковку.

Антиоксиданты

При диагностировании ИБС назначению подлежит такой препарат как «Фенбутол». Средство принимается внутрь по 500 мг дважды в сутки. С момента начала терапии лечебный эффект наблюдается спустя 60 суток.

Медикаменты, улучшающие метаболизм сердцечной мышцы

Показания к применению:

• стенокардия третьего-четвертого функционального класса;
• сердечная недостаточность, протекающая в хронической форме;
• низкая эффективность базовой терапии.

ИАПФ

К этой группе относятся «Престариум», «Каптоприл».

Побочные действия:

• нарушения почечных функций;
• анемия;
• головные боли и головокружения, сонливость;
• признаки отека легких, бронхоспазм.

Щелкните на картинку, чтобы увидеть ее в полном размере.

Все группы лекарственных средств доступны для покупки в аптечных сетях без предоставления рецептурного бланка. Однако, самостоятельный прием должен быть исключен. Только кардиолог может выработать адекватную схему лечения.

Во время лечения нельзя менять назначенную дозировку, прекращать прием медикаментов. Это грозит развитием осложнений вплоть до полной остановки сердца.

Больной должен вести предписанный ему образ жизни с соблюдением диетического питания. Потребление алкоголя и табакокурение должны быть прекращены.

Больше полезного по теме смотрите на видео:

Для цитирования: Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА В ЛЕЧЕНИИ ПОРАЖЕНИЙ ПОЧЕК РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ // РМЖ. 1998. №24. С. 3

Ингибиторы АПФ обладают ренопротективным действием, которое не зависит от их антигипертензивного эффекта и наиболее выражено у больных сахарным диабетом I типа и нефропатией. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить клиническое значение ренопротективных эффектов ингибиторов АПФ у больных с хроническим гломерулонефритом и гипертоническим ангионефросклерозом.

Ингибиторы АПФ обладают ренопротективным действием, которое не зависит от их антигипертензивного эффекта и наиболее выражено у больных сахарным диабетом I типа и нефропатией. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить клиническое значение ренопротективных эффектов ингибиторов АПФ у больных с хроническим гломерулонефритом и гипертоническим ангионефросклерозом.

Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors have renal protective action that is not associated with their antihypertensive effects and most pronounced in patients with type 1 diabetes mellitus and nephropathy. Further studies are required to assess the clinical value of the renal protective effects of ACE inhibitors in patients with chronic glomerulonephritis and hypertensive angionephrosclerosis.

Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко - Медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

D. V. Preobrazhensky, V. A. Sidorenko - Medical Center, Administration of Affairs of the President of the Russian Federation, Moscow

В развитых странах мира благодаря широкому использованию эффективных антигипертензивных препаратов удалось добиться значительного снижения распространенности таких сердечно-сосудистых осложнений артериальной гипертензии, как мозговой инсульт и ишемическая болезнь сердца (ИБС). Так, в США за период с 1970 по 1994 г. с поправкой на возраст смертность от инсульта уменьшилась примерно на 60% и смертность от ИБС - на 53%. В то же время в последние годы в США наблюдается неуклонный рост числа случаев терминальной почечной недостаточности - почти втрое с 1982 по 1995 г. . Гипертоническая болезнь является одной из главных причин развития терминальной почечной недостаточности (наряду с сахарным диабетом и диффузным гломерулонефритом) в США и странах Западной Европы. Поэтому существует предположение, что наиболее широко используемые антигипертензивные препараты (тиазидные диуретики, b -адреноблокаторы, антагонисты кальция, метилдопа, гидралазин и др.), способные предупреждать развитие мозгового инсульта и острого инфаркта миокарда, возможно, не обладают достаточным ренопротективным действием у больных гипертонической болезнью с исходно нормальной функцией почек .
Многочисленные экспериментальные исследования и клинические наблюдения дали основание думать, что ренопротективное действие ингибиторов ангиотензин I - превращающего фермента (АПФ) более выражено, чем у многих других антигипертензивных препаратов.

Патофизиология

Ингибиторы АПФ не только являются эффективными антигипертензивными средствами, но и оказывают благоприятное действие на внутрипочечную гемодинамику. Они ослабляют вазоконстрикторное действие ангиотензина II на эфферентные (выносящие) артериолы почечных клубочков, что ведет к увеличению почечного плазмотока и снижению повышенного внутриклубочкового давления.
Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) может снижаться в начале терапии ингибиторами АПФ, однако не изменяется или несколько повышается при их длительном назначении.
Ингибиторы АПФ уменьшают экскрецию альбуминов с мочой, что объясняется не только снижением внутриклубочкового давления, но и проницаемости стенки клубочковых капилляров.
Они уменьшают реабсорбцию натрия и воды в проксимальных почечных канальцах. Кроме того, снижая секрецию альдостерона, ингибиторы АПФ косвенным образом уменьшают реабсорбцию натрия в обмен на ионы калия в дистальных почечных канальцах.
Важную роль в прогрессировании поражения почек до стадии терминальной почечной недостаточности, как полагают, играет активация внутрипочечной ренин-ангиотензиновой системы, основным эффекторным пептидом которой является ангиотензин II.
Ангиотензин II, помимо прочего, действует как фактор роста и профиброгенный пептид. Повышенное образование ангиотензина II сопровождается гипертрофией или пролиферацией мезангиальных, канальцевых, интерстициальных и других клеток паренхимы почек, усилением миграции макрофагов/моноцитов и повышенным синтезом коллагена, фибронектина и других компонентов внеклеточного матрикса.
Ингибиторы АПФ, уменьшая образование ангиотензина II, ослабляют не только его внутрипочечные гемодинамические эффекты, но и пролиферативные и профиброгенные эффекты этого эффекторного пептида ренин-ангиотензиновой системы .
При длительном применении ингибиторы АПФ оказывают благоприятное влияние на два основных фактора прогрессирования почечной патологии до стадии терминальной почечной недостаточности - внутриклубочковую гипертензию и тубулоинтенстициальный фиброз. Снижая системное АД и уменьшая протеинурию, ингибиторы АПФ воздействуют на два других фактора прогрессирования поражения почек.
Таким образом, ингибиторы АПФ оказывают благоприятное действие на целый ряд патогенетических механизмов прогрессирования поражения почек.

Ингибиторы АПФ и диабетическая нефропатия

Наиболее хорошо изучены эффекты ингибиторов АПФ на течение и исходы нефропатии у больных сахарным диабетом I типа.
Диабетическая нефропатия - одно из наиболее серьезных поздних осложнений сахарного диабета. Терминальная почечная недостаточность, обусловленная диабетической нефропатией, развивается у 30-35% больных сахарным диабетом I типа и 5-8% больных сахарным диабетом II типа.
Таблица 1. Влияние различных антигипертензивных препаратов на уровень системного АД и альбуминурию / протеинурию у больных с диабетической нефропатией (Метаанализ P. Weidmann и соавт. )

Препараты	Число больных	Средние изменения, %
		Среднее системное АД	Экскреция альбуминов или белка с мочой
Диуретики и (или) b -адреноблокаторы
Ингибиторы АПФ
Антагонисты кальция
В том числе:
Нифедипин
Верапамил
или Дилтиазем

Под диабетической нефропатией обычно понимают клинический синдром, который развивается у больных сахарным диабетом через 10-15 лет от начала заболевания и характеризуется стойкой протеинурией (> 300 мг/сут), повышенным АД (і 140/90 мм рт. ст.) и прогрессирующей дисфункцией почек, проявляющейся снижением СКФ и повышением содержания креатинина в сыворотке крови.
На доклинической стадии диабетическая нефропатия проявляется повышенной СКФ (> 130-140 мл/мин) и микроальбуминурией (30-300 мг/сут или 20-200 мкг/мин), АД при этом может быть либо повышенным, либо нормальным.
Морфологическую основу диабетической нефропатии у 70% больных сахарным диабетом I типа составляет узелковый или диффузный гломерулосклероз, впервые описанный П. Киммельстилем и К. Уилсоном в 1936 г. Значительно реже специфические поражения почек обнаруживаются при сахарном диабете II типа. По данным A. Grenfill и соавт. , у 32% больных сахарным диабетом II типа причиной терминальной почечной недостаточности были неспецифичные для диабета поражения почек, такие, как пиелонефрит, гипертонический ангионефросклероз, гломерулосклероз и сосочковый некроз.
Таким образом, у больных сахарным диабетом может встречаться патология почек различной этиологии, а не только диабетический гломерулосклероз типа Киммельстила-Уилсона.
Без учета различий в этиологии почечной патологии у больных сахарным диабетом I и II типов трудно понять, почему ингибиторы АПФ способны замедлять прогрессирование диабетической нефропатии при сахарном диабете I типа и довольно малоэффективны при поражении почек у больных сахарным диабетом II типа.
Исследования действия первых ингибиторов АПФ каптоприла и эналаприла на клинические проявления диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом I типа стали проводить с начала 80-х годов.
В 1985 г. появились первые сообщения о том, что ингибиторы АПФ наряду со снижением системного АД уменьшают микроальбуминурию у больных сахарным диабетом I типа. СКФ при этом повышалась или не изменялась. Дальнейшие исследования подтвердили предположение о том, что ингибиторы АПФ обладают антипротеинурическим действием, которое независимо от его системного антигипертензивного эффекта. По выраженности антипротеинурического действия при диабетической нефропатии ингибиторы АПФ превосходят все другие антигипертензивные препараты (табл. 1) .
С середины 80-х годов проводятся исследования по изучению влияния длительной терапии ингибиторами АПФ на возникновение и прогрессирование диабетической нефропатии. Большая часть исследований выполняется на больных сахарным диабетом I типа, учитывая, что течение диабетической нефропатии при этой форме диабета более предсказуемо. Например, у больных сахарным диабетом I типа и явной нефропатией СКФ уменьшается линейно со скоростью около 1мл/мин за 1 мес.
E. Lewis и соавт. изучали эффекты каптоприла (в сравнении с плацебо) у 409 больных сахарным диабетом I типа и явной нефропатией. У 75% больных была артериальная гипертензия. Больные основной группы получали каптоприл в дозе 25 мг 3 раза в день.
Больные контрольной группы получали плацебо, но для контроля уровня системного АД допускалось использование любых других антигипертензивных препаратов, за исключением ингибиторов АПФ и антагонистов кальция. Длительность исследования составляла в среднем 3 года.
Сывороточные концентрации креатинина удвоились у 25 (12%) из 207 больных, леченных каптоприлом, по сравнению с 43 (21%) из 202 больных, получавших плацебо (р=0,007). Протеинурия уменьшилась на 0,3 г/сут в течение первых 3 мес лечения каптоприлом и оставалась в дальнейшем меньшей, чем в контрольной группе.
В группе больных, леченных каптоприлом, было меньше случаев смерти (8 случаев против 14 в контроле) и меньше потребность в проведении программного гемодиализа или трансплантации почки (20 случаев против 31 в контроле). В целом неблагоприятные исходы (смерть, гемодиализ, трансплантация почки) достоверно реже (в среднем на 50%) наблюдались в группе больных с явной диабетической нефропатией, которые получали ингибитор АПФ каптоприл.
Таким образом, длительная терапия ингибиторами АПФ значительно замедляет прогрессирование поражения почек у больных сахарным диабетом и явной нефропатией.
Не столь убедительные данные были получены при исследовании влияния ингибиторов АПФ на течение скрытой нефропатии у больных сахарным диабетом I типа.
По данным G. Viberti и соавт. , у больных сахарным диабетом I типа и персистирующей микроальбуминурией, но без артериальной гипертензии, каптоприл предупреждает развитие макроальбуминурии (> 200 мкг/мин). Среди больных, получавших плацебо, экскреция альбуминов с мочой возрастала в среднем на 18,3% в год, а СКФ имела тенденцию к снижению. При лечении каптоприлом ни экскреция альбуминов с мочой, ни СКФ практически не изменялись.
Таблица 2. Начальные дозы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных с нормальной и нарушенной функцией почек

Препарат	Начальные дозы (мг) в зависимости от СКФ по клиренсу эндогенного креатинина (мл/мин)
Беназеприл
Каптоприл
Квинаприл
Лизиноприл
Периндоприл			2 (через день)
Рамиприл
Трандолаприл
Эналаприл
П р и м е ч а н и е. В скобках указана кратность приема препарата.

В исследовании EUCLID изучались эффекты лизиноприла (в сравнении с плацебо) на прогрессирование поражения почек у 530 больных сахарным диабетом I типа и микроальбуминурией или без нее. Больные основной группы получали лизиноприл (10-20 мг/сут) с целью поддержания диастолического АД на уровне не более 75 мм рт.ст.
После 2 лет лечения среди больных с исходной микрокальбуминурией скорость экскреции альбуминов с мочой была недостоверно (в среднем на 50%) ниже в группе больных, леченных лизиноприлом, по сравнению с контрольной группой. Среди больных с нормоальбуминурией не было различий между группами в скорости экскреции альбуминов с мочой в конце исследования.
Таким образом, применение ингибиторов АПФ может быть полезным у больных сахарным диабетом I типа не только с явной, но и со скрытой нефропатией.
Важное значение имеют данные исследования EUCLID, касающиеся влияния ингибиторов АПФ на прогрессирование диабетической ретинопатии. Прогрессирование диабетической ретинопатии отмечено у 23% больных, получавших плацебо, но лишь у 13% больных, леченных лизиноприлом в течение 2 лет (р<0,02).
Данные литературы о влиянии ингибиторов АПФ на поражение почек у больных сахарным диабетом II типа немногочисленны.
В мельбурнском исследовании сравнивали эффекты периндоприла и нифедипина-ретард на экскрецию альбуминов с мочой у 27 больных сахарным диабетом I типа и 33 больных сахарным диабетом II типа. У всех больных была микроальбуминурия, но АД было нормальным. Больные были разделены на три группы: одни получали периндоприл (2-8 мг/сут), другие - нифедипинретард (10-40 мг/сут), третьи - плацебо.
При сахарном диабете I типа только периндоприл значительно снижал диастолическое АД, не влияя на уровень систолического АД. Нифедипин снижал АД в начале терапии, однако в конце исследования (в среднем 3-4 года) средние уровни АД в группах больных, получавших нифедипин и плацебо, не различались.
Макроальбуминурия развилась у 3 (24%) больных, получавших плацебо, 4 (44%) больных, получавших нифедипин, и ни у одного из больных, леченных периндоприлом.
При сахарном диабете II типа периндоприл и нифедипин в одинаковой мере снижали АД. Скорость экскреции альбуминов с мочой не изменялась при лечении периндоприлом, но имела тенденцию к увеличению при назначении нифедипина (на 12% в год) и плацебо (на 16% в год). СКФ снижалась в среднем на 3-5 мл/мин в год во всех трех сравниваемых группах .
M. Ravid и соавт. в течение нескольких лет наблюдали 108 больных сахарным диабетом II типа и персистирующей микроальбуминурией, но без артериальной гипертензии. Завершили 6-летнее исследование 49 больных, леченных эналаприлом (10 мг/сут), и 45 больных, получавших плацебо.
При включении в исследование сывороточный креатинин был в пределах нормы у всех больных. К концу 5-го года наблюдения среди больных, получавших плацебо, сывороточные уровни креатинина повысились в среднем на 15 мкмоль/л, а экскреция альбуминов с мочой увеличилась более чем в 2,5 раза. Напротив, в группе больных, леченных эналаприлом, средние значения сывороточных уровней креатинина и суточной экскреции альбуминов с мочой практически не изменились.
Таким образом, у больных сахарным диабетом II типа и персистирующей микроальбуминурией длительное применение ингибиторов АПФ может замедлить прогрессирование дисфункции почек.

Ингибиторы АПФ и недиабетические поражения почек

Среди первичных паренхиматозных заболеваний почек различают две основные группы: 1) болезни с преимущественным поражением почечных клубочков (постинфекционный гломерулонефрит, фокальный сегментарный гломерулонефрит, подострый гломерулонефрит с полулуниями, болезнь Берже и др.) и 2) болезни с преимущественным поражением канальцев и интерстициальной ткани (поликистоз почек, хронический интерстициальный нефрит и др.).
Факторы риска прогрессирования первичных заболеваний почек до стадии терминальной почечной недостаточности, по-видимому, такие же, как и при диабетической нефропатии. Поэтому вполне понятен интерес к изучению эффектов ингибиторов АПФ у больных с недиабетическими поражениями почек.
В многочисленных кратковременных исследованиях показано, что ингибиторы АПФ превосходят другие антигипертензивные препараты по способности уменьшать протеинурию у больных с заболеваниями почек недиабетической этиологии. В трех длительных исследованиях изучалось влияние ингибиторов АПФ на прогрессирование недиабетической нефропатии.
По данным Т. Hannedouche и соавт. , эналаприл предупреждает развитие терминальной почечной недостаточности у больных с умеренной почечной недостаточностью, обусловленной диффузным гломерулонефритом и поликистозом почек, но неэффективен при интерстициальном нефрите.
J. Maschio и соавт. сообщили, что беназеприл (10 мг/сут) предупреждал прогрессирование почечной недостаточности у больных с диабетической нефропатией и гломерулонефритом, но не оказывал ренопротективного действия у больных с поликистозом почек, нефросклерозом и интерстициальным нефритом. Беназеприл был наиболее эффективен у больных с исходной протеинурией более 3 г/сут и СКФ от 45 до 60 мл/мин. Следовательно, применение ингибиторов АПФ оправдано далеко не во всех случаях недиабетической нефропатии. Тем более, что в исследовании J. Maschio и соавт. отмечена более высокая смертность среди больных, леченных беназеприлом, по сравнению с больными, получавшими плацебо (8 случаев смерти против 1 в контрольной группе).
В исследовании REIN (Ramipril Efficacy In Nephropathy) продемонстрирован ренопротективный эффект рамиприла (2,5-5 мг/сут) у больных с хроническими заболеваниями почек недиабетической этиологии и протеинурией не менее 3 г/сут. У больных, леченных рамиприлом, значительно уменьшалась протеинурия и гораздо медленнее снижалась СКФ. Ренопротективное действие длительной терапии рамиприлом было особенно выраженным у тех больных, у которых в большей степени уменьшалась протеинурия после 1 мес терапии.
Следовательно, в определенной мере можно предсказать эффективность длительной терапии ингибиторами АПФ по степени уменьшения исходной протеинурии после кратковременного курса лечения.
Частота случаев смерти и развития нефатальных сердечно-сосудистых осложнений была одинаковой в основной и контрольной группах .
По сводным данным 10 длительных рандомизированных исследований, применение ингибиторов АПФ позволяет примерно на 30% снизить риск развития терминальной почечной недостаточности у больных с недиабетическими заболеваниями почек по сравнению с другими антигипертензивными препаратами.
Таким образом, при решении вопроса о целесообразности длительного назначения ингибиторов АПФ больным с недиабетическими поражениями почек следует принимать во внимание этиологию почечной патологии и выраженность протеинурии. Ингибиторы АПФ показаны в первую очередь больным с диффузным гломерулонефритом и выраженной протеинурией. По-видимому, не следует использовать ингибиторы АПФ для лечения больных с поликистозом почек и интерстициальным нефритом. Остается открытым вопрос о пользе ингибиторов АПФ у больных с небольшой протеинурией (менее 3 г/сут). Ответ на этот вопрос позволят получить результаты второго этапа исследования REIN, публикация которых вскоре ожидается.
Дискутируется вопрос о выборе антигипертензивного препарата для снижения АД у больных с недиабетическими заболеваниями почек. Но необходимость назначения антигипертензивных средств у таких больных не вызывает никаких сомнений. Причем чем более выражена протеинурия, тем ниже должно быть АД. По данным многоцентрового исследования, у больных с протеинурией менее 0,25 г/сут системное АД необходимо поддерживать на уровне не более 130/85 мм рт. ст. У больных с протеинурией от 0,25 до 1 г/сут АД должно быть не более 130/80 мм рт. ст., а у больных с более значительной протеинурией - не более 125/75 мм рт. ст. .

Ингибиторы АПФ и поражение почек при гипертонической болезни

В настоящее время нет сомнений в том, что ингибиторы АПФ могут улучшать отдаленный прогноз у больных гипертонической болезнью за счет снижения риска развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений. Вместе с тем до сих пор нет доказательств, что ингибиторы АПФ более эффективно, чем другие антигипертензивные препараты, предупреждают развитие терминальной почечной недостаточности у больных гипертонической болезнью. Дело в том, что у больных с мягкой и умеренной формами гипертонической болезни нарушение функции почек прогрессирует довольно медленно. Поэтому для того, чтобы оценить эффект какого-либо антигипертензивного препарата на прогрессирование дисфункции почек, необходимо длительное время наблюдать за большими группами больных. Такие крупные рандомизированные исследования, насколько известно, не проводились.
В нескольких небольших исследованиях было показано, что у больных гипертонической болезнью СКФ при лечении ингибиторами АПФ снижается медленнее, чем при лечении b -адреноблокаторами. Не выявлено различий в темпах снижения СКФ при лечении каптоприлом и нифедипином-ретард .
Основываясь на результатах этих исследований, а также на клинических наблюдениях, было высказано предположение о том, что ренопротективное действие ингибиторов АПФ и антагонистов кальция у больных гипертонической болезнью одинаково и более выражено, чем действие тиазидных диуретиков и b -адреноблокаторов. Прямых доказательств в пользу такого предположения, однако, нет. В любом случае не следует отказываться от применения тиазидных диуретиков и b -адреноблокаторов в пользу ингибиторов АПФ и антагонистов кальция при лечении гипертонической болезни у больных без сопутствующего сахарного диабета. Ведь причиной смерти подавляющего большинства больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией является не терминальная почечная недостаточность, а такие фатальные сердечно-сосудистые осложнения, как мозговой инсульт и острый инфаркт миокарда. Между тем, вне всякого сомнения, и тиазидные диуретики, и b -адреноблокаторы способны в значительной мере предупреждать развитие сердечно-сосудистых осложнений.
Факторы риска гипертонической почки (в отличие от диабетической нефропатии) недостаточно изучены. В литературе упоминаются два показателя, которые свидетельствуют о повышенном риске развития гипертонического ангионефросклероза - клубочковая гиперфильтрация и микроальбуминурия.
О прогностическом значении клубочковой гиперфильтрации при гипертонической болезни говорится лишь в работе R. Schmieder и соавт. . Недавно было поставлено под сомнение прогностическое значение микроальбуминурии у больных гипертонической болезнью. По данным S. Agewall и соавт. , у мужчин с гипертонической болезнью, но без сахарного диабета макроальбуминурия, но не микроальбуминурия сочетается с повышенной смертностью от сердечно-сосудистых причин.
При гипертонической болезни прогностическое значение, по-видимому, имеют исходные уровни сывороточного креатинина. По наблюдениям N. Shulman и соавт. , 8-летняя смертность у больных гипертонической болезнью с сывороточными концентрациями креатинина более 1,7 мг/дл была втрое выше, чем у больных с более низкими уровнями креатинина.
У больных гипертонической болезнью с макроальбуминурией ингибиторы АПФ, по-видимому, более эффективно, чем антагонисты кальция и другие антигипертензивные препараты, уменьшают экскрецию альбуминов с мочой . Что касается больных с микроальбуминурией, то данные литературы о влиянии различных антигипертензивных препаратов на экскрецию альбуминов с мочой довольно разноречивы. Результаты подавляющей части небольших исследований показали, что ингибиторы АПФ значительно уменьшают скорость экскреции альбуминов с мочой у больных гипертонической болезнью с микроальбуминурией. По некоторым наблюдениям, не уступали ингибиторам АПФ по эффективности верапамил, дилтиазем и индапамид.
B. Agrawal и соавт. недавно опубликовали результаты исследования влияния 3-месячной терапии различными антигипертензивными препаратами на микроальбуминурию более чем у 6000 больных гипертонической болезнью без сахарного диабета. Ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, тиазидные диуретики и b -адреноблокаторы были одинаково эффективны в устранении микроальбуминурии у больных моложе 65 лет. У больных 65 лет или старше b -адреноблокаторы не оказывали влияния на микроальбуминурию, однако ингибиторы АПФ, антагонисты кальция и тиазидные диуретики были в одинаковой мере эффективными.
Таким образом, в настоящее время нет достаточно убедительных данных, свидетельствующих о том, что у больных гипертонической болезнью без сопутствующего сахарного диабета ингибиторы АПФ более эффективно, чем другие антигипертензивные препараты, предупреждают развитие или замедляют прогрессирование поражения почек.

Тактика лечения ингибиторами АПФ при поражении почек

Прежде чем назначать ингибиторы АПФ больным с поражением почек, необходимо провести тщательное клинико-инструментальное обследование с целью уточнения этиологии почечной патологии. Особенно важно исключить так называемую ишемическую нефропатию, обусловленную двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки, которые являются противопоказанием для применения ингибиторов АПФ. Ингибиторы АПФ, по-видимому, бесполезны у больных с поликистозом почек и интерстициальным нефритом.
До назначения ингибиторов АПФ следует определить содержание креатинина и калия в сыворотке крови. При обнаружении гиперкреатининемии важно определить СКФ, так как дозу ингибиторов АПФ подбирают с учетом СКФ (табл. 2) . Для определения СКФ используются радиоизотопные методы. В повседневной практике СКФ по клиренсу эндогенного креатинина можно рассчитать по формуле Cockcroft - Gault:

Эта формула применяется у мужчин. У женщин полученный результат необходимо умножить на 0,85.
Ингибиторы АПФ противопоказаны при значительной гиперкалиемии (более 5,5 ммоль/л) и требуют большой осторожности при умеренной гиперкалиемии.
В начале терапии ингибиторами АПФ содержание креатинина и калия в сыворотке крови необходимо определять каждые 3 - 5 дней, в дальнейшем - с интервалом в 3 - 6 мес.
Дозы ингибиторов АПФ в начале терапии должны быть уменьшены вдвое у пожилых лиц, больных с сопутствующей дисфункцией левого желудочка и получающих (или недавно получавших) диуретики. Дозы ингибиторов АПФ повышают под контролем АД, содержания креатинина и калия в сыворотке крови. У больных с почечной патологией важно периодическое измерение экскреции альбуминов (или белков) с мочой. Описаны случаи увеличения протеинурии после назначения первой дозы ингибитора АПФ; при продолжении терапии ингибиторы АПФ обычно вызывают уменьшение протеинурии, если их доза достаточна для снижения системного АД.
Итак, приведенные данные литературы свидетельствуют о том, что ингибиторы АПФ обладают ренопротективным действием, которое не зависит от их антигипертензивного эффекта и наиболее выражено у больных сахарным диабетом I типа и нефропатией. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить клиническое значение ренопротективных эффектов ингибиторов АПФ у больных с хроническим гломерулонефритом и гипертоническим ангионефросклерозом.

Литература:

1. The sixth report of the joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Areh Intern Med 1997;157:2413-46.
2. Mimran A. Renal effects of antihypertensive agents in parenchymal renal disease and renovascular hypertension. J Cardiovascul Pharmacol 1992;19(suppl. 6):S45-S50.
3. Omata K, Kanazawa M, Sato T, et al. Therapeutic advantages of angiotensin-converting enzyme inhibitors in chronic renal disease. Kidney Int. 1996;49(suppl. 55):S57-S62.
4. Campanacci L, Fabris B, Fischetti F, et al. ACE inhibition in renal disease: risks and benefits. Clin Exp. Hypertens 1993;15(suppl. 1):173-86.
5. Bakris GL, Williams B. Angiotensin converting enzyme inhibitors and calcium antagonists alone or combined: does the progression of diabetic renal disease differ? J Hypertens 1995;13(suppl. 2):S95-S101.
6. Grenfill A, Bewick M, Parsons V, et al. Non-insulin-dependent diabetes and renal replacement therapy. Diabetic Med 1988;5:172-6.
7. Weidmann P, Boehlen LM, de Conrten M. Pathogenesis and treatment of hypertension associated with diabetes mellitus. Amer Heart J 1993;125:1498-513.
8. Viberti G, Mogensen CE, Groop LC, et al. Effect of captopril on progression to clinical proteinuria in patients with insulin-dependent diabetes mellitus and microalbuminuria. JAMA 1994;271:275-9.
9. The ENCLID study group randomized placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normo-albuminuria or microalbuminuria. Lancet 1997;349:1787-92.
10. Melbourne Diabetic Nephropathy Study Group. Comparison between perindopril and nifedipine in hypertensive and normotensive diabetic patients with microalbuminuria. Brit Med J 1991;302:210-6.
11. Ravid M, Lang R, Rachmani R, Lishner M. Long-term renoprotective effect of angiotensin-converting enzyme inhibition in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Arch Intern Med 1996;156;286-9.
12. Bennett PH, Haffner S, Kasiskie BL, et al. Screening and management of microalbuminuria in patients with diabetes mellitus: Recommendation to the scientific advisory board of the National Kidney Foundation from an ad hoc committee of the council on diabetes mellitus of the National Kidney Foundation. Amer J Kidney Dis 1995;25:107-12.
13. Hannedouche T, Landais P, Goldfarb B, et al. Randomized controlled trial of enalapril and-beta blockers in non-diabetic chronic renal failure. Brit Med J 1994;309:833-7.
14. Maschio G, Alberti D, Janin G, et al. Effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency. New Engl J Med 1996;334:939-45.
15. The GISEN group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia) randomized placebo-controlled trial of effect of remipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. Lancet 1997;349;1857-63.
16. Peterson JC, Adler S, Burkart J, et al. Blood pressure control, proteinuria, and the progression of renal disease. Ann Intern Med 1995;123:754-62.
17. Zucchelli P, Zuccala A, Borghi M, et al. Long-term comparison between captopril and nifedipine in the progression of renal insufficiency. Kidney Int. 1992;42:452-8.
18. Gall MA, Rossing P, Skott P, et al. Placebo-controlled comparison of captopril, metoprolol and hydrochlorothiazide therapy in non-insulin-dependent diabetic patients with primary hypertension. Amer J Hypertens 1992;5:257-65.
19. Schmieder RE, Veelken R, Gatzka CD, et al. Predictors for hypertensive nephropathy: Results of a 6-year follow-up study in essential hypertension. J Hypertension 1994;13:357-65.
20. Agewall S, Wikstrand J, Linngmann S, et al. Usefulness of microalbuminuria in predicting cardiovascular mortality in treated hypertensive men with and without diabetes mellitus. Amer J Cardiol 1997;80:164-9.
21. Shulman NB, Ford CE, Hall WD, et al. Prognostic value of serum creatinine and effect of treatment of hypertension on renal function. Hypertension 1989;13(suppl.1):I-80-I-83.
22. Ter Wee PM, Epstein M. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and progression of nondiabetic chronic renal disease. Arch Intern Med 1993;153:1749-59.
23. Agrawal B, Wolf K, Berger A, Inft FC. Effect of antihypertensive treatment on qualitative estimates of microalbuminuria. J Hum Hypertens 1996;10:550-5.

2209 0

Наиболее дискутабельным является вопрос о применении иАПФ на стадии ХПН, поскольку имеются данные о том, что эти препараты способны резко снижать СКФ, увеличивать содержание креатинина сыворотки крови и повышать гиперкалиемию. Действительно, при ХПН, развившейся вследствие ишемического повреждения почек, или сочетающейся с тяжелой сердечной недостаточностью, при длительно существующей АГ на фоне выраженного нефросклероза назначение иАПФ и других препаратов, обладающих сильным гипотензивным свойством, может сопровождаться риском резкого ухудшения фильтрационной функции почек. Отчасти эта проблема была изучена в исследовании MDRD (Modification of Diet in Renal Diseases).

В этом исследовании изучалась необходимость жесткого контроля АД для замедления развития тХПН в зависимости от исходной степени почечной недостаточности. В данном исследовании для контроля АД иАПФ не применялись. Были получены следующие данные. У больных с исходным уровнем СКФ < 25 мл/мин жесткий контроль АД не успевал существенно затормозить приближение тХПН; у больных с уровнем СКФ от 25 до 55 мл/мин жесткий контроль АД (<130/80 мм рт. ст. среднее АД < 92 мм рт. ст.) вызывал транзиторное ухудшение фильтрационной функции почек в течение первых 4 мес. лечения с последующей стабилизацией процесса и замедлением прогрессирования ХПН в течение последующих 3 лет наблюдения.

Иными словами, додиализный период был продлен на 1 2 года по сравнению с группой больных в которой АД жестко не контролировалось. Таким образом транзиторное ухудшение функции почек у больных с умеренной почечной недостаточностью на фоне интенсивной антигипертензивной терапии не указывает на неблагоприятный прогноз.

Аналогичные данные были получены и в отношении применения иАПФ на стадии ХПН. В исследовании G. L. Bakris и соавт. применение иАПФ у больных с ХПН вызвало транзиторное снижение фильтрационной функции почек и повышение уровня креатинина сыворотки крови на 30% от исходного, затем, в течение следующих 4 мес. функция почек стабилизировалась, и в течение дальнейших 3 лет наблюдения отмечалось значимое снижение прогрессирования почечной недостаточности (темп снижения СКФ снизился от 9,4 до 1,3 мл/мин/год). Следовательно, транзиторное ухудшение функции почек у больных с ХПН на фоне терапии иАПФ не является противопоказанием для продолжения лечения этими препаратами, защитное действие которых превышает опасность кратковременного ухудшения функции почек.

В то же время выраженное снижение СКФ при применении иАПФ больными с ХПН, и повышение уровня креатинина сыворотки крови более чем на 30 % от исходного, являются показанием для их отмены. Как правило, такая ситуация возникает у больных с двусторонним стенозом почечных артерий. Группу риска в отношении ишемического поражения почек вследствие двустороннего стеноза почечных артерий представляют пациенты с признаками генерализованного атеросклероза.

Дедов И.И., Шестакова М.В.

Важно помнить, что

Меры предосторожности при назначении

атеросклеротический

ингибиторов АПФ и сартанов больным,

ноз почечных

входящим в группу риска

Препараты выбора –

с преимущественно печеночным

сахарным

том, а также при ХБП лю-

щ е с т в е

путем выведения

За несколько дней до первого назначения

бой этиологии, начиная с 3

развиться

н а з н а ч

– отменить НПВП, анальгетики и мочегонные

до наступления

– определить исходный уровень калия и креатинина

старческого возраста, резко

е д е л и т

Начинать с минимальной дозы с последующим

ный прогноз и делая опас-

медленным титрованием доз

ным продолжение лечения

Тщательный мониторинг

– артериального давления

препаратами,

блокирую-

– креатинина и калия (через 5- 7 дней от начала

щими РАС.

приема/увеличения дозы, затем не реже 1 р в 1-3

Контроль за уровнем

и креатинина

непосредственно

назначением препаратов, блокирующих РАС, или увеличением дозы, через 7-10 дней лечения и в дальнейшем не реже 1 раза в месяц – является непременным условием, обеспечивающим безопасность терапии. Гиперкалиемия связана со снижением секреции калия в дистальных канальцах в ответ на подавление продукции альдостерона. При ее развитии исключают из рациона продукты, богатые калием, назначают салуретики . При неэффективности может быть предпринята попытка замены ингибитора АПФ на блокатор ан-

гиотензиновых рецепторов.

Снижение СКФ и повышение креатинина отражают перестройку почечной гемодинамики на фоне лечения, устранение феномена клубочковой гипертонии. Умеренная его степень (до 30% от исходного уровня) расценивается как положительный ответ на лечение.

При повышении на 30-50% уменьшают дозу препарата; если через 1 месяц не происходит уменьшения уровня креатинина, препарат отменяют . Повышение уровня креатинина более чем на 50% от исходного может свидетельствовать о резкой дестабилизации почечной гемодинамики, критическом падении клубочкового давления, что часто наблюдается при сниженной перфузии почек.

Данная ситуация служит показанием для

немедленной отмены

препарата и применения лучевых методов диагностики (УЗДГ, МРТангиографии) с целью

исключения стеноза почечной артерии. Дина-

мическая ОПН, связанная с приемом ингибиторов АПФ, – показание к хирургическому лечению стеноза почечной артерии.

Спектрограммы скоростей кровотока в сосудах почек у больного со стенозом левой почечной артерии по данным УЗДГ

Как уже отмечалось, основная цель назначения препаратов, подавляющих ренинангиотензиновую систему – снижение протеинурии / альбуминурии. Контроль АД при ХБП представляет важную самостоятельную задачу , поскольку было показано, что даже высокое нормальное АД (130/80-139/89 мм рт.ст.) имеет неблагоприятное прогностическое значение при болезнях почек, особенно с выраженной протеинурией, и сахарном диабете.

Повышение АД и ХБП тесно взаимосвязаны по принципу «порочного круга». Артериальная гипертензия, как эссенциальная, так и вторичная почечная, обладает доказанным в ходе проспективных исследований неблагоприятным влиянием не только на риск сердечно-сосудистых осложнений, но и на скорость прогрессирования ХБП. В то же время эффективная антигипертензивная терапия достоверно отдаляет время наступления ТПН, являясь при этом и важным средством кардиопротекции

Рекомендации, касающиеся целевого АД при ХБП, постоянно уточняются и обновляются пор мере появления результатов новых клинических исследований. С одной стороны, накоплены данные, показывающие, что при ХБП требуется более строгий контроль АД, чем у людей без заболевания почек. С другой стороны, низкие цифры АД могут способствовать гипоперфузии и гипоксическому повреждению почек, а также повышать риск ишемии сердца и головного мозга.

	Антигипертензивная терапия при ХБП
			ния АД до обще-
	А н т и г и п е р т е н з и в н а я т е р а п и я п р и Х Б
	Снижение АД обладает доказанным нефро- и		популяционной
	кардиопротективным действием
	Целевой уровень АД ниже, чем у людей без ХБП:		140/90 мм рт.ст.)
	120-129/70-75 мм рт.ст.		при ХБП не вы-
	Крайне важно обеспечить стабильность АД, исключить		зывает сомнения.
	гипертонические кризы и эпизоды гипотонии		В середине 90-х
	Избыточный вес, обменные нарушения, употребление		гг прошлого века
	анальгетиков и НПВП резко снижают эффективность			опублико-
			ваны данные ис-
	Одних препаратов, блокирующих РАС, недостаточно. В
			следования
	среднем, требуется 3-4 препарата
	Тиазидные мочегонные малоэффективны при ХБП 3-5 и
			тельствующие
	опасны из-за риска уратного криза. Основа лечения –
	петлевые мочегонные
	Нифедипин и амлодипин могут усиливать протеинурию и
					прогноза
	клубочковую гипертензию, их комбинация с препаратами,
			снижения
	подавляющими РАС нивелирует этот эффект

тельно ниже общепопуляционной нормы – менее 125/75 мм рт. ст., в особенности у пациентов с выраженной и массивной протеинурией (более 1 г/сут). Однако доказательная база для рекомендации жесткого контроля АД у больных с выраженной протеинурией до настоящего времени остается несовершенной. В крупных исследованиях, включающих больных с сахарным диабетом и альбуминурией более 30-300 мг/сут, с высокой степенью доказательности была установлена польза более мягкого контроля АД – до уровня ниже 130/80 мм рт.ст., но также ниже общепопуляционной нормы. В то же время при оптимальной степени альбуминурии (менее 10 мг/сут) преимуществ более строгого контроля АД, чем <140/90 мм рт.ст., не установлено.

Следовательно, при оптимальной альбуминурии рекомендуется контролировать АД на уровне ниже 140/90 мм рт.ст., при более выраженной альбуминурии и протеинурии

– на уровне ниже 130/80 мм рт.ст.. При протеинурии более 1 г/сут возможна попытка еще

более выраженного снижения АД, однако решение об этом должно приниматься после тщательного анализа клинических особенностей пациента и с большой осторожностью .

На сегодняшний день имеются веские аргументы , свидетельствующие о неблагоприятном влиянии низкого уровня АД (систолическое АД ниже 110 мм рт.ст.) на скорость прогрессирования ХБП. Авторы связывают полученные результаты с острым и хроническим ишемическим повреждением почек в условиях гипотонии. Для риска сердечно-сосудистых осложнений тоже была показана J-образная зависимость от уровня АД – он повышался как при систолическом АД выше 130, так и ниже 120 мм рт.ст. .

Строгий контроль АД может быть опасен у пожилых пациентов, при распространенном атеросклерозе. Контроль АД в пределах узкого коридора (систолическое АД 120129 мм рт.ст.) представляет значительные трудности. Для исключения эпизодов гипотонии рекомендуется обязательный мониторинг уровня АД методом самоизмерений (с обучением пациента и периодическим врачебным контролем) и, по возможности, использование суточного автоматического мониторирования АД. У больных пожилого и старческого возраста со склонностью к развитию эпизодов гипотонии, приводящих к ухудшению самочувствия и появлению жалоб, характерных для нарушения коронарного и церебрального кровотока, коррекцию артериальной гипертонии следует проводить с повышенной осторожностью. У этих больных приемлемым уровнем систолического АД следует считать 140-160 мм рт.ст.

Доказательная база для определения целевого АД у диализных больных и пациентов с трансплантированной почкой еще более ограничена. На сегодняшний день для этих категорий лиц с ХБП оптимальными считаются также цифры АД ниже 130/80 мм рт.ст. Однако следует принимать во внимание, что опасность эпизодов гипотонии на фоне антигипертензивной терапии у больных с ТПН значительно выше, чем на других стадиях ХБП, в особенности у получающих лечение гемодиализом.

При ХБП синдром АГ имеет свои особенности: нестабильность центральной гемодинамики, развитие кризов и эпизодов гипотонии, высокое систолическое АД на поздних стадиях ХБП, связанное с ригидностью сосудистой стенки. Поэтому помимо стандартного измерения АД врачом методом Н.С. Короткова большое значение имеют дополнительные инструментальные методы : автоматическое суточное мониторирование АД, измерение скорости пульсовой волны, ультразвуковое исследование стенки магистральных артерий, а также самоконтроль АД пациентами.

Таким образом, на сегодняшний день, в соответствии с Российскими национальными рекомендациями по ведению ХБП, целевыми уровнями АД у пациентов с ХБП следует считать: у больных с оптимальной степенью альбуминурии (менее 10 мг/г) – систолическое АД менее 140 и диастолическое менее 90 мм рт.ст.; при более высокой степени альбуминурии (А1-А4) и наличии протеинурии (как у больных с диабетической нефропатией, так и без сахарного диабета) – систолическое АД менее 130 и диастолическое менее 80 мм рт.ст. Снижение систолического АД до уровня ниже 120 мм рт.ст. считается неблагоприятным.

Для достижения этой цели большинству больных в дополнение к уже назначенному с целью нефропротекции ингибитору АПФ или сартану приходится присоединять один или несколько дополнительных средств , снижающих АД. Как показали клинические исследования, где ставилось целью обеспечить строгий контроль АД (до оптимального нормального), у пациентов со здоровыми почками бывает достаточно 1-2 препаратов, при ХБП – в среднем 3-4 . Максимально может использоваться до 6 антигипертензивных средств разных групп. Если АД составляет 160/100 мм рт.ст. и выше, то сразу начинают с комбинированного лечения.

Комбинированная терапия артериальной гипертонии при ХБП имеет свои особенности. Ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов хорошо сочетаются с мочегонными . Диуретики усиливают не только их антигипертензивный эффект, но и антипротеинурический. Однако следует учитывать, что на 3Б стадии ХБП резко снижается эффективность тиазидных мочегонных и растет риск их нежелательных явлений (гиперурикемия, уратный криз). На этой и более поздних стадиях ХБП предпочтительны петле-

вые диуретики. На любой стадии ХБП гиперурикемия резко ограничивает возможности назначения салуретиков.

На 1-2 стадии ХБП салуретики с антигипертензивной целью назначаются, как правило, в невысоких дозах (например, 12,5 мг гипотиазида, 20 мг фуросемида, 5 мг торасемида). Начиная с 3А стадии по мере снижения чувствительности к салуретикам требуется увеличение доз (например, до 80 мг фуросемида на 4 стадии ХБП). Для достижения стойкого эффекта мочегонные должны назначаться ежедневно , а не по прерывистой схеме.

Антагонисты альдостерона (альдактон и эплеренон) могут назначаться не только для борьбы с почечными и сердечными отеками, но и в качестве антигипертензивных средств. Они обладают органопротективными свойствами, подавляя процессы фиброгенеза в миокарде и почках. Однако их назначение на фоне приема ингибиторов АПФ или сартанов требует осторожности и строгого контроля калия крови. Антагонисты альдостерона хорошо сочетаются с салуретиками. Длительный прием альдактона (но не более селективного эплеренона) у мужчин связан с повышенным риском развития рака молочной железы.

Антагонисты кальция составляют вторую группу препаратов, эффективно дополняющих средства, подавляющие РАС. Они неоднородны по своему воздействию на центральную и почечную гемодинамику.

Недигидропиридиновые антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем) снижают АД за счет уменьшения сердечного выброса, урежают частоту сердечных сокращений и поэтому не могут сочетаться с бета-адреноблокаторами. Они не повышают клубочковое давление, не усиливают протеинурию и даже могут оказывать умеренный антипротеинурический эффект.

Дигидропиридины , в первую очередь, препараты нифедипина, снижают АД за счет вазодилатирующего действия, могут вызывать тахикардию и за счет усиления перфузии клубочков усиливать клубочковую гипертензию и протеинурию. Их комбинация с препаратами, подавляющими РАС, нивелирует данное нежелательное явление.

Бета-адреноблокаторы не снижают протеинурию, не обладают доказанными нефропротективными свойствами и применяются при ХБП в качестве вспомогательных – для дополнительного снижения АД, а также с целью кардиопротекции. Это же относится к агонистам имидазолиновых рецепторов, которые особенно предпочтительны у пациентов с метаболическим синдромом.

Альфа-адреноблокаторы, а также альфа и бета-адреноблокаторы представляют собой «тяжелую артиллерию» для лечения наиболее тяжелой, резистентной артериальной гипертонии. При их назначении пациентам с ХБП, особенно на 3Б-5 стадии и пожилом возрасте нужна предельная осторожность с целью исключить развитие эпизодов гипотонии.

Таким образом, при умеренной гипертонии и выраженной протеинурии могут использоваться комбинация ингибитор АПФ + недигидропиридиновый антагонист кальция или тройная схема: сартан + ингибитор ренина + недигидропиридиновый антагонист кальция. При необходимости ее можно усилить диуретиком.

При умеренной протеинурии и тяжелой гипертонии на фоне сниженной функ-

ции может применяться четырехкомпонентная комбинация: ингибитор АПФ или сартан + салуретик + дигидропиридиновый антагонист кальция (фелодипин или амлодипин) + бета адреноблокатор. При необходимости ее можно усилить за счет добавления агониста имидазолиновых рецепторов, альфа-адреноблокатора или заменить бета-блокатор на альфа- и бета-адреноблокатор.

Оптимальные комбинации препаратов, снижающих АД, при ХБП в разных клинических ситуациях

Тяжелая гипертония		Базовая терапия	Массивная протеинурия
	Диуретик
				Диуретик

+ дигидропиридин. антаг. кальция

						Ингибитор		Комбинированная
	+ β-адреноблокатор							блокада РАС
							Сартан + ингибитор ренина
	+ α-адреноблокатор
								Верапамил
	+ α,β -адреноблокатор
								или дилтиазем
		Агонист имидазол.рец

Гиперлипидемия при ХБП встречается столь же часто, как артериальная гипертония – у 75-80% больных, хуже поддается контролю, чем у людей без ХБП и, к сожалению, нередко не получает должной оценки и коррекции. Она наблюдается не только при нефротическом синдроме, но и умеренной протеинурии, коррелируя с ее выраженностью. Гиперлипидемия при ХБП проявляется не только повышением общего холестерина за счет его атерогенных фракций, но и гипертриглицеридемией, которая по последним данным может оказывать самостоятельное неблагоприятное влияние на почки. Отложение липидов в мезангии и тубулоинтерстиции играет важную роль в прогрессировании ХБП, а

неблагоприятное влияние

гиперлипидемии на риск

Принципы коррекции гиперлипидемии

сердечно-сосудистых

осложнений

выше, чем у

людей без

Диета важна, но недостаточна. Все пациенты

заболеваний почек.

нуждаются в медикаментозном лечении

Основу лечения составляют ингибиторы фермента 3-гидрокси-3- метилглютарил КоА редуктазы – статины. Данные препараты не только позволяют эффективно корригировать нарушения липидного обмена, но обладают целым рядом дополнительных свойств: умеренным антипротеи-

ООснова с н о в а ттерапии е р а п и и – сстатины т а т и н ы,, ообладающие б л а д а ю щ и е ввыраженным ы р а ж е н н ы м аантигиперлипидемическим н т и г и п е р л и п и д е м и ч е с к и м,, уумеренным м е р е н н ы м аантипротеинурическим н т и п р о т е и н у р и ч е с к и м , аантипролиферативным н т и п р о л и ф е р а т и в н ы м ,

ввазопротективным а з о п р о т е к т и в н ы м ддействием е й с т в и е м.. ТТерапия е р а п и я – ппостоянная о с т о я н н а я,, ддозы о з ы,, ккак а к пправило р а в и л о,, ссредние р е д н и е иили л и ввысокие ы с о к и е

ЦЦелевые е л е в ы е ппоказатели о к а з а т е л и:: ххолестерин о л е с т е р и н < 55,2 , 2 мммоль м о л ь // лл ,, ттриглицериды р и г л и ц е р и д ы < 11,7 , 7 мммоль м о л ь // лл .. ООбсуждается б с у ж д а е т с я ц целесообразность е л е с о о б р а з н о с т ь б более о л е е а агрессивной г р е с с и в н о й т терапии е р а п и и

ДДополнительное о п о л н и т е л ь н о е ллечение е ч е н и е – ээзетимиб з е т и м и б,, ппри р и в выраженной ы р а ж е н н о й т триглицеридемии р и г л и ц е р и д е м и и

нурическим эффектом, способностью подавлять выработку воспалительных цитокинов и профиброгенных факторов, снижают риск сердечно-сосудистых осложнений. Риск повышения трансаминаз и других побочных действий статинов у больных с нарушенной функцией почек, также как и в общей популяции, невелик. В то же время, несмотря на дополнительные положительные свойства статинов, показанные в эксперименте и отдельных клинических работах, до настоящего времени остается открытым вопрос о целесообразности их применения у пациентов с ХБП с нормальным уровнем холестерина – с целью нефро- и кардио/вазопротекции.

Нет однозначного мнения и о целевом уровне липидов. В настоящее время используют общепопуляционные оптимальные значения – для общего холестерина менее 5,2 ммоль/л, а для холестерина ЛПНП – менее 2,6 ммоль/л. Учитывая, что больные с ХБП с высокой альбуминурией и/или сниженной СКФ входят в группу очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, обсуждается целесообразность использовать более низкие целевые значения, однако для этого нужна большая доказательная база.

Гиперурикемия при ХБП также встречается с высокой частотой, которая нарастает по мере снижения функции почек. Как уже отмечалось, применение тиазидов и петлевых мочегонных может быть одной из ее причин. Гиперурикемия не только связана с риском подагрического артрита. Гораздо чаще она протекает скрыто и, оставаясь нераспознанной, приводит к целому ряду осложнений со стороны почек и сердечно-сосудистой системы. Это уратные кризы с острым нарушением функции почек, камнеобразование, интерстициальный нефрит. Гиперурикемия при ХБП является одной из причин эндотелиальной дисфункции, усугубляет повышение АД, нарушает почечную гемодинамику, усиливая клубочковую гипертензию, ускоряет прогрессирование атеросклероза.

Для ранней диагностики нарушений пуринового обмена желательно исследовать не только сыворотку крови, но и суточную мочу, поскольку гиперурикозурия развивается раньше гиперурикемии.

В дополнение к диете с ограничением пуринов назначается аллопуринол в небольшой дозе 25-100 мг/сут. Чем выше степень снижения функции, тем больше риск его осложнений и тем большую осторожность надо проявлять при выборе дозы. В качестве дополнительных назначений могут применяться: при гиперурикозурии препараты растительного происхождения, препятствующие камнеобразованию, при гиперурикемии - неселективные энтеросорбенты. Лозартан также усиливает выведение мочевой кислоты почками.

Нарушения фос- форно-кальциевого об-

мена встречаются с высокой частотой при ХБП3Б, у большинства больных с ХБП-4, у всех больных с ХБП-5. Пусковым фактором служит дефицит активной формы витамина Д3 , которая образуется в почках, однако в дальнейшем подключаются другие механизмы, в первую очередь, гиперплазия паращитовидных желез. Нарушения фос- форно-кальциевого обмена при ХБП сопровожда-

Почки – регулятор фосфорно-кальциевого обмена

ХХроническая р о н и ч е с к а я бболезнь о л е з н ь ппочек о ч е к

Активация

Д е ф и ц и т

Дефицит Д- гормона

паращитовидных желез

Повышение фосфора в крови

Вымывание кальция			Отложение кальция в стенке
В ы м ы в а		а л ь ц и я
					к а л ь ц и я в с т е н к е
из костей			сосудов и сердца
					о в и с е р д ц а

Остеопороз

Дегенерация

ются поражением костей (остеопороз, остеопатии), кальцификацией сосудистой стенки и миокарда, развитием тяжелой систолической АГ, высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Всем больным, начиная с 3Б стадии ХБП, показан контроль уровня кальция и фосфора крови, при необходимости – паратиреоидного гормона. Помимо диеты со строгим ограничением фосфора применяются препараты, связывающие фосфор в кишечнике (простейший – карбонат кальция), проводится заместительная терапия витамином Д3 . Некоторые их этих средств могут вызывать гиперкальциемию, которая усиливает кальцификацию сердечно-сосудистой системы. Поэтому важен регулярный контроль уровня кальция и фосфора в крови. При тяжелых нарушениях используются кальцимиметики, хирургическое лечение гиперпаратиреоза.

Анемия – одно из основ-

к и ш е м и

ных осложнений ХБП. Ее глав-

Почки регулируют адаптацию к ишемии

гипоксии (дефициту кислорода)

ная причина – дефицит продук-

эритропоэтина.

Хроническая болезнь почек

генез, поэтому

ДДефицит е ф и ц и т ффакторов а к т о р о в

необходимо исследовать и, при

эритропоэтина

аангиогенеза н г и о г е н е з а

Обеднение

необходимости,

корригировать

б е д н е н и е

обмен железа,

витамина В12 и

ккапиллярного а п и л л я р н о г о ррусла у с л а

фолиевой кислоты. При ХБП 4-5

ст. препараты железа, назначае-

г о л о д а н и е т к а

Кислородное голодание тканей

мые внутрь, недостаточно эф-

фективны, требуется их парен-

перегрузка

теральное

применение.

п о в р е ж

повреждение

шинству больных ХБП 4-5 ст.,

но нередко и на более ранних

требуется постоянная

поддерживающая терапия препаратами, стимулирующими эритропоэз. Анемия может вносить дополнительный вклад в прогрессирование ХБП за счет хронического гипоксического повреждения тубулоинтерстиция почек.

Диапазон оптимальных значений гемоглобина при ХБП очень узок – 110-120 г/л . Как показали недавние клинические исследования, более высокий его уровень достижим, но связан с повышением риска сердечно-сосудистых осложнений. Нередки случаи резистентности к лечению. Значительную роль в развитии резистентности играет накопление медиаторов воспаления при ХБП 4-5 ст.

Хотя лечение препаратами, подавляющими ренин-ангиотензиновую систему, статинами, коррекция артериальной гипертонии, фосфорно-кальциевых нарушений и анемии полностью отвечают задачам кардиопротекции, однако с целью ее еще большего усиления могут дополнительно назначаться антиагреганты (аспирин в малых дозах и др.).

Успехи современной нефропротективной терапии показывают результаты проспективных клинических исследований, в которых риск развития терминальной ХБП у больных диабетической нефропатией и гломерулонефритом снижался на 33-50%. При длительном наблюдении больных хроническим гломерулонефритом, леченных ингибитором АПФ рамиприлом в рамках продолжения исследования REIN оказалось что у части пациентов наблюдалась не только стабилизация, но и дальнейшее улучшение функции . Эти данные полностью согласуются с теоретическими представлениями о нефросклерозе как потенциально обратимом процессе.

Не прекращается разработка и совершенствование новых методов нефропротекции, изучение и внедрение новых нефропротективных препаратов. Так, продолжается изучение эффективности и безопасности дополнительного блокирования РАС (ингибиторы ренина, блокаторы альдостероновых рецепторов), выработка оптимальных алгоритмов комбини-

рованного лечения. Ведется поиск путей воздействия на другие механизмы регуляции почечной гемодинамики и сосудистый эндотелий (доноры NO, блокаторы эндотелиновых рецепторов, антиагреганты). Исследуются возможности защиты от оксидативного повреждения (витамин Е, ацетилцистеин, ретиноиды, витамин С, препараты селена). Имеются данные, что селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 могут не только оказывать мощное антипротеинурическое действие, но подавлять продукцию профиброгенных факторов в почках. Развитие молекулярной медицины позволяет создавать блокаторы рецепторов, растворимые рецепторы или антитела к хемокинам, факторам клеточной пролиферации и фиброгенеза (ингибиторы моноцитарного хемотаксического протеина 1 типа MCP-1, антитела к трансформирующему фактору роста бета TGF-β и др.). Большой интерес вызывает новый препарат с антифиброгенным действием пирфенидон.

Вместе с тем, для того чтобы включить новое средство в арсенал нефропротективной терапии, требуются широкомасштабные проспективные исследования, доказывающие стойкость его эффекта, положительное влияние на долговременный прогноз и высокую безопасность. При этом с точки зрения медицинской этики новый препарат должен изучаться лишь в качестве дополнения к имеющимся нефропротективным средствам с доказанным эффектом, что тормозит развитие нефропротективной стратегии.

15. Тактика ведения пациентов с ХБП на разных ее стадиях

Каждая стадия ХБП характеризуется разной степенью риска развития терминальной почечной недостаточности и сердечно-сосудистых осложнений и требует различной врачебной тактики. Больные с впервые выявленной ХБП должны быть направлены на нефрологическое обследование с целью постановки нозологического диагноза, подбора этиотропной и патогенетической терапии.

На 1 стадии ХБП, когда еще нет снижения функции, течение болезни и прогноз определяются выраженностью маркеров почечного повреждения, а также особенностями, присущими данной нозологии. Решающее значение имеет этиотропная и патогенетическая терапия, для подбора которой необходим дифференциальный диагноз, в некоторых случаях – биопсия почки. Однако и методы нефро/кардиопротекции должны применяться на самых ранних стадиях ХБП, особенно при высокой протеинурии / альбуминурии. Это же касается и 2 стадии ХБП . Регулярно проводится оценка скорости прогрессирования, степень достижения основных целевых клинико-лабораторных показателей, продолжается и при необходимости корригируется комплекс нефро/кардиопротективной терапии. Пациенты с вторичными нефропатиями при гипертонической болезни, сахарном диабете наблюдаются кардиологом, эндокринологом и терапевтом с подключением нефролога на этапе первичного обследования, а также при нарастании признаков почечного повреждения и/или снижении СКФ.

Начиная с 3 стадии , все больные нуждаются в обязательном регулярном наблюдении нефрологом не реже 1 раза в 6-12 месяцев. Показанием к нефропротективному лечению на этой стадии ХБП служат не только протеинурия / альбуминурия, но и снижение СКФ, которое достигает значительной выраженности. Оно отражает формирование олигонефронии, которая активизирует универсальные гемодинамические и молекулярно-клеточные механизмы прогрессирования нефросклероза. Роль нефропротективного лечения становится особенно велика. В то же время увеличивается и риск побочных действий ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов, особенно на 3Б стадии ХБП. При гломерулонефритах, если сохраняется активность заболевания, следует продолжать и патогенетическую терапию. Резко возрастает риск сердечно-сосудистых осложнений.

4 стадия ХБП, как правило, непродолжительна по времени, имеет переходный характер. Возможности нефропротективного лечения на этом этапе небольшие, так как нет достаточного запаса времени, чтобы реализовался его потенциал, в то же время риск

	осложнений особенно высок. Тем не менее, ее продолжение оправдано, однако требует
	повышенной осторожности и частого лабораторного контроля. Больные с 4 стадией ХБП
	ставятся на учет в диализном центре, где проводится подготовка к заместительной почеч-
	ной терапии ЗПТ (формирование артерио-венозной фистулы, вакцинация против вирусно-
	го гепатита).
	Больным с 5 стадией ХБП показано плановое начало заместительной почечной тера-
	пии диализа, либо пересадка почки
	Стратегия профилактики и лечения хронической болезни почек
			на разных стадиях
			1-2 стадия
				Умеренное сни-	Выраженное	Терминальная
	Название	Группа риска	Повреждение		снижение	почечная недо-
				жение функции
						статочность
			повышенная
	Описание
			альбуминурия /
		альбуминурия
			протеинурия
	Врачебная стратегия
		Скрининг,			протективное	Диализ или
		снижение	Нефропротективное лечение 16. Заключение Хроническая болезнь почек – не узкоспециальная, «нефрологическая», а общемедицинская проблема: □ расходы на заместительную почечную терапию составляют значительную часть национальных бюджетов здравоохранения; □ основные причины терминальной почечной недостаточности – не первичные заболевания почек (гломерулонефрит, наследственные болезни почек), а вторичные нефропатии (диабетическая, гипертоническая, ишемическая); □ основная причина смерти пациентов с хронической болезнью почек – не уремия, а сердечно-сосудистые осложнения, встречающиеся у пациентов с нарушенной функцией почек в десятки раз чаще, чем в общей популяции и имеющие свои особенности; □ возможностью диагностики хронической болезни почек на ранней стадии обладают не нефрологи, а представители других специальностей (эндокринологи, кардиологи), терапевты и врачи общей практики, к которым, в первую очередь, обращаются и под наблюдением которых находятся пациенты, входящие в группу риска развития хронической болезни почек; □ наличие хронической болезни почек лимитирует многие методы лечения и диагностики, широко применяемые в популяции (некоторые антибиотики и антигипертензивные препараты, нестероидные противовоспалительные препараты и анальгетики, рентгеноконтрастные средства, другие потенциально нефротоксичные лекарства, любые препараты, экскретируемые почками) □ задача мониторинга пациентов с хронической болезнью почек, обеспечения эффективной нефропротективной терапии, достижения рекомендованных целевых клинико-лабораторных показателей может быть решена только при совместных усилиях всего медицинского сообщества.

Автор (ы): Hervé P. Lefebvre, Dr. med. vet., PhD, Dipl ECVPT Toulouse, France
Организация(и): Материалы 35th World Small Animal Veterinary Congress 2010 - Geneva, Switzerland
Журнал: №5-6 - 2013

Перевод c английского А.Н. Герке

Научная редакция статьи: Р. А. Леонард, президент НАВНУ

(Российская Научно-практическая Ассоциация Ветеринарных нефрологов и Урологов, www.vetnefro.ru)

Сокращения: АПФ - ангиотензин-превращающий фермент, иАПФ – ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, ХБП – хроническая болезнь почек, ХПН – хроническая почечная недостаточность, UPC – соотношение белок/креатинин мочи, САД – систолическое артериальное давление, РААС - ренин-ангиотензин-альдестероновая система, СКФ – скорость клубочковой фильтрации, НПВС - нестероидные противовоспалительные средства.

Введение

В 1990-е годы, в связи с изучением механизмов прогрессирования почечных патологий появились данные о новой фармакологической возможности ренопротекции, способной поддержать качество и увеличить продолжительность жизни пациентов с патологией почек. Из всех лекарственных препаратов ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) были наиболее эффективными. Их протективный эффект был впервые продемонстрирован на грызунах, а затем и на организме человека. В практике мелких домашних животных иАПФ первоначально использовались для лечения болезней сердца. В начале 2000-х, эти препараты были также предложены при лечении хронической болезни почек (ХБП) у кошек и собак. Их использование при данной патологии является популярным и на данный момент, хотя не хватает точных доказательств их протективного воздействия, дающего соответствующий клинический результат в течение длительного времени. Соотношение риска и пользы иАПФ при ХБП зависит также от клинического состояния пациента, стадии хронической болезни почек, сопутствующей терапии.

Ключевые моменты, поддерживающие использование иАПФ у собак и кошек при ХБП

Антипротеинурический эффект

Протеинурия является не только маркером повреждения клубочков, но и одним из основных факторов прогрессирования ХБП. Белки, попавшие в первичную мочу, вызывают экспрессию провоспалительных цитокинов, а также оказывают прямое токсическое действие на эпителиальные клетки канальцев (Прим. ред .: Реабсорбция белков, попавших в первичную мочу, является не только приоритетной, но и энергозатратной задачей для клеток канальцевого эпителия; при уровне протеинурии, значительно превышающей физиологическую норму, она будет осуществляться даже в ущерб собственным метаболическим интересам) . Протеинурия также является основным прогностическим признаком у собак и кошек с ХБП. С этим связывают развитие азотемии у здоровых стареющих кошек (Прим. ред .: Протеинурия, как правило, является предшественником развития азотемии и гиперпаратиреоза). Ингибиторы АПФ обеспечивают наибольший антипротеинурический эффект у пациентов с ХБП . При идиопатическом гломерулонефрите у собак эналаприл также снижал степень протеинурии. Средние базовые значения UPC (соотношение белок /креатинин мочи) составили 4,7 и 8,7 в группе плацебо и группе собак, получавших эналаприл, соответственно. Через шесть месяцев после лечения среднее значение UPC в этих группах были 6,6 и 3,7, соответственно . Антипротеинурический эффект беназеприла также был подтвержден у кошек с ХБП .

Эффекты системной и гломерулярной гипертензии

Системная артериальная гипертензия выявляется часто при ХБП у собак и кошек. С высоким систолическим артериальным давлением (САД) связывают повышенный риск уремического кризиса и смертности у собак . У кошек, в отличие от собак, САД и долгосрочный контроль САД, по всей видимости, не связаны с выживаемостью при ХБП . Поскольку системная артериальная гипертензия может привести к повреждению «органов-мишеней» (например, поражениям глаз), антигипертензивная терапия является необходимой (Прим. ред .: Одним из наиболее часто встречающихся клинических признаков ХБП, связанных с системной гипертензией у кошек является развитие билатерального патологического мидриаза - слабая реакция зрачка на свет, вызванного такими изменениями на глазном дне, как отслоение и очаговый некроз сетчатки, а также синдром извитых артерий сетчатки и кровоизлияния в нее).

Ингибиторы АПФ проявляют умеренное гипотензивное действие у собак. Максимальное снижение артериального давления, наблюдаемое между 1 и 6 ч после приема препарата (Прим. ред .: В контроле системной и интрагломерулярной гипертензии важнейшее значение имеет равномерный гипотензивный эффект препарата, исключающий скачки давления в течение суток. Эта особенность фармакокинетики требует введения иАПФ несколько раз в сутки, что может значительно затруднить лечение таких чувствительных к стрессу животных, как кошки), как правило, не превышает 20 мм рт. ст. . У кошек гипотензивное действие ингибиторов АПФ зачастую незначительно, а применение амлодипина, препарата из группы блокатор медленных кальциевых каналов, является предпочтительным в качестве первой линии терапии. Ингибиторы АПФ могут быть добавлены к амлодипину, если артериальное давление не удается нормализовать при применении монотерапии амлодипином. Преимуществом комбинации является не только то, что совместное использование ингибиторов АПФ и амлодипина усиливает их гипотензивное действие. Как показано на здоровых собаках , активация ренин-ангиотензин-альдестероновой системы (РААС), вызванная амлодипином, также частично устраняется под воздействием иАПФ.

Клубочковая гипертензия является следствием функциональной адаптации оставшихся нефронов. Это увеличивает СКФ в каждой конкретной гломеруле и, следовательно, компенсирует снижение общей скорости клубочковой фильтрации в почке в целом, развивающейся в результате потери некоторых нефронов. Тем не менее, длительная гломерулярная гипертензия является повреждающим фактором, приводящим как к растяжению капилляров и сдавливанию мезанглиальных клеток, так и повреждению клубочков и прогрессированию ХБП. Ингибиторы АПФ уменьшают давление в гломерулах посредством снижения системного артериального давления, а также путем подавления вазоконстрикции эфферентных артериол, вызванной воздействием ангиотензина II.

У собак с экспериментальной ХБП под воздействием эналаприла сопротивление в эфферентных артериолах снижалось на 30% . У кошек с экспериментальной ХБП беназеприл вызывал увеличение СКФ (до 30%), но не изменял концентрацию креатинина в плазме крови . В другом исследовании было отмечено снижение концентрации креатинина в сыворотке крови у кошек со спонтанной ХБП при использовании беназеприла . Воздействие на артериолы, а не системный антигипертензивный эффект, является основным фактором, способствующим снижению клубочковой гипертензии .

Торможение развития фиброза почек

Активация РААС, и, следовательно, увеличение продукции ангиотензина II, играют важную роль в прогрессировании нефросклероза. Ангиотензин II повышает выработку трансформирующего фактора роста ß (ТGF-β), мощного цитокина, стимулирующего фиброгенез, который является еще одним важным патофизиологическим фактором развития болезней почек . Имеются данные, что использование иАПФ оказывает положительное воздействие на структурные изменения почек при экспериментальной ХБП собак. При этом уменьшался объем гипертрофированных клубочков у собак с диабетом после удаления одной почки , возникал кратковременный эффект ослабления расслаивания базальной мембраны клубочка при наследственном нефрите, обусловленном мутацией Х-хромосомы , уменьшение гломерулярного и тубулоинтерстициального поражений у собак с индуцированной ХБП .

Клинические исследования иАПФ при ХБП у кошек и собак

ХБП у собак

Несмотря на то, что иАПФ способствуют снижению протеинурии, понижают артериальное давление, улучшают гемодинамику клубочков и предотвращают прогрессирование почечных повреждений, эти эффекты являются суррогатными, поскольку не приводят к улучшению клинического состояния пациентов. В идеале, терапевтические рекомендации должны опираться на результаты рандомизированных, контролируемых клинических исследований. Опубликованы результаты нескольких клинических исследований, показывающих эффективность ингибиторов АПФ при лечении некоторых нефропатий у человека. Доступная информация в области ветеринарной нефрологии более ограничена и менее убедительна. Применение эналаприла до появления протеинурии и клинических признаков ХПН, вызванной наследственным нефритом, обусловленным мутацией Х-хромосомы у самоедов (в дозе 2 мг/кг, внутрь, дважды в день), сдерживало развитие азотемии, замедляло увеличение протеинурии и повышало выживаемость на 36% (с 201 до 273 собак) . У собак со спонтанным идиопатическим гломерулонефритом не было выявлено изменения сывороточной концентрации креатинина на фоне лечения эналаприлом (0,5 мг/кг, внутрь, 1 – 2 раза в день в течение 6 месяцев). Тем не менее, увеличение креатинина более чем 0,2 мг/дл через 6 месяцев лечения наблюдалось только у трёх из 16 собак, получавших эналаприл, и у 13 из 14 собак из группы плацебо. Таким образом, применение эналаприла давало клинически значимый результат . В другом исследовании, клиническая оценка была выше у собак с ХПН, получавших беназеприл (0,5 мг/кг, внутрь, 1 раз в день), чем в группе с плацебо .

ХПН у кошек

Было проведено открытое спланированное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование по изучению эффективности иАПФ в ветеринарной нефрологии с использованием беназеприла (0,5 –1 мг/кг, внутрь, 1 раз в день в течение 3 лет). В исследовании участвовали 192 кошки с ХПН. Беназеприл вызывал снижение протеинурии. Период «выживания почек» пациентов с ХПН (т.е. срок, спустя который возникала необходимость парентеральной жидкостной терапии, либо проводили эутаназию, либо наступала гибель кошек вследствие почечной недостаточности) достоверно не отличался между животными, получавшими иАПФ, и контрольной группой (637 ± 480 с беназеприлом и 520 ± 323 днейв плацебо-группе,р=0,47), а также у кошек с выраженной протеинурией (UPC=1) . В другом спланированном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании на 61 кошке со спонтанной ХПН величина общей выживаемости на конец опыта не отличалась между группами животных, получавшими иАПФ и плацебо (88± 6% в группе с беназеприлом и 70±13% в контрольной группе) .

Таким образом, хотя в большинстве исследований выявлены положительные тенденции, а также не доказаны неблагоприятное воздействие на почки и прогрессирование ХПН под воздействием иАПФ, тем не менее, положительный эффект этих препаратов на продолжительность жизни собак и кошек с ХПН остается под вопросом. Возможным объяснением отсутствия статистической достоверности может быть недостаточная продолжительность исследования, неправильные критерии отбора пациентов, некорректная оценка результатов эксперимента (например, необходимость в диализе или смерть пациента), и, возможно, индивидуальные особенности клинического ответа на лечение. Эти вопросы характерны для исследования иАПФ. Использование большинства медицинских подходов в нефрологии мелких домашних животных имеет, как правило, еще меньше убедительных доказательств (например, вопросы патофизиологии или экспертное мнение), чем клинические испытания.

Показания и противопоказания и АПФ при ХПН у кошек и собак

В то время как достоверные доказательства относительно прогноза и клинического эффекта, по-прежнему, отсутствуют, назначение иАПФ за последние 10 лет становится все более популярным в ветеринарной нефрологии. Основная причина состоит в том, что соотношение пользы и риска при лечении иАПФ считается высоким, несмотря на недостоверность проведенных исследований. Имеющиеся на данный момент рекомендации по применению иАПФ в нефрологии мелких домашних животных чаще всего основываются только на мнениях экспертов.

Показанием к назначению ингибиторов АПФ являются протеинурическая стадия II (по классификации IRIS - www.iris-kidney.com) и стадия III ХПН. Наличие системной гипертензии у таких пациентов может быть еще одним показанием для использования иАПФ (в монотерапии или в комбинации с амлодипином в зависимости от тяжести артериальной гипертензии). На начало терапии иАПФ пациент должен находиться в стабильном клиническом состоянии, и дегидратация должна быть устранена. Если пациент нестабилен (например, нуждается в инфузионной терапии), применение оральных препаратов, как правило, неуместно и клинический ответ на лечение может быть сомнительным. В некоторых случаях должно пройти несколько недель после госпитализации, чтобы появилась возможность начать лечение иАПФ. иАПФ противопоказаны пациентам с обезвоживанием, несоблюдение этого правила может привести к острой почечной недостаточности вследствие снижения почечной перфузии. Согласно рекомендациям ACVIM (ACVIM - American College of Vet. Internal Medicine) решение о начале лечения иАПФ можно принимать на основании UPC . Таким образом, их использование обосновано на стадии II и III (IRIS - www.iris-kidney.com), когда этот показатель превышает 0,5 у собак и 0,4 у кошек . Затем необходимо проводить мониторинг протеинурии для оценки антипротеинурического эффекта лечения. Использование иАПФ в стадии I (т.е., у неазотемических пациентов) рекомендуется только в случае стойкой протеинурии, когда UPC составляет 2 и более . Назначение иАПФ в стадии IV (IRIS) также не рекомендуется, поскольку такие пациенты, как правило, нестабильны и обезвожены. Кроме того, основное внимание в этой стадии ХПН уделяют контролю над уремическими осложнениями . Пациентам с ХПН без протеинурии необходимы дальнейшие исследования для получения доказательств актуальности лечения иАПФ. Побочные эффекты ингибиторов АПФ редки. Отсутствие нефротоксичности у иАПФ рассматривалось ранее, их влияние на функцию почек у взрослых животных без признаков обезвоживания минимально. Риск гиперкалиемии является весьма ограниченным. иАПФ противопоказаны для беременных и новорожденных животных, а РААС, несомненно, играет ключевую роль в механизмах прогрессирования большинства асептических нефропатий. Хотя иАПФ оказывают слабое гипотензивное действие на собак и кошек, они противопоказаны животным с уже существующей гипотензией, гиповолемией, гипонатриемией и острой почечной недостаточностью . Упомянутые в литературе лекарственные взаимодействия включают потенцирование возможных побочных эффектов при одновременном применении нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и иАПФ. Это взаимодействие имеет клиническое значение у пациентов с остеоартритом и сопутствующей ХПН. Воздействие ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ) приводит к вазоконстрикции афферентных артериол, в то время как иАПФ, блокируя синтез ангиотензина II, вызывают расширение эфферентных артериол. Снижение клубочкового капиллярного давления может привести к снижению СКФ, и, следовательно, к острой почечной недостаточности. Тем не менее, противопоказания к использованию НПВС у пациентов, получающих иАПФ, касаются только стадии II и III (IRIS - www.iris-kidney.com). В исключительных случаях, когда такое сочетание препаратов является необходимым, важно проводить очень тщательный мониторинг функции почек .

Литература

1. Jacob F, et al. J Am Vet Med Assoc 2005;226:393.

2. Syme HM, et al. J Vet Intern Med 2006;20:5;28.

3. Jepson RE, et al J Vet Intern Med 2009;23:806.

5. Grauer GF, et al. J Vet Intern Med 2000;14:526.

6. King JN, et al. J Vet Intern Med 2006;20:1054.

7. Mizutani H, et al. J Vet Intern Med 2006;20:1074.

8. Jacob F, et al. Am Vet Med Assoc 2003;222:322.

9. Jepson RE, et al. J Vet Intern Med 2007;21:402.

10. Atkins CE, et al. J Vet Pharmacol Ther 2007;30:394.

11. Brown SA, et al. Am J Vet Res 2003;64:321.

12. Brown SA, et al. Am J Vet Res 2001;62:375.

13. Watanabe T, et al. J Vet Med Sci 2007;69:1015

14. Brown SA, et al. Kidney Int 1993;43:1210.

15. Grodeki KM, et al. J Comp Path 1997;117:209.

16. Tenhünfeld J, et al. J Am Vet Med Assoc 2009;213:1031.

17. Lees GE, et al. J Vet Intern Med 2005;19:377.

18. Brown SA. 2007 BSAVA Manual of Canine and Feline Nephrology and Urology, 2nd ed: 223.