Применение блокаторов АТ1–рецепторов ангиотензина в патогенетической терапии артериальной гипертензии. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (блокаторы АТ1-рецепторов) Блокаторы ат1 рецепторов препараты
В начале 90-х годов прошлого века были синтезированы ЛС, которые оказывают более селективное и более специфическое влияние на эффекты активации РАС. Это блокаторы АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов, которые действуют как антагонисты ангиотензина II в отношении АТ 1 -рецепторов, опосредующих основные сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РААС.
Известно, что при длительном применении ИАПФ (как, впрочем, и иных антигипертензивных ЛС) возникает эффект «ускользания», выражающийся в снижении его действия на нейрогормоны (восстановление синтеза альдостерона и ангиотензина), так как постепенно начинает активизироваться не АПФ–путь образования АТ II .
Другой путь снижения действия АТ II – селективная блокада рецепторов АТ I , что также стимулирует АТ 2 -рецепторы, при этом отсутствует действие на калликреин-кининовую систему, (потенцирование действия которой определяет часть положительных эффектов иАПФ. Таким образом, если иАПФ осуществляют неселективную блокаду негативного действия АТ II, то блокаторы рецепторов АТ II осуществляют селективную (полную) блокаду действия АТ II на АТ 1 – рецепторы.
В настоящее время наиболее хорошо изучены два типа рецепторов к АТ II , выполняющих разные функции АТ 1 и АТ 2 .
§ вазоконстрикция;
§ стимуляция синтеза и секреция альдостерона;
§ канальцевая реабсорбция Na + ;
§ снижение почечного кровотока;
§ пролиферация гладких мышечных клеток;
§ гипертрофия сердечной мышцы;
§ усиление высвобождение норадреналина;
§ стимуляция высвобождения вазопрессина;
§ торможение образования ренина;
§ стимуляция жажды.
§ вазодилатация;
§ натрийуретическое действие;
§ высвобождение NO и простациклина;
§ антипролиферативное действие;
§ стимуляция апоптоза;
§ дифференцировка и развитие эмбриональных тканей.
Рецепторы АТ 1 локализованы в сосудистой стенке, надпочечниках, печени. Через рецепторы АТ 1 реализуются нежелательные эффекты АТ II. Рецепторы АТ 2 также широко представлены в организме: ЦНС, эндотелий сосудов, надпочечники, органы репродукции.
Ингибиторы АПФ, блокируя образование АТ II, ингибируют эффекты стимуляции как рецепторов АТ 1 так и АТ 2 . При этом блокируются не только нежелательные, но и физиологические эффекты АТ II, опосредуемые через рецепторы АТ 2 , в частности, репарация, регенерация, антипролиферативное действие и дополнительная вазодилатация. Блокаторы рецепторов АТ II обладают селективностью действия только по отношению к рецепторам АТ 1 , тем самым блокируют вредные эффекты АТ II .
По химическому строению блокаторы рецепторов АТ II относятся к 4 группам:
§ бифениловые производные тетразола (лозартан, кандесартан, ирберсартан);
§ небифениловые тетразолы (телмисартан);
§ небифениловые нететразолы (эпросартан);
§ негетероциклические производные (валсартан).
Одни блокаторы рецепторов АТ II являются фармакологически активными (телмисартан, ирберсартан, эпросартан); другие представляют собой пролекарства (лозартан, кандесартан).
Фармакологически блокаторы рецепторов АТ 1 , различаются по схеме связывания с рецепторами и характером связи. Лозартан характеризуется самой невысокой силой связывания с рецепторами АТ 1 , его активный метаболит связывается в 10 раз сильнее лозартана. Сродство новых блокаторов рецепторов АТ I в 10 раз больше, что характеризуется более выраженным клиническим эффектом.
Антагонисты рецепторов АТ I блокируют эффекты АТII, опосредуемых через АТ I – рецепторы сосудов и надпочечников, так же, как спазм артериол, задержка натрия и воды, ремоделирование сосудистой стенки миокарда. Кроме того, данные ЛС взаимодействуют с пресинаптическими рецепторами норадренергических нейронов, что препятствуют высвобождению норадреналина в симпатическую щель, и тем самым предотвращает сосудосуживающий эффект симпатической нервной системы. В результате блокады рецепторов АТ I они вызывают системную вазодилатацию и снижение ОПС без увеличения частоты сердечных сокращений; натрийуретический и диуретический эффекты. Кроме того, блокаторы рецепторов АТ I оказывают антипролиферативное действие, прежде всего, в сердечно-сосудистой системе.
Механизм гипотензивного действия блокаторов рецепторов АТ I сложен и складывается из устранения вазоконстрикции, вызванной АТ II, снижения тонуса САС, натрийуретического действия. Почти все блокаторы рецепторов АТ II проявляют гипотензивный эффект при приеме 1 р/сутки и обеспечивают контроль АД на протяжении 24 часов.
Антипролиферативное действие блокаторов рецепторов АТ, обуславливает органопротективные эффекты: кардиопротективный – за счет реверсии гипертрофии миокарда и гиперплазии мускулатуры сосудистой стенки; улучшение эндотелиальной функции сосудов.
Эффекты, оказываемые на почки блокаторами рецепторов АТ, близки к таковым ингибиторов АПФ, но существуют некоторые отличия. Блокаторы рецепторов АТ I , в отличие от иАПФ, оказывают менее выраженное влияние на тонус выносящих артериол, увеличивают эффективный почечный кровоток и не изменяют существенно скорость клубочковой фильтрации. В результате наблюдается уменьшение внутриклубочкового давления и фильтрационной фракции и достигается ренопротективный эффект. Соблюдение диеты с низким содержанием поваренной соли потенцирует почечные и нейрогуморальные эффекты блокаторов АТ I .
У больных с АГ и ХПН блокаторы рецепторов АТ I поддерживают эффективный почечный кровоток и существенно не изменяют сниженную скорость клубочковой фильтрации. Ренопротективное действие блокаторов рецепторов АТ I проявляется также уменьшением микроальбуминурии у больных с АГ и диабетической нефропатией.
Лозартан выделяется среди АТ I блокаторов уникальной способностью увеличивать почечную экскрецию мочевой кислоты, подавляя транспорт уратов в проксимальных почечных канальцах, т.е. оказывает урикозурическое действие.
Наиболее важные отличия фармакодинамических эффектов блокаторов рецепторов АТ I от эффектов ИАПФ:
§ более полное блокирование неблагоприятных эффектов АТ II (тканевое действие);
§ усиление влияния АТ II на рецепторы АТ 2 , что дополняет вазодилатирующий и антипролиферативный эффекты;
§ более мягкое влияние на почечную гемодинамику;
§ отсутствие нежелательных эффектов, связанных с активацией кининовой системы.
Фармакокинетика
Фармакокинетика блокаторов рецепторов АТ I определяется липофильностью. Липофильность блокаторов рецепторов АТ I характеризует не только стабильную фармакокинетику, но и определяет степень тканевого распределения и влияния на тканевые РАПС. Лозартан является самым гидрофильным препаратом, телмисартан – наиболее липофильным.
Сравнительная фармакокинетика блокаторов рецепторов АТI представлена в таблице 14.
Таблица 14
Сравнительная фармакокинетика блокаторов рецепторов АТ I
| ЛС | Биодос-тупность, % | Т макс. ч. | Т ½ ч. | Метаболизм в печени | Экскреция % | |
| Печеночная | Почечная | |||||
| Валсартан | 2-4 | 6-7 | 20% | |||
| Ирберсартан | 60-80 | 1,5-2 | 11-15 | 20% с участием цитохрома Р и 50 | > 75 | |
| Кандесартан | 100% с участием цитохрома Р и 50 | |||||
| Лозартан | 1,2 | 6-7 | с участием цитохрома Р и 50 | |||
| Талмисартан | 42-58 | 0,5-1 | 12% | > 98 | < 1 | |
| Эпросартан | 1,2 | 5-9 | 10% |
Первые блокаторы АТI характеризуются низкой и вариабельной биодоступностью (10-35%); новые ЛС отличаются улучшенной стабильной биодоступностью (50-80%). После приема внутрь максимальная плазменная концентрация Т макс. достигается через 2 часа; при длительном регулярном применении стационарная концентрация устанавливается через 5-7 дней. Объем распределения блокаторов рецепторов АТ I различается в соответствии с их липофильностью: самый большой объем распределения имеет телмисартан, что характеризует быструю мембранную проницаемость и высокое тканевое распределение.
Все блокаторы рецепторов АТ I характеризуются большим Т ½ периодом полувыведения – от 9 до 24 часов. Их фармакодинамический Т ½ превышает фармакокинетический Т ½, так как на продолжительность действия влияют также характер и сила взаимодействия с рецепторами. Благодаря этим особенностям, кратность приема блокаторов рецепторов АТ I составляет 1 раз в сутки. У больных с тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться увеличение биодоступности, максимальной концентрации лозартана, валсартана и телмисартана, а также снижение билиарной экскреции их. Поэтому они противопоказаны пациентам с билиарной обструкцией или тяжелой почечной недостаточностью.
У пациентов с легкой или средне-тяжелой почечной недостаточностью коррекция режима дозирования блокаторов рецепторов АТ I не требуется. У пожилых больных могут наблюдаться увеличение биодоступности, удвоение максимальной плазменной концентрации, увеличение Т ½. Дозы у пожилых не снижают, они подбираются индивидуально.
В основополагающем исследовании LIFE у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка гипотензивная терапия на основе лозартана в сравнении с терапией на основе атенолола, при одинаковой степени снижения артериального давления, снизила на 13% частоту комбинированной конечной точки, включавшей инсульт, инфаркт миокарда и смерть от сердечно-сосудистых причин. Основной вклад в этот результат в дело снижения частоты первого инсульта на 25% в группе лозартана в сравнении с группой атенолола.
В контролируемых исследованиях показано, что такие блокаторы АТ 1 , как валсартан, ирберсартан, кандесартан, лозартан, телмисартан и эпросартан вызывают значительную регрессию гипертрофии левого желудочка у больных АГ. По способности вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка блокаторы АТ 1 - рецепторов сравнимы с ингибиторами АПФ и антагонистами кальция длительного действия, а также превосходят бета-адреноблокаторы (атенолол).
Данные ряда завершенных исследований CALM, JDNT, RENAAL и ABCD-2V дают основание считать, что такие антагонисты АТ 1 – рецепторов, как ирберсартан, валсартан, кандесартан и лозартан могут служить альтернативой ингибиторам АПФ при лечении диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом типа II.
В настоящее время можно считать доказанным как связь между АГ и риском деменции, так и необходимость стойкого снижения АД до целевых значений для успешной профилактики. Как явные инсульты, так и повторные мелкие нарушения мозгового кровообращения без очевидной очаговой симптоматики являются ведущими причинами деменции сосудистого генеза. Метаанализ показал, что антагонисты АТ 1 – рецепторов на 24,4% превосходят другие классы антигипертензивных препаратов по профилактике первичного инсульта. Исследование MOSES продемонстрировало преимущество эпросартана в 25% перед антагонистом кальция, нитрендипином в отношении профилактики повторных инсультов. В этом же исследовании показан протективный эффект эпросартана в отношении деменции.
В то же время, имеется очевидная связь между наличием АГ и состоянием когнитивной функции у пациентов, не имеющих инсульта или ТИА в анамнезе, включая молодых лиц. Исследование OSCAR показало, что терапия эпросартаном (теветеном) у пациентов с артериальной гипертензией старше 50 лет в течение 6 месяцев приводит к улучшению когнитивной функции на фоне значительного снижения систолического АД.
Учитывая высокую антигипертензивную активность и хорошую переносимость этих ЛС, ВОЗ включила антагонисты АТ 1 – рецепторов в число ЛС первого ряда лечения больных с АГ.
Таким образом, учитывая уникальный спектр эффектов антагонистов АТ 1 – рецепторов и превосходную переносимость, а также патогенетически обоснованную необходимость фармакологической коррекции нарушений в ренин-ангиотензиновой системе, назначение антагонистов рецепторов ангиотензина II является залогом успешного лечения АГ у разных категорий больных, независимо от пола, возраста, расы, а также сопутствующих заболеваний и клинических состояний, таких как:
· сахарный диабет;
· метаболический синдром;
· болезни почек;
· микроальбуминурия;
· почечная недостаточность;
· инфаркт миокарда в анамнезе;
· фибрилляция пресердий (параксизмальная форма/профилактика);
· инсульт в анамнезе;
· систолическая дисфункция левого желудочка;
· обструктивные заболевания легких.
Побочные эффекты
Следует сказать, что отмечается очень низкая частота побочных эффектов от применения блокаторов рецепторов АТ 1 . блокаторы рецепторов АТ 1 не влияют на метаболизм кининов и поэтому значительно реже, чем
ИАПФ, вызывают кашель (1‑4,6%). Частота развития ангионевротического отека, появление сыпи не превышает 1%.
Эффект «первой дозы» (постуральная гипотония) не превышает 1%. ЛС не вызывают клинически значимой гиперкалиемии (менее 1,5%), не влияет на метаболизм липидов и углеводов. Синдром отмены у блокаторов рецепторов АТ 1 не отмечен.
Противопоказания:
§ гиперчувствительность к блокаторам рецепторов АТ 1 ;
§ артериальная гипотония;
§ гиперкалиемия;
§ дегидратация;
§ стеноз почечных артерий;
§ беременность и кормление грудью;
§ детский возраст.
Взаимодействия
С целью потенцирования гипотензивного эффекта выпускаются следующие комбинированные формы блокаторов АТ 1 – рецепторов и гидрохлортиазида:
§ Лозартан 50 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг (Гизаар ).
§ Ирберсартан 150/300 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг (Ко-Апровель ).
§ Эпросартан 600 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг (Теветен плюс ).
§ Телмисартан 80 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг (Микардис плюс ).
Атаканд плюс ).
§ Кандесартан 16 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг (Блопресс ).
§ Валсартан 80 мг + Гидрохлортиазид 12,5 мг (Ко-Диован ).
Кроме того, сочетание алкоголя и лозартана, валсартана, эпросартана приводит к усилению гипотензивного эффекта. НПВС, эстрогены, симпатомиметики ослабляют гипотензивный эффект блокаторов АТ 1 – рецепторов. Применение калийсберегающих диуретиков приводит к развитию гиперкалиемии. Совместное назначение валсартана, телмисартана и варфарина способствует уменьшению максимальной концентрации препаратов в крови и увеличению протромбинового времени.
Эти препараты имеют целый ряд общих характеристик с ингибиторами АПФ. Их влияние на смертность и продолжительность жизни активно изучается в многочисленных клинических исследованиях, которые завершаться через 4-6 лет. Блокаторы АТ 1 -рецепторов показаны при непереносимости ИАПФ и противопоказаны при беременности, двустороннем стенозе почечных артерий, гиперкалиемии.
Ингибиторы АПФ не полностью блокируют образование А-II, так как продукция этого гормона контролируется также тканевым активатором плазминогена, катепсиномG, химазой, и данный путь образования А-IIв патологических условиях является ведущим.
По химическому строению блокаторы АТ 1 -рецепторов являются производными следующих соединений:
Бифенилтетразоливые (лозартан);
Небифенилтетразоливые (эпосартан, телмисартан);
Негетероциклические (вальсартан).
Лозартан (козаар), ирбесартан (апровель), кандесартан (атаканд), телмисартан (прайтор, микардис), эпрозартан (теветен).
Лозартан назначают по 50-100 мг 1 раз в сутки, при высоких дозах диуретиков и при нарушении функции печени и почек, начальную дозу снижают до 25 мг/сутки.
-Адреноблокаторы
Безопасно и эффективно снижают АД, являются средствами выбора при ДГПЖ и миоме матки. Возможными показаниями к их назначению считают нарушение толерантности к глюкозе и дислипидемии. Относительное противопоказание – ортостатическая гипотензия, поэтому у пожилых пациентов -АБ следует применять с осторожностью под контролем АД в положении стоя.
В феврале 2000 года комитет по безопасности прервал применение доксазазина в исследовании ALLHATв связи с достоверно большей частотой развития застойной сердечной недостаточности по сравнению с другими схемами лечения.
Выделяют 2 основные группы:
1 -АБ: празозин, доксазозин, теразозин;
1 2 -АБ: кетансерин, индорамин.
Доксазозин (кардура). АД снижается постепенно, максимальный эффект наблюдается через 2-6 часов и продолжается 24 часа. Доза варьирует от 1 до 16 мг/сутки. Лечение следует начинать с дозы 1 мг 1 раз в сутки в течение 1-2 недели, затем в последующие 1-2 недели дозу следует увеличить до 2 мг/сутки. Для достижения желаемого эффекта суточную дозу следует увеличивать постепенно, соблюдая равномерные интервалы, до 4, 8 и 16 мг, в зависимости от выраженности реакции пациента. Обычно доза составляет 2-4 мг 1 раз в сутки.
Фентоламин (дибазин) – выпускается в растворе для внутривенного введения по 5 мг фентоламина вместе с 25 мг маннитола в одной ампуле, а также в таблетках по 0,02 г. Начало эффекта наступает немедленно, пик эффекта через 2-5 минут после внутривенного введения, продолжительность действия 5-10 минут. Показан при гипертензивных кризах при феохромоцитоме. При кризах вводится внутривенно в виде болюса по 5-20 мг, затем возможна внутривенная инфузия 100-500 мг/л со скоростью 0,5-1 мг\мин, либо повторное введение болюса через 1-2 часа.
Селективные агонисты j1-рецепторов (имидазолиновых)
J 1 -рецепторы располагаются в ростральном вентролатеральном отделе продолговатого мозга, отвечают за тонический и рефлекторный контроль за симпатической нервной системой. Активация этих рецепторов приводит к угнетению вставочных нейронов промежуточной зоны СМ, что вызывает подавление симпатических преганглионарных нейронов СМ. Это сопровождается угнетением активности СНС с последующим уменьшением выброса КА.
Стимуляция периферических имидазолиновых рецептров оказывает влияние на метаболический гомеостаз: увеличение глюкозозависимого высвобождения инсулина и перенос глюкозы внутрь клеток с последующим снижением гликемии, усиление аэробного окисления глюкозы и синтеза гликогена, уменьшение продукции лактата, повышение чувствительности к глюкозе тканей мозга.
Моксонидин (цинт, физиотенз) при ЭГ применяется в начальной дозе 0,2 мг 1 раз в сутки, в дальнейшем при необходимости доза может быть увеличена до 0,4 – 0,6 мг 1 раз в сутки. Противопоказания:
АВ-блокада II-IIIстепени;
Тяжёлые аритмии;
Брадикардия менее 50 в минуту;
Выраженная сердечная недостаточность;
Нестабильная стенокардия;
Печёночная и почечная недостаточность;
Указания на отёк Квинке в анамнезе.
При метаболическом синдроме оправдано использование комбинации ИАПФ и цинта.
Антагонисты рецепторов ATII являются новым классом препаратов, блокирующих активность РААС. Они селективно блокируют АТ^рецепторы, устраняя неблагоприятные биологические эффекты АТП (взоконстрикцию, секрецию альдостерона, активацию САС, пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов и миокарда). Фармакодинамика антагонистов рецепторов АТП сводится к нейрогуморальному и гемодинамическому (вазодилатирующему) эффекту, что используется в лечении АГ и сердечной недостаточности. Гипотензивное действие продолжается 24 ч при однократном приеме в сутки индекс Т/р >60%. Антипролиферативное действие обусловливает кардиопро- и ренопротекцию. Антагонисты рецепторов АТП имеют менее выраженное влияние на тонус выносящих артериол клубочков, по сравнению с ингибиторами АПФ увеличивают эффективный почечный кровоток, не изменяют скорость клубочковой фильтрации. Ренопротективное действие проявляется также уменьшением микроальбуминурии у больных с АГ и диабетической нефропатией. Антагонисты рецепторов АТП различаются липофильностью и периодом полувыведения; минимально метаболизируются в печени и имеют билиарную экскрецию, что требует коррекции режима дозирования при нарушениях функции печени (циррозе, билиарной обструкции).
Антагонисты рецепторов АТП хорошо переносятся (близким по уровню к плацебо).
Противопоказаны при гипотонии, гиперкалиемии, дегидратации, стенозе почечных артерий, беременности (I триместр - категория С, триместр - категория D), кормлении грудью, в детском
возрасте.
Ключевые слова: РАСС, ангиотензин II, рецепторы ангиотензина II, антагонисты рецепторов ангиотензина II, фармакодинамика, фармакокинетика.
1990-е ознаменовались созданием нового перспективного класса гипотензивных препаратов, воздействующих на ренин-ангиотензинальдостероновую систему (РААС) - антагонистов рецепторов АТ11. Появлению этого класса способствовало более глубокое изучение механизмов функционирования АТ-зависимых биологических процессов и открытие в организме человека специфических рецепторов, через которые АТ11 реализует свои эффекты.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ АТП
Первой лекарственной группой, оказывающей воздействие на РААС, были ингибиторы АПФ, участвующего в превращении неактивного АТ1 в АТ11. В результате достигался вазодилатирующий эффект, благодаря чему ингибиторы АПФ стали широко использоваться в качестве гипотензивных средств. Однако не всегда ингибиторам АПФ удается блокировать образование АТ11 в тканях (тканевых РААС). В настоящее время установлено, что в его превращении в тканях могут участвовать и другие ферменты, не связанные с АПФ (химазы, эндотелиальная и почечная пептидазы, ТАП и др.), на которые действие ингибиторов АПФ не распространяется. Кроме того, применение ингибиторов АПФ может сопровождается даже активацией альтернативных путей образования АТ11, не связанных с АПФ (рис. 8.1). В результате ингибиторы АПФ не могут полностью устранить эффекты АТ11, что может быть причиной их недостаточной эффективности.
Поиск другого подхода к блокированию РААС привел к открытию в организме специфических рецепторов, через которые АТ11 реализует свои эффекты, и созданию новой группы препаратов, блокирующих эти рецепторы, - антагонистов рецепторов АТ11.
Рис. 8.1. Пути образования АТ11
Наиболее хорошо изучены в настоящее время 2 типа рецепторов к АТ11, выполняющих разные функции: АТ 1 -тип и АТ 2 -тип. (табл. 8.1).
АТ 1 -рецепторы локализованы в сосудистой стенке, надпочечниках, печени. Через АТ 1 -рецепторы реализуются неблагоприятные эффекты АТ11: вазоконстрикция, секреция альдостерона, вазопрессина, норадренолина, задержка жидкости, пролиферация гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов, активация САС, а также механизм отрицательной «обратной связи» - образование ренина.
АТ2 -рецепторы также широко представлены в организме: ЦНС, эндотелий сосудов, надпочечники, органы репродукции (яичники, матка), в тканях плода их содержится больше, чем в организме взрослого. АТ2 -рецепторы выполняют «полезные» функции, такие как вазодилатация, процессы заживления, репарации и регенерации, антипролиферативное действие, дифференцировка и развитие эмбриональных тканей. Количество АТ 2 -рецепторов в тканях непостоянно: их число резко увеличивается при повреждении тканей и необходимости репаративных процессов.
твием и блокируют только биологические эффекты АТ11 на уровне АТ 1 -рецепторов, не изменяя активность АПФ и не вмешиваясь в кининовую систему.
Ингибиторы АПФ, блокируя образование АТ11, снимают эффекты стимуляции как с АТ1, так и АТ2 -рецепторов. При этом блокируются не только «вредные», но и потенциально «полезные» эффекты АТ11, опосредованные через АТ 2 -рецепторы; в частности, репарация, регенерация, антипролиферативное действие и дополнительная вазодилатация. Антагонисты рецепторов АТ11 обладают селективностью действия только по отношению к АТ 1 -типу рецепторов, тем самым блокируют «вредные» эффекты АТ11 и благодаря увеличению уровня АТ11 и других продуктов деградации АТ (ATIII, ATIV, AT 1-7) вследствие блокирования механизма отрицательной «обратной» связи приводят к стимуляции АТ 2 -рецепторов.
Сравнение гуморальных эффектов ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов АТП представлено в табл. 8.2.
Таблица 8.2
Сравнение влияния антагонистов ATi-рецепторов и ингибиторов АПФ
на РААС
ФАРМАКОЛОГИЯ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ АТП
Первым неселективным антагонистом АТ-рецепторов был препарат пептидной природы - саралазин, не нашедший широкого клинического применения ввиду быстрого распада в организме и внутривенного способа введения.
В настоящее время созданы непептидные антагонисты рецепторов АТП. По химическому строению антагонисты рецепторов АТП относятся к 4 группам:
Бифениловые производные тетразола (лозартан, кандесартан, ирбесартан);
Небифениловые производные тетразола (телмисартан);
Небифениловые не тетразолы (эпросартан);
Негетероциклические производные (валсартан).
Некоторые антагонисты рецепторов АТП являются фармакологически активными (телмисартан, ирбесартан, эпросартан); другие - представляют собой пролекарства (лозартан, кандесартан) (табл. 8.3).
Антагонисты рецепторов АТП отличаются более высокой степенью селективности к АТ 1 -рецепторам, чем к АТ 2 -рецепторам (показатель АТ 1 -селективности составляет 10000-30000:1).
Таблица 8.3
Классификация антагонистов рецепторов АТП
Фармакология антагонистов АТ 1 -рецепторов
различается по силе связывания с рецепторами (аффинности) и характером
связи (конкурентным или неконкурентным). Первый антагонист АТ 1 -рецепторов лозартан характеризуется самой слабой аффинностью к АТ 1 -рецепторам,
но его активный метаболит (EXP-3174) в 10 раз сильнее лозартана. В этой
связи лозартан стали рассматривать как пролекарство, активность
которого связана с его метаболитом EXP-3174. Новые антагонисты АТ 1 -рецепторов
отличаются большей аффинностью (табл. 8.3), что характеризуется и более
выраженным клиническим эффектом. По силе аффиннитета к АТ 1 -рецепторам
препараты располагаются следующим образом:
кандесартан>ирбесартан>лосарта н=валсартан=телмисартан. Различия
по силе связывания с рецепторами влияют и на прочность связи, что
характеризуется продолжительностью связывания с АТ 1 -рецепторами (T1/2)
и длительностью эффекта. Сравнительные характеристики силы и продолжительности связи с АТ 1 -рецепторами представлены в табл. 8.4.
Таблица 8.4
Характеристика связывания бифениловых производных с АТррецепторами
Подавляющее большинство антагонистов АТ 1 -рецепторов
являются неконкурентными антагонистами АТП, что в совокупности с
высокой силой связи с рецептором делает их фармакологическую кинетику
необратимой (например, ирбесартан, кандесартан, телмисартан). Лозартан
является слабым конкурентным антагонистом, но благодаря наличию
активного метаболита - неконкурентного антагониста, также относится к
группе неконкурентных антагонистов. Эпросартан - единственный
конкурентный антагонист, действие которого преодолимо высокими
концентрациями АТП.
ФАРМАКОДИНАМИКА АНТАГОНИСТОВ
АТ 1 -РЕЦЕПТОРОВ
Антагонисты АТ 1 -рецепторов имеют сложный нейрогуморальный механизм действия, включающий влияние на две наиболее важные системы организма - РААС и САС, участвующие в патогенезе развития многих сердечно-сосудистых заболеваний (табл. 8.5).
Таблица 8.5
Роль ангиотензина II в регуляции АД
Прямой механизм действия антагонистов АТ 1 -рецепторов связан с блокированием эффектов АТП, опосредуемых через АТ 1 -рецепторы,
такие как артериальная вазоконстрикция, задержка натрия и воды,
ремоделирование сосудистой стенки и миокарда. Кроме того, препараты
обладают центральным (активация высвобождения норадренолина в ЦНС) и
периферическим (уменьшение высвобождения норадреналина в синаптическую
щель) симпатолитическим действием, что предотвращает симпатическую
вазоконстрикцию. В результате антагонисты АТ 1 -рецепторов
приводят к системной вазодилатации и снижению ОПСС без увеличения ЧСС,
натрийуретическому эффекту. Кроме того, антагонисты АТ 1 -рецепторов оказывают антипролиферативное действие, прежде всего в сердечно-сосудистой системе.
Гемодинамические и нейрогуморальные фармакодинамические эффекты блокаторов АТ 1 -рецепторов обусловливают их применение при артериальной гипертонии и сердечной недостаточности.
Почти все антагонисты рецепторов АТ11 проявляют гипотензивный эффект при однократном приеме в сутки и обеспечивают контроль АД на протяжении 24 ч. Сравнительные данные индекса Т/Р (отношение конечного эффекта к пиковому эффекту) как показателя продолжительности и стабильности гипотензивного действия представлены в табл. 8.7.
Антипролиферативное действие антагонистов АТ 1 -рецепторов обусловливает органопротективные эффекты: кардиопротективный за счет регресса гипертрофии и гиперплазии миокарда и мускулатуры сосудистой стенки; ренопротективный.
Почечные эффекты антагонистов АТ 1 -рецепторов близки к группе ингибиторов АПФ, но имеют некоторые важные отличия (табл. 8.8).
Наиболее важным является отсутствие влияния антагонистов АТ 1 -рецепторов на уровень брадикинина, который представляется мощным фактором, влияющим на почечную микроциркуляцию.
Таблица 8.7
Индекс Т/Р антагонистов рецепторов ATII
Таблица 8.8
Почечные эффекты ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов АТП
В
исследованиях было показано, что накопление брадикинина в результате
действия ингибиторов АПФ приводит к более выраженному снижению тонуса
выносящих почечных артериол. Это может быть причиной снижения
интрагломерулярного давления, фильтрационной фракции и скорости
клубочковой фильтрации при лечении больных ингибиторами АПФ, что
является нежелательным.
В отличие от ингибиторов АПФ, антагонисты АТ 1 -рецепторов имеют менее выраженное влияние на тонус выносящих артериол, увеличивают эффективный почечный кровоток и существенно не изменяет скорость клубочковой фильтрации. В результате наблюдается уменьшение гломерулярного давления и фильтрационной фракции, тем самым достигается ренопротективный эффект. Низкосолевая диета потенцирует почечные и нейрогуморальные эффекты антагонистов АТ1 -рецепторов: более значимо снижается уровень альдостерона, увеличивается активность ренина плазмы и стимулируется натрийурез, при этом не изменяется скорость клубочковой филь-
трации. Эти эффекты обусловлены блокадой АТ 1 -рецепторов, регулирующих реабсорбцию натрия в дистальных канальцах почек. При солевой нагрузке эти эффекты ослабевают.
У больных с АГ и ХПН антагонисты АТ^рецепторов поддерживают эффективный почечный кровоток и существенно не изменяют сниженную скорость клубочковой фильтрации.
Ренопротективное действие антагонистов АТ^рецепторов проявляется также уменьшением микроальбуминурии у больных с АГ и диабетической нефропатией.
Почечные эффекты антагонистов АТ 1 -рецепторов наблюдаются в меньших дозах, чем гипотензивный эффект. Это может иметь дополнительное клиническое значение у больных с тяжелой ХПН или сердечной недостаточностью, тогда как иигибиторы АПФ даже в сниженных дозах приводят к усилению азотемии и резкой гипотонии.
Наиболее важные отличия фармакодинамических эффектов антагонистов рецепторов АТП от ингибиторов АПФ:
1) устранение биологических эффектов АТП в тканях, опосредуемое через блокирование АТ 1 - рецепторов (более полное блокирование неблагоприятных эффектов АТП);
2) усиление влияния АТП на АТ2 -рецепторов, что дополняет вазодилатирующий и антипролиферативный эффект;
3) более мягкое влияние на почечную гемодинамику (благодаря отсутствию изменения активности внутрипочечной кининовой системы);
4) отсутствие антиишемического действия вследствие неимения влияния на активность кининовой системы;
5) отсутствие нежелательных эффектов, связанных с активацией брадикининовой системы.
ФАРМАКОКИНЕТИКА АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ АТП
Фармакокинетика антагонистов рецепторов АТП определяется липофильностью (табл. 8.9). Липофильность антагонистов АТ1- рецепторов характеризует не только благоприятную фармакокинетику, но и определяет степень тканевого распределения и влияния на тканевые РААС. Лозартан является самым гидрофильным препаратом, телмисартан - наиболее липофильным.
Таблица 8.9
Сравнение липофильности антагонистов рецепторов АТП
Примечание. Отрицательные значения указывают на гидрофильность.
Сравнительная фармакокинетика антагонистов АТ 1 -рецепторов представлена в табл. 8.12. Антагонисты АТ 1 -рецепторов по фармакокинетическим характеристикам различаются биодоступностью, периодом полувыведения (Т1/2), метаболизмом, однако клиническое значение этих различий до конца не изучено.
Первые антагонисты АТ 1 -рецепторов характеризуются низкой и вариабельной биодоступностью; новые препараты отличаются улучшенной стабильной биодоступностью. После приема внутрь максимальная плазменная концентрация (Т тах) достигается через 1-2 ч; при длительном регулярном применении стационарная концентрация (C steady state ) устанавливается через 5-7 дней.
Антагонисты АТ 1 -рецепторов характеризуются высокой степенью связывания с белками плазмы (более 90%), преимущественно с альбуминами, частично с a 1 -кислым гликопротеином, γ-глобулином и липопротеинами. Однако высокая связь с белком не ограничивает плазменный клиренс и объем распределения препаратов, в связи с чем потенциальный риск взаимодействия на уровне связи с белком является низким.
Объем распределения (V d ) антагонистов АТ 1 -рецепторов различается в соответствии с их липофильностью: самый большой объем распределения имеет телмисартан, что характеризует быструю мембранную проницаемость и высокое тканевое распределение.
Все антагонисты АТ 1 -рецепторов характеризуются большим - от 9 до 24 ч. Однако антагонистов АТ 1 -рецепторов лишь
приблизительно отражает продолжительность действия: их фар-
макодинамический превышает фармакокинетический Т1/2; на продолжительность действия влияют также характер и сила взаимодействия с рецепторами. Благодаря этим особенностям кратность назначения антагонистов АТ 1 -рецепторов составляет 1 раз в сутки.
Антагонисты АТ 1 -рецепторов отличаются от ингибиторов АПФ путями элиминации, что имеет клиническое значение. Путь элиминации антагонистов АТ 1 -рецепторов преимущественно внепочечный: более 70% элиминирует через печень и менее 30% - почками. Антагонисты АТ 1 -рецепторов подвергаются частичному метаболизму в печени, их элиминация осуществляется преимущественно в активном виде. Метаболизм осуществляется глюкуронилтрансферазой или микросомальной системой печени - цитохромом Р450. Так, цитохромом Р450 участвует в метаболизме лозартана, ирбесартана и кандесартана, что является причиной лекарственных взаимодействий с другими препаратами.
У больных с тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться увеличение биодоступности C max и AUC лозартана, валсартана и телмисартана, а также снижение клиренса препаратов. Поэтому они противопоказаны у пациентов с билиарной обструкцией или тяжелой печеночной недостаточностью, но могут с осторожностью применяться у пациентов с легкой или среднетяжелой печеночной недостаточностью. У пациентов с легкой или среднетяжелой почечной недостаточностью коррекция режима дозирования антагонистов АТ 1 -рецепторов не требуется; однако при тяжелой ХПН может наблюдаться увеличение C max и AUC, что требует осторожности при использовании.
У пожилых больных может наблюдаться увеличение биодоступности, приводящее к удвоению максимальной плазменной концентрации, и замедление скорости всасывания, приводящее к увеличению Т тг1Х и Т1/2. Вместе с тем, учитывая большую широту терапевтического индекса препарата, нет необходимости в снижении доз у пожилых лиц.
Показания: артериальная гипертония; сердечная недостаточность, диабетическая нефропатия. Пока применение антагонистов рецепторов АТ11 при АГ ограничено случаями непереносимости ингибиторов АПФ.
К настоящему времени антагонисты рецепторов АТ11 активно изучаются в крупных клинических исследованиях для уточнения наличия преимуществ перед другими классами препаратов в лече-
Таблица 8.10
Характеристика клинических исследований антагонистов рецепторов
нии ряда сердечно-сосудистых заболеваний. В таблице 8.11 дана характеристика этих исследований.
Опубликованы результаты первого мета-анализа эффективности антагонистов АТ 1 -рецепторов по основным конечным точкам в клинических исследованиях у пациентов с АГ (табл. 8.11). Эти данные свидетельствуют о наличии определенных преимуществ по всем главным исходам перед другими классами гипотензивных препаратов.
Таблица 8.11
Результаты мета-анализа отдаленной антагонистов рецепторов АТП у
пациентов с АГ
Примечание. ББ - бета-адреноблокаторы, Д - диуретики, ГП - гипотензивные препараты
Таблица 8.12
Сравнительная фармакокинетика антагонистов рецепторов АТП
Контроль за лечением. При лечении антагонистами рецепторов ATII необходим контроль за уровнем АД особенно у пожилых пациентов и при нарушении функции почек); контроль функции почек (уровень калия, креатинина).
Противопоказания: гиперчувствительность к препаратам, гипотония, гиперкалиемия, дегидратация, стеноз почечных артерий, беременность (I триместр - категория С, II-III триместр - категория D), кормление грудью, детский возраст.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Антагонисты рецепторов ATII обладают благоприятным профилем ПЭ, близким по уровню с плацебо. Наибольшее клиническое значение имеет частота развития кашля, связанного с влиянием брадикинина на бронхомоторику. Антагонисты AT 1 -рецепторов в отличие от ингибиторов АПФ не влияют на метаболизм кининов, однако могут вызывать кашель с частотой, не отличающейся от плацебо, - 1,5-4%. Частота других ПЭ, связанных с активностью кининовой системы (ангионевротический отек, сыпь), не превышает 1%.
Гипотония «первой дозы», возникающая при приеме ингибиторов АПФ и обусловленная резким гемодинамическим эффектом, менее выражена у блокаторов АТ 1 -рецепторов - частота гипотонии менее 1%.
Синдром отмены не отмечен для антагонистов АТ 1 -рецепторов.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Антагонисты рецепторов АТП могут иметь фармакодинамические взаимодействия с изменением выраженности гипотензивного эффекта, с усилением гиперкалиемии при сочетании с калийсберегающими диуретиками и К+-содержащими препаратами.
Фармакокинетические взаимодействия наблюдаются с варфрином, дигоксином (табл. 8.13).
Таблица 8.13
Лекарственные взаимодействия антагонистов рецепторов АТП
Среди основных факторов развития ишемической болезни и инсультов как главных причин смертности в России - гипертоническая болезнь, которая характеризуется подъемами артериального давления выше 140/80 мм.рт.ст. Лечение артериальной гипертонии - длительный, чаще всего пожизненный процесс. В этой ситуации необходим грамотный подход к выбору гипотензивной терапии, характеризующейся значительной антигипертензивной эффективностью, положительным влиянием на органы, подвергающиеся пагубному влиянию повышенного давления, минимальными побочными эффектами и удобными способами применения. Согласно современным рекомендациям, одними из основных групп препаратов, использующихся в лечении артериальной гипертонии, являются блокаторы ангиотензиновых рецепторов 2 в качестве единственного препарата или в комбинациях с другими средствами.
- повышение АД за счет сужения сосудов;
- увеличение обратного захвата ионов Na + в канальцах почек;
- усиление выработки альдостерона, адреналина и ренина – основных сосудосуживающих гормонов;
- стимулирование структурных изменений в стенке сосудов и сердечной мышце;
- активация активности симпатической (возбуждающей) нервной системы.
- артериальная гипертония;
- хроническая сердечная недостаточность (ХСН функциональных классов II–IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации NYHA в комбинациях препаратов, при невозможности применения или неэффективности терапии иАПФ) в комплексном лечении;
- увеличение процента больных, перенесших острый инфаркт миокарда, осложненный недостаточностью левого желудочка и/или систолической левожелудочковой дисфункцией, при стабильной гемодинамике;
- уменьшение вероятности развития острых нарушений мозгового кровообращения (инсультов) у больных с артериальной гипертонией и левожелудочковой гипертрофии;
- нефропротективная функция у пациентов с сахарным диабетом второго типа, ассоциированным с протеинурией с целью ее снижения, регрессирования патологии почек, уменьшения риска прогрессирования хронической почечной недостаточности до терминальной стадии (предупреждение проведения гемодиализа, вероятности повышения концентрации креатинина сыворотки крови).
Показать всё
Механизм действия и фармакологические эффекты
Блокаторы рецепторов ангиотензина II (сартаны) – это класс гипотензивных препаратов, механизм действия которых основан на торможении активности ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС) – главного гормонального регулятора артериального давления (АД) и объема крови в организме.
БРА ингибируют (затормаживают) ангиотензиновые рецепторы первого типа, посредством которых осуществляются негативные влияния ангиотензина II, а именно:
Чрезмерная активность рецепторов ангиотензина 2 приводит к появлению вредных, часто опасных для жизни изменений внутренних органов (табл. 1).
Активность рецепторов 1-го типа ангиотензина 2 в отношении внутренних органов:
БРА, избирательно действующие на 1-й тип рецепторов, снижают тонус сосудов, улучшают диастолическую функцию миокарда, стимулируют уменьшение гипертрофии сердечной мышцы, снижают секрецию гормонов альдостерона, норадреналина, эндотелина. БРА по своим свойствам похожи на активность другого класса гипотензивных препаратов – ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ): оба препарата значительно улучшают функцию почек. Рекомендован переход с блокаторов ангиотензина II на ингибиторы АПФ в случае, если первые вызывают кашель.
Метаболические эффекты и классификация
Блокаторы рецепторов ангиотензина, особенно Лозартан, обладают урикозурическим (способствующим выведению мочевой кислоты с мочой) эффектом. Подобное свойство дает дополнительные преимущества комбинированной терапии с тиазидными диуретиками. Большинство препаратов перечня БРА способны повышать инсулиновую чувствительность периферических тканей. Данный эффект обусловлен симпатолитическим действием, улучшением эндотелиальной функции и расширением периферических сосудов.
Также было доказано влияние БРА на особые рецепторы PPRAγ, что напрямую обеспечивает повышение чувствительности к инсулину на уровне клетки и стимулирует противовоспалительный ответ, уменьшает уровень триглицеридов и свободных жирных кислот. Современные исследования демонстрировали возможность предупреждения развития сахарного диабета 2 типа при приеме БРА.
Классификация БРА:
Клиническая фармакология
Все препараты высокоактивны в крови, имеют хорошую биодоступность и длительно действуют при приеме внутрь, поэтому их рекомендуется принимать один раз в день. БРА преимущественно выводятся печенью и в малой степени почками, что делает возможным их осторожное применение при почечной недостаточности. Поскольку БРА сходны по активности с иАПФ, блокаторы ангиотензина II не следует назначать при стенозе обеих почечных артерий. Эпросартан и Телмисартан относительно противопоказаны при заболеваниях печени и желчных протоков, так как более 90% их концентрации элиминируется печенью. Клиническая фармакология основного списка препаратов представлена в таблице 3.
Фармакокинетические параметры антагонистов рецепторов ангиотензина II:
БРА влияют на нейрогуморальные взаимодействия в организме, включающие основные регуляторные системы: РААС и симпато-адреналовой системы (САС), ответственных за повышение АД, появление и прогрессирование сердечно-сосудистых патологий.
Показания и противопоказания
Основные показания к назначению блокаторов ангиотензиновых рецепторов:
Противопоказания к применению БРА: индивидуальная непереносимость, двустороннее стенозирование артерий почек или стеноз артерии единственной почки, беременность, лактация.
Побочные действия
По данным исследований, препараты БРА имеют минимальное количество зафиксированных побочных эффектов. В отличие от похожего класса антигипертензивных препаратов иАПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II существенно реже вызывают кашель. При увеличении дозировок и сочетании с приемом мочегонных средств возможно развитие реакций гиперчувствительности, ортостатической гипотензии.
В случае назначения БРА у пациентов с хронической почечной недостаточностью или недиагностированным стенозом почечных артерий возможно развитие гиперкалиемии, нарастание креатинина и мочевины крови, что требует уменьшения дозировок лекарства. Данных о повышении риска развития онкологических заболеваний при длительном приеме блокаторов рецепторов ангиотензина в результате многочисленных исследований не выявлено.
Фармакологические взаимодействия
Блокаторы рецепторов ангиотензина II могут вступать в фармакодинамические взаимодействия, изменяя проявление гипотензивного эффекта, увеличением концентрации калия в сыворотке крови при комбинировании с калийсберегающими диуретиками и калийсберегающими препаратами. Фармакокинетическое взаимодействие возможно также с Варфарином и Дигоксином (таблица 4).
Лекарственное взаимодействие блокаторов рецепторов ангиотензина II:
| Взаимодействующий препарат | Антагонисты рецепторов ангиотензина II | Результат взаимодействия |
|---|---|---|
| Алкоголь | Лозартан, Валсартан, Эпросартан | |
| Гипотензивные препараты, диуретики | Все | Усиление гипотензивного эффекта |
| Нестероидные противовоспалительные средства, эстрогены, симпатомиметики | Все | Ослабление гипотензивного эффекта |
| Калийсберегающие диуретики, калийсодержащие препараты | Все | Гиперкалиемия |
| Варфарин | Валсартан, Телмесартан | Уменьшение максимальной концентрации в крови, увеличение протромбинового времени |
| Дигоксин | Телмисартан | Увеличение максимальной концентрации в крови |
Список препаратов и их торговые названия
В настоящее время в условиях рыночной экономики существует значительное число торговых марок препаратов, содержащих одно и то же действующее вещество. Для выбора подходящего препарата обязательно необходима консультация специалиста.
Список наиболее назначаемых БРА и их торговые названия:
| Действующее вещество | Торговые названия (компания-производитель) | Особенности препарата |
|---|---|---|
| Валсартан | Валз (Actavis Group hf.), Вальсакор (KRKA), Валсартан-СЗ (Северная звезда), Диован (Novartis Pharma) | Применяется у больных после перенесенного острого нарушения коронарного кровотока (инфаркта миокарда). Следует аккуратно применять в случае необходимости управления транспортными средствами, поскольку возможно нарушение концентрации внимания |
| Ирбесартан | Апровель (Санофи Клир ЭсЭнСи), Ирсар (Канонфарма продакшн ЗАО) | Не рекомендуется для применения у пациентов, страдающих первичным гиперальдостеронизмом, в случае высоких стадий хронической почечной недостаточности, у больных, недавно перенесших пересадку почки |
| Кандесартан | Ангиаканд (Канонфарма продакшн ЗАО), Ордисс (Teva), Ксартен (ВЕРТЕКС ЗАО) | Во время лечения может возникать головокружение и повышенная усталость. Это следует принимать во внимание до начала работы с техникой или управления автотранспортом |
| Лозартан | Лориста (КРКА-Рус), Вазотенз (СиЭнВиТи ФАРМА ЛИМИТЕД), Лозап (Zentiva a.s) | Назначается чаще всего. Обладает дополнительным урикозурическим эффектом. Может рекомендоваться в комплексной терапии подагры |
| Телмисартан | Телсартан (Dr. Reddy"s), Микардис (Boehringer Ingelheim Pharma) | Достоверно предупреждает развитие острых нарушений мозгового кровообращения и острых нарушений коронарного кровотока (инфаркт миокарда), обладает выраженным нефропротективным эффектом |
Перед началом применения подобных лекарственных средств обязательно нужно проконсультироваться с врачом.
Препараты подгрупп исключены . Включить
Описание
Антагонисты рецепторов ангиотензина II, или блокаторы АТ 1 -рецепторов — одна из новых групп антигипертензивных средств. Она объединяет лекарственные средства, модулирующие функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС ) посредством взаимодействия с ангиотензиновыми рецепторами.
РААС играет важную роль в регуляции АД , патогенезе артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности (ХСН ) , а также ряда других заболеваний. Ангиотензины (от angio — сосудистый и tensio — напряжение) — пептиды, образующиеся в организме из ангиотензиногена, представляющего собой гликопротеид (альфа 2 -глобулин) плазмы крови, синтезирующийся в печени. Под воздействием ренина (фермент, образующийся в юкстагломерулярном аппарате почек) полипептид ангиотензиноген, не обладающий прессорной активностью, гидролизуется, образуя ангиотензин I — биологически неактивный декапептид, легко подвергающийся дальнейшим преобразованиям. Под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ ) , образующегося в легких, ангиотензин I превращается в октапептид — ангиотензин II, являющийся высокоактивным эндогенным прессорным соединением.
Ангиотензин II — основной эффекторный пептид РААС . Он оказывает сильное сосудосуживающее действие, повышает ОПСС , вызывает быстрое повышение АД . Кроме того, он стимулирует секрецию альдостерона, а в больших концентрациях — увеличивает секрецию антидиуретического гормона (повышение реабсорбции натрия и воды, гиперволемия) и вызывает симпатическую активацию. Все эти эффекты способствуют развитию гипертензии.
Ангиотензин II быстро метаболизируется (период полураспада — 12 мин) при участии аминопептидазы А с образованием ангиотензина III и далее под влиянием аминопептидазы N — ангиотензина IV, обладающих биологической активностью. Ангиотензин III стимулирует выработку альдостерона надпочечниками, обладает положительной инотропной активностью. Ангиотензин IV, предположительно, участвует в регуляции гемостаза.
Известно, что помимо РААС системного кровотока, активация которой приводит к краткосрочным эффектам (в т.ч. таким как вазоконстрикция, повышение АД , секреция альдостерона), имеются локальные (тканевые) РААС в различных органах и тканях, в т.ч. в сердце, почках, мозге, кровеносных сосудах. Повышенная активность тканевых РААС обусловливает долговременные эффекты ангиотензина II, которые проявляются структурно-функциональными изменениями в органах-мишенях и приводят к развитию таких патологических процессов, как гипертрофия миокарда, миофиброз, атеросклеротическое поражение сосудов мозга, поражение почек и др.
В настоящее время показано, что у человека, помимо АПФ-зависимого пути преобразования ангиотензина I в ангиотензин II, существуют альтернативные пути — с участием химаз, катепсина G, тонина и др. сериновых протеаз. Химазы, или химотрипсиноподобные протеазы, представляют собой гликопротеины с молекулярной массой около 30000. Химазы имеют высокую специфичность по отношению к ангиотензину I. В разных органах и тканях преобладает либо АПФ-зависимый, либо альтернативные пути образования ангиотензина II. Так, в ткани миокарда человека обнаружена кардиальная серинпротеаза, ее ДНК и мРНК. При этом наибольшее количество этого фермента содержится в миокарде левого желудочка, где на долю химазного пути приходится более 80%. Химазозависимое образование ангиотензина II превалирует в миокардиальном интерстиции, адвентиции и медии сосудов, тогда как АПФ-зависимое — в плазме крови.
Ангиотензин II может формироваться и непосредственно из ангиотензиногена путем реакций, катализируемых тканевым активатором плазминогена, тонином, катепсином G и др.
Полагают, что активация альтернативных путей образования ангиотензина II играет большую роль в процессах сердечно-сосудистого ремоделирования.
Физиологические эффекты ангиотензина II, как и других биологически активных ангиотензинов, реализуются на клеточном уровне через специфические ангиотензиновые рецепторы.
К настоящему времени установлено существование нескольких подтипов ангиотензиновых рецепторов: АТ 1 , АТ 2 , АТ 3 и АТ 4 и др.
У человека идентифицированы и наиболее полно изучены два подтипа мембраносвязанных, сопряженных с G-белком рецепторов ангиотензина II — подтипы АТ 1 и АТ 2 .
АТ 1 -рецепторы локализуются в различных органах и тканях, преимущественно в гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коре надпочечников, почках, легких, в некоторых областях мозга.
Большинство физиологических эффектов ангиотензина II, включая и неблагоприятные, опосредуется АТ 1 -рецепторами:
Артериальная вазоконстрикция, в т.ч. вазоконстрикция артериол почечных клубочков (особенно выносящих), повышение гидравлического давления в почечных клубочках,
Усиление реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах,
Секреция альдостерона корой надпочечников,
Секреция вазопрессина, эндотелина−1,
Высвобождение ренина,
Усиление высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний, активация симпатико-адреналовой системы,
Пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, гиперплазия интимы, гипертрофия кардиомиоцитов, стимуляция процессов ремоделирования сосудов и сердца.
При артериальной гипертензии на фоне чрезмерной активации РААС опосредуемые АТ 1 -рецепторами эффекты ангиотензина II прямо или косвенно способствуют повышению АД . Кроме того, стимуляция этих рецепторов сопровождается повреждающим действием ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему, включая развитие гипертрофии миокарда, утолщение стенок артерий и др.
Эффекты ангиотензина II, опосредуемые АТ 2 -рецепторами, были обнаружены лишь в последние годы.
Большое количество АТ 2 -рецепторов обнаружено в тканях плода (в т.ч. и в мозге). В постнатальном периоде количество АТ 2 -рецепторов в тканях человека уменьшается. Экспериментальные исследования, в частности у мышей, у которых был разрушен ген, кодирующий АТ 2 -рецепторы, позволяют предположить их участие в процессах роста и созревания, включая пролиферацию и дифференцировку клеток, развитие эмбриональных тканей, а также формирование исследовательского поведения.
АТ 2 -рецепторы найдены в сердце, сосудах, надпочечниках, почках, некоторых областях мозга, репродуктивных органах, в т.ч. в матке, атрезированных фолликулах яичников, а также в ранах кожи. Показано, что количество АТ 2 -рецепторов может увеличиваться при повреждении тканей (в т.ч. сосудов), инфаркте миокарда, сердечной недостаточности. Предполагают, что эти рецепторы могут быть вовлечены в процессы регенерации тканей и программированной гибели клеток (апоптоз).
Исследования последних лет показывают, что кардиоваскулярные эффекты ангиотензина II, опосредованные АТ 2 -рецепторами, противоположны эффектам, обусловленным возбуждением АТ 1 -рецепторов, и являются относительно слабо выраженными. Стимуляция АТ 2 -рецепторов сопровождается вазодилатацией, ингибированием клеточного роста, в т.ч. подавлением пролиферации клеток (эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, фибробластов и др.), торможением гипертрофии кардиомиоцитов.
Физиологическая роль рецепторов ангиотензина II второго типа (АТ 2) у человека и их связь с кардиоваскулярным гомеостазом в настоящее время до конца не выяснены.
Синтезированы высокоселективные антагонисты АТ 2 -рецепторов (CGP 42112А, PD 123177, PD 123319), которые используются в экспериментальных исследованиях РААС .
Другие ангиотензиновые рецепторы и их роль в организме человека и животных мало изучены.
Из клеточной культуры мезангия крыс выделены подтипы АТ 1 -рецепторов — АТ 1а и АТ 1b , различающиеся аффинностью к пептидным агонистам ангиотензина II (у человека эти подтипы не обнаружены). Из плаценты крыс выделен АТ 1с -подтип рецепторов, физиологическая роль которого пока не ясна.
АТ 3 -рецепторы, обладающие сродством к ангиотензину II, обнаружены на мембранах нейронов, функция их неизвестна. АТ 4 -рецепторы найдены на эндотелиальных клетках. Взаимодействуя с этими рецепторами, ангиотензин IV стимулирует высвобождение из эндотелия ингибитора активатора плазминогена 1-го типа. АТ 4 -рецепторы обнаружены также на мембранах нейронов, в т.ч. в гипоталамусе, предположительно, в мозге они опосредуют познавательные функции. Тропностью к АТ 4 -рецепторам обладает, кроме ангиотензина IV, также ангиотензин III.
Многолетние исследования РААС не только выявили важное значение этой системы в регуляции гомеостаза, в развитии сердечно-сосудистой патологии, влиянии на функции органов-мишеней, среди которых наиболее важными являются сердце, кровеносные сосуды, почки и мозг, но и привели к созданию лекарственных средств, целенаправленно действующих на отдельные звенья РААС .
Научной основой создания лекарственных средств, действующих путем блокады ангиотензиновых рецепторов, явилось изучение ингибиторов ангиотензина II. Экспериментальные исследования показывают, что антагонистами ангиотензина II, способными блокировать его образование или действие и понизить таким образом активность РААС , являются ингибиторы образования ангиотензиногена, ингибиторы синтеза ренина, ингибиторы образования или активности АПФ , антитела, антагонисты ангиотензиновых рецепторов, в том числе синтетические непептидные соединения, специфически блокирующие АТ 1 -рецепторы, и др.
Первым блокатором рецепторов ангиотензина II, внедренным в терапевтическую практику в 1971 г., был саралазин — пептидное соединение, близкое по структуре к ангиотензину II. Саралазин блокировал прессорное действие ангиотензина II и понижал тонус периферических сосудов, уменьшал содержание альдостерона в плазме, понижал АД . Однако к середине 70-х годов опыт применения саралазина показал, что он обладает свойствами частичного агониста и в ряде случаев дает плохо прогнозируемый эффект (в виде чрезмерной гипотензии или гипертензии). При этом хороший гипотензивный эффект проявлялся при состояниях, сопряженных с высоким уровнем ренина, тогда как на фоне низкого уровня ангиотензина II или при быстрой инъекции АД повышалось. В связи с наличием агонистических свойств, а также ввиду сложности синтеза и необходимости парентерального введения широкого практического применения саралазин не получил.
В начале 90-х годов был синтезирован первый непептидный селективный антагонист АТ 1 -рецепторов, эффективный при приеме внутрь — лозартан, получивший практическое применение в качестве антигипертензивного средства.
В настоящее время в мировой лечебной практике применяются или проходят клинические испытания несколько синтетических непептидных селективных АТ 1 -блокаторов — валсартан, ирбесартан, кандесартан, лозартан, телмисартан, эпросартан, олмесартана медоксомил, азилсартана медоксомил, золарсартан, тазосартан (золарсартан и тазосартан пока не зарегистрированы в России).
Существует несколько классификаций антагонистов рецепторов ангиотензина II: по химической структуре, фармакокинетическим особенностям, механизму связывания с рецепторами и др.
По химической структуре непептидные блокаторы АТ 1 -рецепторов можно разделить на 3 основные группы:
Бифениловые производные тетразола: лозартан, ирбесартан, кандесартан, валсартан, тазосартан;
Бифениловые нететразоловые соединения — телмисартан;
Небифениловые нететразоловые соединения — эпросартан.
По наличию фармакологической активности блокаторы АТ 1 -рецепторов делят на активные лекарственные формы и пролекарства. Так, валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан сами обладают фармакологической активностью, тогда как кандесартана цилексетил становится активным лишь после метаболических превращений в печени.
Кроме того, АТ 1 -блокаторы различаются в зависимости от наличия или отсутствия у них активных метаболитов. Активные метаболиты имеются у лозартана и тазосартана. Например, активный метаболит лозартана — EXP−3174 оказывает более сильное и длительное действие, чем лозартан (по фармакологической активности EXP−3174 превосходит лозартан в 10-40 раз).
По механизму связывания с рецепторами блокаторы АТ 1 -рецепторов (а также их активные метаболиты) делят на конкурентные и неконкурентные антагонисты ангиотензина II. Так, лозартан и эпросартан обратимо связываются с АТ 1 -рецепторами и являются конкурентыми антагонистами (т.е. при определенных условиях, например, при повышении уровня ангиотензина II в ответ на уменьшение ОЦК , могут вытесняться из мест связывания), тогда как валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, а также активный метаболит лозартана EXP−3174 действуют как неконкурентные антагонисты и связываются с рецепторами необратимо.
Фармакологическое действие средств этой группы обусловлено устранением сердечно-сосудистых эффектов ангиотензина II, в т.ч. вазопрессорного.
Полагают, что антигипертензивное действие и другие фармакологические эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II реализуются несколькими путями (один прямой и несколько опосредованных).
Основной механизм действия лекарственных средств этой группы связан с блокадой АТ 1 -рецепторов. Все они являются высокоселективными антагонистами АТ 1 -рецепторов. Показано, что их аффинность к АТ 1 - превышает таковую к АТ 2 -рецепторам в тысячи раз: для лозартана и эпросартана более чем в 1 тыс. раз, телмисартана — более 3 тыс., ирбесартана — 8,5 тыс., активного метаболита лозартана EXP−3174 и кандесартана — 10 тыс., олмесартана - в 12,5 тыс., валсартана — в 20 тыс. раз.
Блокада АТ 1 -рецепторов препятствует развитию эффектов ангиотензина II, опосредуемых этими рецепторами, что предотвращает неблагоприятное влияние ангиотензина II на сосудистый тонус и сопровождается снижением повышенного АД . Длительный прием этих лекарственных средств приводит к ослаблению пролиферативных эффектов ангиотензина II в отношении гладкомышечных клеток сосудов, мезангиальных клеток, фибробластов, уменьшению гипертрофии кардиомиоцитов и др.
Известно, что АТ 1 -рецепторы клеток юкстагломерулярного аппарата почек вовлечены в процесс регуляции высвобождения ренина (по принципу отрицательной обратной связи). Блокада АТ 1 -рецепторов вызывает компенсаторное увеличение активности ренина, повышение продукции ангиотензина I, ангиотензина II и др.
В условиях повышенного содержания ангиотензина II на фоне блокады АТ 1 -рецепторов проявляются защитные свойства этого пептида, реализующиеся посредством стимуляции АТ 2 -рецепторов и выражающиеся в вазодилатации, замедлении пролиферативных процессов и др.
Кроме того, на фоне повышенного уровня ангиотензинов I и II происходит образование ангиотензина-(1-7). Ангиотензин-(1-7) образуется из ангиотензина I под действием нейтральной эндопептидазы и из ангиотензина II под действием пролиловой эндопептидазы и является еще одним эффекторным пептидом РААС , оказывающим вазодилатирующее и натрийуретическое действие. Эффекты ангиотензина-(1-7) опосредованы через так называемые, не идентифицированные пока, АТ x рецепторы.
Недавние исследования дисфункции эндотелия при артериальной гипертензии позволяют предположить, что кардиоваскулярные эффекты блокаторов ангиотензиновых рецепторов могут быть также связаны с модуляцией эндотелия и влиянием на продукцию оксида азота (NO). Полученные экспериментальные данные и результаты отдельных клинических исследований достаточно противоречивы. Возможно, на фоне блокады АТ 1 -рецепторов, увеличивается эндотелийзависимый синтез и высвобождение оксида азота, что способствует вазодилатации, уменьшению агрегации тромбоцитов и снижению пролиферации клеток.
Таким образом, специфическая блокада АТ 1 -рецепторов позволяет обеспечить выраженный антигипертензивный и органопротективный эффект. На фоне блокады АТ 1 -рецепторов тормозится неблагоприятное воздействие ангиотензина II (и ангиотензина III, обладающего сродством к рецепторам ангиотензина II) на сердечно-сосудистую систему и, предположительно, проявляется его защитное действие (путем стимуляции АТ 2 -рецепторов), а также развивается действие ангиотензина-(1-7) путем стимуляции АТ x -рецепторов. Все эти эффекты способствуют вазодилатации и ослаблению пролиферативного действия ангиотензина II в отношении клеток сосудов и сердца.
Антагонисты АТ 1 -рецепторов могут проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность медиаторных процессов в симпатической нервной системе. Блокируя пресинаптические АТ 1 -рецепторы симпатических нейронов в ЦНС , они угнетают высвобождение норадреналина и уменьшают стимуляцию адренорецепторов гладкой мускулатуры сосудов, что приводит к вазодилатации. Экспериментальные исследования показывают, что этот дополнительный механизм вазодилатирующего действия более характерен для эпросартана. Данные о действии лозартана, ирбесартана, валсартана и др. на симпатическую нервную систему (которое проявлялось при дозах, превышающих терапевтические) весьма противоречивы.
Все блокаторы рецепторов АТ 1 действуют постепенно, антигипертензивный эффект развивается плавно, в течение нескольких часов после приема однократной дозы, и продолжается до 24 ч. При регулярном применении выраженный терапевтический эффект обычно достигается через 2-4 нед (до 6 нед) лечения.
Особенности фармакокинетики средств этой группы делают удобным их применение пациентами. Эти лекарственные средства можно принимать вне зависимости от приема пищи. Однократного приема достаточно, чтобы обеспечить хороший гипотензивный эффект в течение суток. Они одинаково эффективны у больных разного пола и возраста, включая пациентов старше 65 лет.
Клинические исследования показывают, что все блокаторы ангиотензиновых рецепторов обладают высоким антигипертензивным и выраженным органопротективным эффектом, хорошей переносимостью. Это позволяет использовать их, наряду с другими гипотензивными средствами, для лечения больных с сердечно-сосудистой патологией.
Основным показанием для клинического применения блокаторов рецепторов ангиотензина II является лечение артериальной гипертензии различной степени выраженности. Возможна монотерапия (при мягкой артериальной гипертензии) или в комбинации с другими гипотензивными средствами (при умеренной и тяжелой формах).
В настоящее время по рекомендациям ВОЗ/МОГ (Международного общества по гипертензии) предпочтение отдается комбинированной терапии. Наиболее рациональной для антагонистов рецепторов ангиотензина II является их комбинация с тиазидными диуретиками. Добавление диуретика в низких дозах (например, 12,5 мг гидрохлоротиазида) позволяет повысить эффективность терапии, что подтверждается результатами рандомизированных мультицентровых исследований. Созданы препараты, в состав которых входит эта комбинация — Гизаар (лозартан + гидрохлоротиазид), Ко-диован (валсартан + гидрохлоротиазид), Коапровель (ирбесартан + гидрохлоротиазид), Атаканд Плюс (кандесартан + гидрохлоротиазид), Микардис Плюс (телмисартан + гидрохлоротиазид) и др.
В ряде многоцентровых исследований (ELITE, ELITE II, Val-HeFT и др.) показана эффективность применения некоторых антагонистов АТ 1 -рецепторов при ХСН . Результаты этих исследований неоднозначны, но в целом они свидетельствуют о высокой эффективности и лучшей (по сравнению с ингибиторами АПФ) переносимости.
Результаты экспериментальных, а также клинических исследований свидетельствуют, что блокаторы рецепторов АТ 1 -подтипа не только предотвращают процессы сердечно-сосудистого ремоделирования, но и вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). В частности показано, что при длительной терапии лозартаном у больных отмечалась тенденция к уменьшению размеров левого желудочка в систолу и диастолу, повышение сократимости миокарда. Регрессия ГЛЖ была отмечена при длительном применении валсартана и эпросартана у больных артериальной гипертензией. У некоторых блокаторов рецепторов подтипа АТ 1 обнаружена способность улучшать почечную функцию, в т.ч. при диабетической нефропатии, а также показатели центральной гемодинамики при ХСН . Пока клинические наблюдения, касающиеся влияния этих средств на органы-мишени немногочисленны, но исследования в этой области активно продолжаются.
Противопоказаниями к применению блокаторов ангиотензиновых АТ 1 -рецепторов являются индивидуальная гиперчувствительность, беременность, кормление грудью.
Данные, полученные в экспериментах на животных, свидетельствуют, что средства, оказывающие прямое действие на РААС , могут вызывать повреждения у плода, смерть плода и новорожденного. Особенно опасно воздействие на плод во II и III триместрах беременности, т.к. возможно развитие гипотензии, гипоплазии черепа, анурии, почечной недостаточности и летального исхода у плода. Прямые указания на развитие подобных дефектов при приеме блокаторов АТ 1 -рецепторов отсутствуют, однако средства этой группы не следует применять в период беременности, а при выявлении беременности в период лечения их прием необходимо прекратить.
Отсутствуют сведения о способности блокаторов АТ 1 -рецепторов проникать в грудное молоко женщин. Однако в экспериментах на животных установлено, что они проникают в молоко лактирующих крыс (в молоке крыс обнаруживаются значительные концентрации не только самих веществ, но и их активных метаболитов). В связи с этим блокаторы АТ 1 -рецепторов не применяют у кормящих женщин, а в случае необходимости терапии для матери прекращают кормление грудью.
Следует воздерживаться от использования этих лекарственных средств в педиатрической практике, поскольку безопасность и эффективность их применения у детей не определены.
Для терапии антагонистами АТ 1 ангиотензиновых рецепторов существует ряд ограничений. Осторожность следует проявлять у больных с пониженным ОЦК и/или гипонатриемией (при лечении диуретиками, ограничении поступления соли с диетой, диарее, рвоте), а также у пациентов, находящихся на гемодиализе, т.к. возможно развитие симптоматической гипотензии. Оценка соотношения риск/польза необходима у больных с реноваскулярной гипертензией, обусловленной двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки, т.к. чрезмерное угнетение РААС в этих случаях повышает риск развития тяжелой гипотензии и почечной недостаточности. С осторожностью следует применять при аортальном или митральном стенозе, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии. На фоне нарушения функции почек необходим мониторинг уровней калия и креатинина сыворотки. Не рекомендуется применять пациентам с первичным гиперальдостеронизмом, т.к. в этом случае лекарственные средства, угнетающие РААС , неэффективны. Отсутствуют достаточные данные о применении у больных с тяжелыми заболеваниями печени (например, при циррозе).
Побочные эффекты при приеме антагонистов рецепторов ангиотензина II, о которых до сих пор сообщалось, обычно мало выражены, носят преходящий характер и редко являются основанием для отмены терапии. Суммарная частота побочных эффектов сравнима с плацебо, что подтверждается результатами плацебо-контролируемых исследований. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами являются головная боль, головокружение, общая слабость и др. Антагонисты ангиотензиновых рецепторов не оказывают прямого влияния на метаболизм брадикинина, субстанции Р, других пептидов и вследствие этого не вызывают сухого кашля, нередко появляющегося при лечении ингибиторами АПФ .
При приеме лекарственных средств этой группы отсутствует эффект гипотензии первой дозы, встречающийся при приеме ингибиторов АПФ , а внезапная отмена не сопровождается развитием рикошетной гипертензии.
Результаты мультицентровых плацебо-контролируемых исследований показывают высокую эффективность и хорошую переносимость антагонистов АТ 1 -рецепторов ангиотензина II. Однако пока их использование ограничивается отсутствием данных об отдаленных последствиях применения. По мнению экспертов ВОЗ/МОГ, их применение для лечения артериальной гипертензии целесообразно при непереносимости ингибиторов АПФ , в частности, в случае указания на кашель в анамнезе, вызываемый ингибиторами АПФ .
В настоящее время продолжаются многочисленные клинические исследования, в т.ч. и мультицентровые, посвященные изучению эффективности и безопасности применения антагонистов рецепторов ангиотензина II, их влияния на смертность, продолжительность и качество жизни больных и сравнению с гипотензивными и др. средствами при лечении артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, атеросклероза и др.
Препараты
Препаратов - 4133 ; Торговых названий - 84 ; Действующих веществ - 9
| Действующее вещество | Торговые названия |
| Информация отсутствует | |
| |
|
| |
|
