Селективные противовоспалительные препараты: клиническая эффективность, механизм действия, побочные действия. Новые нпвс Лс селективный ингибитор цог 2

О.В.Котова
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава РФ

Высокая эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) при болевом синдроме, воспалении и лихорадке, возможность приобретения лекарства без рецепта объясняет их «популярность» среди разных групп населения. В США ежегодно продают около 30 млрд таблеток НПВП, в развитых странах эти препараты получают 20-30% лиц пожилого возраста, среди которых около 30% вынуждены принимать эти препараты, несмотря на наличие факторов риска развития нежелательных явлений как со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), так и сердечно-сосудистой системы. Огромный объем потребления НПВП выливается в серьезные клинические и экономические проблемы. В США в 1997 г. НПВП стали причиной 107 тыс. госпитализаций и 16 500 смертей. Для сравнения надо сказать, что от рака шейки матки в том же году умер 4441 человек, от множественной миеломы - 10 503, от ВИЧ-инфекции -16 665 человек. Стоимость лечения НПВП-гастропатии и ее осложнений превышает в США 4 млрд дол. в год.

Циклооксигеназа и побочные эффекты НПВП

История применения НПВП уже прошла вековой рубеж, а механизм их действия был расшифрован сравнительно недавно: в 1971 г. J.Vane, J.Smith и A.Willis объяснили его инги-бицией синтеза циклооксигеназы (ЦОГ) - ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты, являющейся предшественником простагландинов (ПГ). В последние годы были открыты два основных изоформента ЦОГ: ЦОГ-1, обеспечивающий синтез ПГ, регулирующих физиологическую активность клеток, и ЦОГ-2, принимающий участие в синтезе ПГ, вовлеченных в процессы воспаления и клеточной пролиферации. ЦОГ-1 - структурный фермент, постоянно присутствующий в большинстве клеток (за исключением эритроцитов) и регулирующий продукцию ПГ, которые участвуют в обеспечении нормальной функциональной активности клеток. В 1994 г. J.Vane сформулировал гипотезу, согласно которой противовоспалительное действие НПВП связано с их способностью ингибировать ЦОГ-2, тогда как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты: поражения ЖКТ, почек, нарушение аггрегации тромбоцитов (табл. 1) - с подавлением активности ЦОГ-1.

Классификация НПВП

По механизму действия НПВП можно разделить все существующие НПВП на 4 группы (причем деление на «преимущественные» и «специфические» ингибиторы ЦОГ-2 является во многом условным).

1. Селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты).
2. Неселективные ингибиторы ЦОГ (большинство «стандартных» НПВП).
3. Преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам).
4. Специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы).

Две последние группы НПВП были разработаны в связи с предположением о том, что противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действия НПВП обусловлены ингибированием ЦОГ-2, а наиболее часто встречающиеся побочные эффекты связаны с подавлением активности ЦОГ-1. Это стало основой синтеза новых НПВП -селективных ингибиторов ЦОГ-2 (нимесулида, мелокси-кама), а затем и еще более селективных, специфических ингибиторов ЦОГ-2 (коксибов).

Стремление достичь селективности относительно ЦОГ-2 было продиктовано прежде всего желанием получить препараты не менее эффективные, чем «стандартные» НПВП, но менее опасные в плане нежелательных эффектов, в первую очередь по действию на слизистую оболочку ЖКТ. Сопоставимая терапевтическая эффективность ЦОГ-2-селективных и традиционных НПВП была многократно подтверждена в исследованиях на животных и клинических исследованиях.

Селективный ингибитор ЦОГ-2 нимесулид

Нимесулид (4-нитро-2-феноксиметансульфонанилид) -представитель нового класса селективных ингибиторов ЦОГ-2, используется в клинической практике с 1985 г. Впервые он появился на фармацевтическом рынке Италии и в настоящее время зарегистрирован более чем в 50 странах мира. В Российской Федерации препараты нимесули-да появились впервые в 1997 г.

Нимесулид (Найз®) имеет дополнительные ЦОГ-незави-симые эффекты: влияет на продукцию и действие окислительных радикалов и других компонентов нейтрофильной активации, что усиливает противовоспалительный и анальгетический эффекты и снижает вероятность гастроинтестинального язвообразования. Преимуществом нимесулида является быстрое начало действия. Также ни-месулид представляет собой высокоэффективное средство для купирования острой боли. Благодаря своим химическим свойствам нимесулид может легко проникать в очаги воспаления и накапливаться в них (например, в воспаленном суставе) в концентрации большей, чем в плазме крови.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 в отличие от классических НПВП не оказывают отрицательного влияния на суставной хрящ. Нимесулид, кроме того, ингибирует интер-лейкин-1(5 и фактор апоптоза хондроцитов, подавляет активность металлопротеаз, тем самым оказывая выраженное протективное действие в отношении хряща, что особенно важно для больных с заболеваниями суставов (остеоартро-зом, при поражении суставного аппарата позвоночника).

Нимесулид отличает высокая биодоступность. Уже через 30 мин после приема внутрь его концентрация в крови составляет 25-80% от максимального уровня и отмечается обезболивающий эффект. Пик концентрации препарата, а соответственно, и максимальное анальгетическое действие, достигаются через 1-3 ч.

Безопасность

Нимесулид редко вызывает тяжелые гастроинтестинальные осложнения.

В РФ безопасность Найза у больных, страдающих сочетанной патологией суставов и поражением верхних отделов ЖКТ, оценили в исследовании, в которое вошли 600 больных, получавших препарат в течение 1-3 мес в дозе 200 мг/сут. Хотя 10% этих больных имели язвенный анамнез, ни в одном случае не развилась перфорация или кровотечение из ЖКТ.

Ирландский исследователь F.Bradbury оценил частоту осложнений со стороны ЖКТ при использовании в реальной клинической практике диклофенака (n=3553), нимесу-лида (n=3807) и ибупрофена (n=1470). Большая часть больных (77,8%) получали НПВП не более 14 дней. Оказалось, что суммарная частота гастроинтестинальных осложнений при использовании нимесулида не отличалась от таковой при применении ибупрофена (8,1 и 8,6%), но была существенно меньше в сравнении с диклофенаком (2,1%; р<0,05). Двойное слепое эндоскопическое исследование (гастродуоденальное) показало, что у пациентов, испытывающих диспепсию, нимесулид в суточной дозе 100 или 200 мг через 7 дней приема практически не отличается от плацебо по воздействию на слизистую оболочку.

Сравнительный анализ побочных реакций со стороны печени, индуцированных нимесулидом и неселективными НПВП, включающий рандомизированные и постмаркетинговые клинические исследования, показал, что нимесулид вызывает повышение печеночных ферментов не чаще, чем «традиционные» НПВП.

Особый интерес вызывает исследование, проведенное в Институте ревматологии РАМН, по переносимости нимесулида у больных подагрой. Эти больные имеют немало факторов риска лекарственного повреждения печени (употребление алкоголя, жировой гепатоз печени, частое развитие желчнокаменной болезни и др.). Тем не менее у них не зарегистрировано изменения биохимических параметров, отражающих функциональную способность печени.

С 1985 по 2000 г. зарегистрировано 192 значимых осложнения со стороны печени, ассоциированных с приемом этого препарата, причем серьезным был признан только 81 эпизод - накопленный опыт компании производителя. С учетом того, что к 2000 г. нимесулидом были пролечены 280 млн больных, суммарная частота опасных гепатотоксических реакций при его назначении составляла 0,1 на 100 тыс. курсов терапии.

Побочные эффекты НПВП
	Середчно-сосудистая система	Система кроветворения	Центральная нервная система	Дыхательная система
Изжога, тошнота, рвота, диарея, гастралгия, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, кровотечения	Артериальная гипотензия, чувство жара, гиперемия кожных покровов; экстрасистолия, тахикардия, АГ, периферический отек, поверхностный тромбофлебит	Лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, агранулоцитоз	Головная боль, головокружение, бессонница, сонливость; редко - парестезия	Синдром Видаля, или «аспириновая» астма, проявляется тяжелым приступом удушья, цианозом кожных покровов и может привести к отеку легких

Говоря о влиянии нимесулида на сердечно-сосудистую систему, можно привести данные нескольких исследований. Риск развития инфаркта миокарда на фоне приема нимесу-лида изучался в большом популяционном исследовании, проведенном в Финляндии. В ходе этой работы было оценено 33 309 случаев инфаркта миокарда, а соответствующий контроль составили 138 949 лиц. Для нимесулида относительный риск развития этого тяжелого осложнения достигал 1,69, т.е. оказался близким к соответствующим значениям для набуметона, этодолака и неселективных НПВП.

Нимесулид не влияет на артериальное давление (АД) и эффективность лекарственных средств для снижения АД, в целом положительно влияет на состояние эндотелия сосудов.

В отечественной литературе имеется несколько сообщений, касающихся влияния нимесулида (Найза) на развитие артериальной гипертензии (АГ). Так, Н.В.Чичасова и соавт. оценивали результаты суточного мониторирования АД у 48 больных ревматоидными заболеваниями (у 40 - остео-артроз и у 8 - ревматоидный артрит) с сопутствующей АГ и ишемической болезнью сердца (у 27 пациентов). В связи с АГ пациенты получали ингибиторы ангиотензинпревра-щающего фермента или (5-блокаторы. После 3-дневного перерыва в приеме НПВП больные были разделены на 2 группы. Пациенты 1-й группы получали диклофенак 100-150 мг/сут, 2-й - Найз ® 200-400 мг/сут в течение 20 дней. АД регистрировали 6 раз в сутки. Зафиксировано повышение среднесуточного систолического АД (САД) в 1-й группе на 15,74±11,0 мм рт. ст., во 2-й - на 1,71±5,22 мм рт. ст. При приеме диклофенака отмечено повышение и диа-столического АД (ДАД), у 16 пациентов появились кардиалгии, у 6 - была увеличена доза гипотензивных препаратов. У больных, получавших Найз®, не выявлено значимого повышения АД, все они благополучно завершили исследование.

В исследовании О.А.Низовцевой и соавт. проведено сравнение эффекта диклофенака и Найза у 40 пациентов с остеоартрозом, 1/2 которых имели АГ и получали энала-прил 5-10 мг 2 раза в день. У пациентов с исходно нормальным АД при приеме Найза САД повысилось со 108±6,4до 127±5,7 мм рт. ст., а ДАД - с 70,1±5,3 до 72,3±4,6 мм рт. ст., при этом пациенты не отмечали каких-либо неприятных субъективных ощущений. У больных АГ отмечено снижение как САД, так и ДАД. При использовании диклофенака повышение АД отмечено в 2 подгруппах, что сопровождалось ухудшением самочувствия, появлением одышки, отеков и потребовало коррекции гипотензивной терапии. У пациентов, принимавших Найз ® , не выявлено изменений гемодинамики. Авторы объясняют механизм повышения АД при приеме НПВП задержкой натрия и воды, нарушением прооксидантного баланса и метаболизма оксида азота, а также эндотелиальной функции. Аналогичные результаты получены Б.Ф.Немцовым и И.А.Шишкиной, которые оценивали эффект диклофенака и Найза у 40 пациентов с ревматоидным артритом, получавших в качестве базисной терапии метотрексат в дозе 7,5-10 мг/нед. У пациентов изучали динамику АД и концентрацию ПГЕ2, которая исходно не различалась в группах больных, получавших неселективные или селективные НПВП. Через 6 мес терапии снижение концентрации простагландина ПГЕ2 у получавших Найз® было недостоверным в отличие от пациентов, получающих диклофенак (соответственно на 12,4 и 42,7%). Не отмечено случаев повышения АД, неблагоприятного изменения суточного профиля и вариабельности АД.

В открытом 4-недельном российском клиническом исследовании, в котором изучали эффективность высоких и среднетерапевтических доз нимесулида и диклофенака при раннем ревматоидном артрите (n=268), АГ также отмечалась лишь у единичных больных. Хотя более 20% пациентов исходно имели заболевания сердечно-сосудистой системы, а более чем у 5% на момент включения была выявлена неконтролируемая АГ, значимое повышение АД зарегистрировано лишь у 5,6% получавших нимесулид по 400 мг, 2,6% - нимесулид по 200 мг, 9,7% - диклофенак по 200 мг и 7,3% - диклофенак по 100 мг/сут (p>0,05).

Нимесулид - препарат с относительно низким риском развития аллергических реакций, а при кратковременном использовании (менее 15 дней) не отличается по безопасности от плацебо и наиболее часто употребляемых анальгетиков-антипиретиков (парацетамол, ибупрофен).

Селективное ингибирование ЦОГ-2 нимесулидом позволяет избежать такого осложнения, как бронхоспазм или изменение течения бронхиальной астмы (особая ее форма - «аспириновая» астма), чему способствует блокирование нимесулидом выделение гистамина из базофильных гранулоцитов и тучных клеток. Поскольку ЦОГ-2 участвует в процессе активации остеокластов, в лечении больных, имеющих остеопороз или факторы риска его развития, нимесулид является препаратом выбора.

Если говорить о безопасности длительного лечения ни-месулидом, то можно привести данные работы W.Kriegel и соавт., которые оценивали эффективность и безопасность нимесулида 200 мг и напроксена 750 мг у 370 больных ос-теоартрозом в течение 12 мес. Эффективность обоих НПВП оказалась сопоставимой, с некоторым преимуществом нимесулида: снижение индекса WOMAC (Western Ontario and Mc-Master Universities Arthrose index) в конце периода наблюдения составило 22,5 и 19,9% соответственно. Частота побочных эффектов со стороны ЖКТ при использовании нимесулида также оказалась ниже - суммарно 47,5% против 54,5% у получавших напроксен.

Эффективность

Нимесулид оказывает хорошее и быстрое обезболивающее и противовоспалительное действие, что подтверждено данными многочисленных клинических исследований, в частности, в анестезиологической практике. В ходе исследования A.Binning и соавт. больным (n=94), перенесшим артроскопическую операцию, в качестве анальгетика на 3 дня назначались нимесулид 200 мг, напроксен 1000 мг или плацебо. Полученные результаты показали, что оба НПВП достоверно превосходили плацебо по эффективности, но при этом нимесулид обеспечивал более выраженный обезболивающий эффект в первые 6 ч после операции.

Ургентное применение нимесулида оправданно для купирования неспецифической боли в нижней части спины. По данным исследования, проведенного в Финляндии (n=102), нимесулид 100 мг, назначавшийся 2 раза в сутки, превосходил ибупрофен в дозе 600 мг, назначавшийся 3 раза в сутки, как по выраженности обезболивающего эффекта, так и по восстановлению двигательной функции позвоночника. К10-му дню от начала лечения на фоне приема нимесулида отмечено более чем двукратное улучшение функциональной активности. Нимесулид существенно реже (примерно в 2 раза - 7% против 13%) вызывал побочные эффекты со стороны ЖКТ по сравнению с препаратом контроля - неселективным НПВП ибупрофеном.

Эффективность нимесулида оценивалась и у больных с сочетанием остеоартроза коленного сустава и болью в нижней части спины. Исследование носило характер двойного слепого проспективного контролируемого и продолжалось на протяжении 30 дней (нимесулид назначался по 100 мг 2 раза в сутки). В результате проведенного исследования авторы констатировали достоверное уменьшение выраженности болевого синдрома, нарастание объема активных движений в пораженных суставах, снижение исходно повышенного мышечного тонуса, а также уменьшение выраженности корешкового синдрома. Назначение нимесулида отличалось хорошей переносимостью.

Если говорить о российском опыте применения нимесулида, следует вспомнить исследование по применению этого препарата при раннем ревматоидном артрите -4-недельное рандомизированное исследование эффективности нимесулида в суточных дозах 400* и 200 мг у 268 больных ревматоидным артритом. Препаратом сравнения был диклофенак в дозах 200 и 100 мг/сут. По результатам исследования во всех группах отмечено статистически достоверное снижение числа воспаленных суставов и утренней скованности. При этом нимесулид оказался несколько эффективнее по обезболивающему действию: снижение уровня боли на 50% и более (по визуальной аналоговой шкале) отмечено у 44,8, получавшим ни-месулид, и 40,8% - получавших диклофенак, более чем у 1 /3 пациентов - существенное (на 50% и более) улучшение общего самочувствия. У 5 больных на фоне монотерапии нимесулидом отмечено полное исчезновение клинических проявлений артрита.

Заключение

Нимесулид (Найз®) - препарат с благоприятным соотношением безопасность/эффективность, оказывающий мощное анальгетическое, противовоспалительное действие и имеющий хорошую переносимость, что подтверждают клинические исследования и большой опыт применения этого препарата в реальной клинической практике. Риск развития побочных эффектов при длительном использовании нимесулида суммарно ниже, чем при применении «традиционных» (неселективных) НПВП, а так как при назначении НПВП для длительного приема врач должен не только помнить о целях фармакотерапии пациента, но и учитывать потенциальный риск развития медикаментозных осложнений, то препарат Найз ® можно предложить в качестве препарата выбора для лечения больных с хронической патологией.

*Данное исследование проводилось в 2007 г., когда разрешенная максимальная дозировка была 400 мг/сут.

Целекоксиб (Celecoxib , Celebrex ) Целекоксиб был создан в 90-е годы XX века и дал начало целому классу высокоспецифических ингибиторов ЦОГ-2 – «коксибов».

МД: Целекоксиб в 375 раз избирательнее блокирует ЦОГ-2, по сравнению с ЦОГ-1 изоформой фермента. Полагают, что это связано с наличием в молекуле целекоксиба 2 участков, жестко фиксированных под углом: полярная сульфонанилидная группа молекулы блокирует гидрофильный боковой карман ЦОГ-2, а арилпиразольная часть молекулы при этом занимает основной гидрофобный канал фермента. В связи с тем, что молекула ЦОГ-1 не имеет гидрофильного бокового кармана целекоксиб не способен плотно войти в активный центр фермента и связь лекарства с ЦОГ-1 достаточно непрочная. Она реализуется только при приеме высоких доз целекоксиба (блокада ЦОГ-2 развивается уже при назначении целекоксиба в дозе 0,2 мг/кг или 150-200 мг/сут, тогда как для блокады ЦОГ-1 требуется доза 200 мг/кг или около 14000 мг/сут).

Таблица 7. Сравнительная характеристика НПВС

Лекарство	Антипиретический	Противовоспалительный	Анальгетический	Эффект.	ЦОГ-1 † ЦОГ-2
Аспирин (АСК)
Дифлунизал
Парацетамол
Фенилбутазон
Ибупрофен
Напроксен
Индометацин
Сулиндак
Диклофенак
Пироксикам
Теноксикам
Кеторолак
Мефенам. к-та
Набуметон
Целекоксиб

Примечание: † – чем меньше отношение ЦОГ-1/ЦОГ-2=- lg [ IC 50 ЦОГ-1/ IC 50 ЦОГ-2], тем селективнее средство в отношении ЦОГ-2.

ФК: Целекоксиб обладает очень низкой растворимостью в воде, поэтому создать парентеральную форму лекарства чрезвычайно сложно. При пероральном приеме биодоступность целекоксиба составляет около 75%, прием пищи может снизить скорость абсорбции на 20-30%, но биодоступность при этом становится полнее и возрастает на 7-20%. В крови целекоксиб на 97% связан с белками крови. После однократного приема в дозе 200 мг величина максимальной концентрации в сыворотке крови составляет 1500 нг/мл и в 5 раз превосходит границу минимального терапевтического уровня (300 нг/мл). Поскольку период полуэлиминации лекарства составляет 10-12 ч, снижение концентрации до минимального терапевтического уровня происходит за время чуть более 2t ½ , т.е. прием целекоксиба можно проводить 1 раз в день.

Метаболизм целекоксиба протекает в печени (>90%) в основном за счет изоформы цитохрома Р 450 2С9. Данный цитохром не принимает участия в метаболизме подавляющего большинства лекарств (например, аминогликозидов, антиконвульсантов и пероральных сахаропонижающих средств), поэтому при лечении целекоксибом не требуется коррекции дозы лекарств, которые принимаются совместно с ним.

ФЭ: Для целекоксиба характерны выраженный противовоспалительный и анальгетический эффекты. По своей эффективности целекоксиб в дозе 100-400 мг/сут не уступает АСК, напроксену и диклофенаку. Интересно отметить, что противовоспалительный и анальгетический эффекты лекарства не носят дозозависимого характера. При использовании в дозе менее 100 мг/сут эффект лекарства отсутствует, в диапазоне доз от 100 до 400 мг/сут он возникает, но дальнейшее повышение дозы с 400 мг/сут до 1200 мг/сут практически не приводит к усилению эффекта.

Поскольку целекоксиб практически не влияет на ЦОГ-1, он не изменяет агрегацию тромбоцитов и не приводит к развитию дезагрегантного действия.

Показания к применению и режимы дозирования: Целекоксиб применяют для лечения хронических воспалительных поражений органов опорно-двигательного аппарата:

остеоартроз – по 100-400 мг/сут в 1 прием;

ревматоидный артрит – по 200-800 мг/сут в 1-2 приема.

Поскольку имеются теоретические предпосылки возможного участия ЦОГ-2 в процессах канцерогенеза в области колоректальной зоны, развитии болезни Альцгеймера, то некоторые авторы рассматривают целекоксиб как перспективное средство для профилактики этих заболеваний у лиц старшей возрастной группы.

НЭ: Вследствие высокой селективности в отношении ЦОГ-2 и сохранении нормального функционирования физиологической изоформы ЦОГ-1 целекоксиб считают более безопасным НПВС, по сравнению с неселективными ингибиторами ЦОГ.

Целекоксиб реже вызывает образование язвенных дефектов на слизистой оболочке ЖКТ, не приводит к развитию кровотечений вследствие снижения агрегации тромбоцитов и не оказывает токолитического действия (не снижает тонус миометрия). У лиц с артериальной гипертензией его прием не сопровождается дестабилизацией давления.

Однако, первоначальные надежды на полную безопасность селективных ингибиторов ЦОГ-2 и самого целекоксиба в целом не оправдались. В настоящее время установлено, что его прием сопровождается возникновением следующих нежелательных эффектов:

Как уже упоминалось ранее, целекоксиб не вызывает развитие язвенного поражения слизистых ЖКТ, но он задерживает процесс заживления уже существующих язвенных дефектов. Полагают, что это связано с тем, что контроль над процессами репарации и митоза эпителия ЖКТ осуществляют простагландины, которые образуются под влиянием ЦОГ-2.

Сульфонанилидная группа целекоксиба способна вызывать кожные аллергические реакции и перекрестную сенсибилизацию к сульфаниламидным средствам и пероральным сахаропонижающим лекарствам из группы производных сульфонилмочевины.

У 1% людей, которые длительно принимали целекоксиб развивалась острая почечная недостаточность.

Для целекоксиба, также как и для нимесулида в исследовании CLASS (2000 г.) была доказана способность индуцировать развитие тромбозов. Как полагают, это обусловлено тем, что синтез тромбоксана А 2 контролируется преимущественно ЦОГ-1, а синтез простациклина – ЦОГ-2. Поэтому, на фоне блокады ЦОГ-2 в организме может возникнуть преобладание уровня тромбоксана над простациклином и агрегация тромбоцитов будет возрастать, вплоть до развития нефатального инфаркта миокарда.

Следует отметить, впрочем, что более поздние исследования, выполнявшиеся в 2002 г, не подтвердили выводов исследования CLASS. Поэтому, вопрос о влиянии целекоксиба на гемостаз остается до настоящего времени открытым.

Прием целекоксиба у женщин приводит к развитию обратимого бесплодия (частота которого была в 2 раза выше, чем в контрольной популяции женщин, не принимавших ингибиторы ЦОГ-2).

ФВ: капсулы по 100 и 200 мг.

Рофекоксиб (Rofecoxib , Vioxx ) Также как и целекоксиб относится к мощным селективным ингибиторам ЦОГ-2. Механизм действия рофекоксиба аналогичен таковому у целекоксиба, но роль блокатора гидрофобного основного канала у него выполняет арилфуранозная часть молекулы.

ФК: Рофекоксиб хорошо абсорбируется из ЖКТ, но при повышении дозы его абсорбция падает. Как полагают, это связано с особенностями растворения лекарства. В отличие от целекоксиба он хуже связывается с белком (87%), но тем не менее его период полуэлиминации больше, чем у целекоксиба и составляет около 17 часов (поэтому рофекоксиб можно назначать 1 раз в сутки). Метаболизм рофекоксиба протекает при участии изоформы цитохрома Р 450 3А4, которая активно окисляет лекарство как в печени, так и в стенке кишечника.

ФЭ: Рофекоксиб обладает хорошо выраженным анальгетическим, противовоспалительным и антипиретическим эффектами. При этом, подобно другим селективным ингибиторам ЦОГ-2 он лишен антиагрегантной активности.

Применение и дозирование: Рофекоксиб используют для лечения остеоартроза и ревматоидного артрита в дозе 25 мг/сут однократно.

НЭ: В целом нежелательные эффекты рофекоксиба аналогичны эффектам целекоксиба.

ФВ: таблетки по 12,5 и 25 мг.

Средства, влияющие преимущественно на липоксигеназный путь

метаболизма эйкозаноидов.

Классификация:

Ингибиторы 5-липоксигеназы: зилеутон ;

Антагонисты лейкотриеновых cysLT 1 -рецепторов: зафирлукаст, монтелукаст, верлукаст, пранлукаст, циналукаст, иралукаст, побилукаст .

Зилеутон (Zileuton , Zyflo ) Зилеутон был первым лекарственным средством, которое оказывало влияние на функционирование липоксигеназного пути метаболизма эйкозаноидов.

МД: В воспаленной ткани часть арахидоновой кислоты, которая образовалась из фосфолипидов мембран клетки, метаболизируется по липоксигеназному пути. При этом фермент 5-ЛОГ окисляет арахидоновую кислоту вначале до 5-гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты, а затем гидролизует этот продукт до лейкотриена А 4 (см. схему 3).

Дальнейший метаболизм LTA 4 может протекать по 2 альтернативным путям, выбор каждого из которых зависит от вида клетки, где протекает химическая реакция.

В нейтрофилах и моноцитах при участии кислорода и фермента гидролазы образуется LTB 4 . В эозинофилах, базофилах и тучных клетках LTA 4 подвергается конъюгации с SH-глутатионом до LTC 4 , который в дальнейшем расщепляется до LTD 4 и LTE 4 . Наиболее интенсивно процессы синтеза лейкотриенов протекают в воспаленных тканях бронхиального дерева. Так, у лиц с бронхиальной астмой они в 5-10 раз интенсивнее, чем у здоровых людей.

В тканях-мишенях лейкотриены воздействуют на специальные мембранные рецепторы и вызывают возникновение ответных реакций (см. таблицу 8.):

Таблица 8. Эффекты лейкотриенов и типы лейкотриеновых рецепторов.

Лейкотриен	Ткань-мишень	Рецептор: эффект
LTC 4 , LTD 4 , LTE 4	мышцы бронхов	cysLT 1: сокращение бронхов, пролиферация клеток
	железы бронхов	cysLT 1: гиперсекреция слизи
		cysLT 1: усиление проницаемости и отек cysLT 2: , затем  АД, коронарного кровотока
	эозинофилы	cysLT 1: хемотаксис в очаг воспаления
	n. vagus	cysLT 1: выделение Ach и развитие бронхоспазма
	нейтрофилы	LT: хемотаксис в очаг воспаления

Таким образом, лейкотриены способствуют развитию бронхоспазма и приступа бронхиальной астмы. По силе бронхоспастического эффекта они в 1000 раз превосходят гистамин (эталонное средство для моделирования астмы у животных) 20 .

Зилеутон обратимо связывается с активным центром 5-ЛОГ и блокирует синтез всех лейкотриенов.

ФЭ: Оказывает противоастматическое действие. Прием зилеутона снижает синтез лейкотриенов и в результате вероятность развития бронхоспазма, отека слизистой оболочки бронхов уменьшается.

Применение и дозирование: Зилеутон применяют для профилактики приступов бронхиальной астмы (особенно «аспириновой» формы астмы, которая спровоцирована приемом НПВС, ингибирующих ЦОГ-зависимые пути метаболизма арахидоновой кислоты, и компенсаторно повышающих ее ЛОГ-зависимый метаболизм). Для купирования уже развившегося приступа астмы зилеутон не используется, поскольку при этом синтез лейкотриенов уже завершился, они успели активировать рецепторы и запустить сокращение клетки. Таким образом, зилеутон – средство базисной (длительной) плановой терапии астмы.

По эффективности противоастматического действия зилеутон уступает глюкокортикостероидным средствам и  2 -адреномиметикам. Применение зилеутона обычно рекомендуют при следующих ситуациях:

При бронхиальной астме легкого персистирующего течения зилеутон применяют для монотерапии, как единственное базисное средство.

При бронхиальной астме средней степени тяжести его используют в дополнение к базисной терапии глюкокортикостероидами, как альтернативу  2 -адреномиметикам длительного действия (т.е. комбинацию «ГКС+ 2 -АМ» можно заменить на «ГКС+Зилеутон»). Использование зилеутона позволяет иногда понизить на 20% суточную дозу принимаемых стероидов.

Как правило, зилеутон принимают по 600 мг 4 раза в день.

НЭ: наиболее значимым нежелательным эффектом зилеутона является его гепатотоксичность, которая в значительной степени ограничивает применение препарата.

ФВ: таблетки по 600 мг.

Зафирлукаст (Zafirlukast , Accolate ) МД: Зафирлукаст связывается с цистеиниловым cysLT 1 -типом лейкотриеновых рецепторов и блокирует их. При этом лейкотриены С 4 , D 4 и Е 4 не способны активировать эти рецепторы и вызывать соответствующие эффекты со стороны гладких мышц бронхов.

ФЭ: Зафирлукаст предупреждает развитие приступа бронхиальной астмы, уменьшает отек слизистой оболочки бронхов. К сожалению, уже развившийся приступ астмы зафирлукаст не способен устранить, т.к. после активации лейкотриеновых рецепторов процесс сокращения бронхов запускается при помощи внутриклеточных посредников независимо от того, остается ли рецептор связан с лейкотроиеном или же он вытесняется лекарством.

Узафирлукаста обнаружено слабое противовоспалительное действие – он угнетает синтез провоспалительных цитокинов:IL-4,5 и GM-CSF (см. таблицу 2.) и поэтому подавляет процессы хронического воспаления, которые имеют место в бронхиальном дереве при астме.

По эффективности прием зафирлукаста сопоставим с приемом ингаляционных стероидов в дозе 400-500 мкг/сут (в беклометазоновом эквиваленте). Поэтому, если ранее пациент принимал кортикостероиды в дозе до 400 мкг/сут при переходе на зафирлукаст их можно отменить, а если суточная доза стероидов была выше 400 мкг/сут, то ее можно понизить на 200-400 мкг/сут.

ФК: Зафирлукаст хорошо всасывается при приеме внутрь. Совместный прием с пищей на 40% снижает биодоступность зафирлукаста. Метаболизм лекарства протекает в печени при участии цитохрома Р 450 2С9. Образующиеся в процессе метаболизма гидроксилированные производные в 90 раз менее активны, чем сам зафирлукаст. Выведение зафирлукаста на 90% осуществляется с желчью. Следует помнить, что прием зафирлукаста сопровождается угнетением функции цитохромов Р 450 (причем, не только изоформы 2С9, но и 3А4, которая принимает участие в метаболизме подавляющего большинства лекарств).

Применение: Зафирлукаст принимают как правило натощак внутрь по 20 мг 2 раза в день, при необходимости дозу можно увеличить до 40 мг 2 раза в день.

Зафирлукаст используют для профилактики приступов астмы у взрослых и детей старше 12 лет. При легком течении астмы зафирлукаст используют в виде монотерапии, а при среднетя-

желом течении обычно в дополнение к ингаляционным стероидам 21 . Следует помнить, что прием зафирлукаста не способен купировать уже начавшийся приступ астмы.

НЭ: Зафирлукаст малотоксичное средство. Основным его нежелательным эффектом (хотя и достаточно редким) является возможность развития синдрома Churg-Strauss. Данный синдром представляет собой вариант системного эозинофильного васкулита – заболевания при котором развивается аутоиммуноое воспаление сосудов малого круга кровообращения и возникают следующие симптомы: усиление приступов астмы, появление в тканях легкого облаковидных инфильтратов из эозинофилов, которые на рентгенограммах напоминают картину пневмонии, эозинофилия в периферической крови.

В последние годы было установлено, что наибольший риск развития данного синдрома у пациентов, которые до начала терапии зафирлукастом принимали глюкокортикостероиды в высоких дозах, а после назначения зафирлукаста внезапно прекратили их прием. Основой терапии синдрома Churg-Strauss является применение высоких доз глюкокортикостероидов системно (внутрь или внутривенно).

Крайне редко, прием зафирлукаста (особенно в дозах более 80 мг/сут) может приводить к развитию гепатотоксического действия и сопровождаться резким повышением уровня трансаминаз в периферической крови.

ФВ: таблетки по 0,02 и 0,04.

Монтелукаст (Montelukast , Singulair ) Монтелукаст по своему механизму действия и основным фармакологическим эффектам напоминает зафирлукаст, но обладает рядом положительных особенностей:

ФВ: таблетки в оболочке по 10 мг, таблетки жевательные по 5 и 4 мг.

Лекарственные средства с активностью простагландинов.

Использование в медицинской практике простагландинов естественного происхождения не всегда возможно. Это связано с тем, что период их существования в организме исчисляется минутами (обычно не более 10-15 мин), после чего они разрушаются и необратимо утрачивают свою активность.

В таблице 9 суммированы сведения об основных лекарственных средствах с активностью простагландинов и их синтетических аналогах.

Таблица 9. Средства на основе простагландинов и их синтетических аналогов.

Средство		Краткая характеристика
		ФЭ: Влияет на ЕР-рецепторы в матке и усиливает ее ритмические сокращения. Действие проявляется вне зависимости от срока беременности и ее наличия. Активирует коллагеназу шейки матки. Это приводит к разрушению коллагеновой сети в шейке, увеличению содержания в ней гидрофильных гликозаминогликанов и гиалуроновой кислоты. В итоге, шейка матки размягчается. ФК: метаболизм протекает в ткани легких. Период полуэлиминации 2,5-5,0 мин. Показания: Индукция родов: гель вводят интравагинально 500 мкг, затем по 500-1000 мкг каждый час или внутривенная инфузия со скоростью 0,25 мкг/мин (если через 0,5 ч эффект не развивается скорость повышают до 0,5-1,0 мкг/мин). Абортация: суппозитории по 20 мг каждые 3-5 ч интравагинально или внутривенная инфузия с начальной скоростью 2,5 мкг/мин, через 0,5 ч при необходимости повышают до 5-10 мкг/мин. НЭ: разрав матки, приливы, тошнота, рвота, диарея. ФВ: гель 0,5 мг в шприцах по 3,0 г.
Dinoprost		ФЭ: Действует аналогично динопростону, но эффект более сильный и резкий. Показания: Применяют по тем же показаниям, что и динопростон Абортация в сроки до 15 недель: 250-1000 мг антраамниально каждые 1-2 часа. После 15 недель беременности: 40 мг однократно. Для индукции родов: внутривенная инфузия со скоростью 5,0-7,5 мкг/мин, увеличивая каждые 10-20 мин на 2,5 мкг/мин (максимальная скорость 25 мкг/мин). НЭ: со стороны ЖКТ – боли в животе, тошнота, рвота, понос; со стороны сердечно-сосудистой системы – тахикардия, колебания АД, бронхоспазм. ФВ: раствор 0,5% в ампулах по 1 мл.
Alprostadil		ФЭ: Вызывает расширение сосудов и сокращает гладкие мышцы внутренних органов. При введении в половой член это приводит к повышению кровенаполнения пещеристых тел и сокращению сфинктеров вблизи устьев вен, что способствует возникновению и поддержанию эрекции. Снижает агрегацию и усиливает дезагрегацию тромбоцитов. ФК: Метаболизм протекает в сосудах легких. Период полуэлиминации 0,5-1,0 мин. Показания: Лечение эректильной дисфункции. Вводят интрауретрально по 125-250 мкг однократно (в сутки не более 2 раз). Возможно интракавернозное введение (в ткань пещеристых тел пениса). Лечение облитерирующих заболеваний сосудов нижней конечности (атеросклероз, эндартериит, тромбангиит и др.). Вводят внутривенно по 10-40 мг в виде инфузии в течение 1-3 часов. НЭ: Боль в половом члене, приапизм (возникает у 4% лиц), гематомы при интракавернозном введении, чувство жара в половом члене, колебания АД, аритмии. ФВ: порошок в ампулах по 0,00002; 0,01 и 0,04; пеллеты для пенильной аппликации по 125, 250 и 500 мкг.
Latanoprost		ФЭ: Является пролекарством. Эстеразами передней камеры глаза гидролизуется до фенилпростановой кислоты, которая избирательно активируетFP-рецепторы сосудов склеры, вызывая их расширение. При этом активируется отток внутриглазной жидкости по увеасклеральному тракту (сосудам, которые напрямую соединяют сосудистую оболочку глаза и склеру), минуя традиционный путь через угол передней камеры глаза и Шлемов канал. В итоге, внутриглазное давление понижается. Показания: Для контроля внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме. Вводят по 1 капле в глаз вечером. Эффект развивается через 3-4 часа и сохраняется до 24 часов. НЭ: Ощущение инородного тела в глазу, изменение пигментации радужки (потемнение), увеличение глазной щели. ФВ: раствор 0,005% во флаконах по 1 мл.
Misoprostol		ФЭ: Является пролекарством. После приема внутрь, в стенке ЖКТ подвергается биотрансформации в мизопростоловую кислоту, которая избирательно активирует ЕР-простагландиновые рецепторы париетальных и слизистых клеток желудка. В итоге, снижается как базальная, ночная, так и стимулированная пищей скорость секреции желудочного сока и соляной кислоты. Возрастает продукция слизи и бикарбонатов. Эффект развивается через 30 мин и сохраняется в течение 3 ч. Вызывает сокращение гладкой мускулатуры кишечника и миометрия. ФК: Относительно стабильный аналогPgE 1 . Период полуэлиминации составляет 20-40 мин. Показания: Профилактика и лечение эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки ЖКТ, вызванных приемом НПВС. Принимают внутрь по 200 мкг 2-4 раза в день во время или сразу после еды и перед сном. НЭ: боли в животе, тошнота, рвота, диарея; нарушения менструального цикла, альгодисменорея. ФВ: таблетки по 0,0002

ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Подагру с Пауком сам ад на свет родил:

Слух этот Лафонтен по свету распустил.

Не стану я за ним вывешивать и мерить,

Насколько правды тут, и как, и почему;

Притом же, кажется, ему,

Зажмурясь, в баснях можно верить.

И, стало, нет сомненья в том,

Что адом рождены Подагра с Пауком.

И.А. Крылов «Подагра и Паук».

Противоподагрическими называют лекарственные средства, которые применяют для купирования приступов подагры, а также для их предупреждения в межприступный период.

Подагра – наследственное метаболическое заболевание, связанное с нарушением пуринового обмена, накоплением мочевой кислоты в организме и проявляющеся повторными приступами артрита, вследствие отложения уратов в суставах и хрящах. Иногда подагра не носит наследственного характера и может быть связана с периодом интенсивного распада нуклеиновых кислот в организме (например, при распаде опухоли вследствие цитостатической терапии или радиотерапии).

Каратеев А.Е. (ГУ НИИ Ревматологии РАМН, Москва)

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — уникальный класс лекарственных средств, сочетающих широкий спектр терапевтического воздействия, удобство использования и относительно невысокую стоимость. НПВП применяются с лечебной и профилактической целями при очень широком круге заболеваний и патологических состояний, являясь наиболее часто используемой в клинической практике и повседневной жизни группой лекарственных средств. К сожалению, применение НПВП ограничивается их нежелательными эффектами, прежде всего, развитием патологических изменений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), ассоциированных с приемом этих препаратов. Центральное место в данной проблеме отводится так называемым НПВП-индуцированным гастропатиям — поражениям верхних отделов ЖКТ, характеризующимися развитием повреждения слизистой оболочки (эрозии, язвы и их осложнения). Поиск путей профилактики НПВП-индуцированных гастропатий, являющихся весьма серьезной медицинской и социальной проблемой, стал в последние годы одним из приоритетных направлений научных исследований.

Создание нового класса НПВП — селективных ингибиторов циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2) открыло новое направление в популяционной профилактике НПВП-индуцированных гастропатий. В настоящее время доказано, что на фоне приема селективных ЦОГ-2 ингибиторов серьезные гастродуоденальные осложнения (язвы верхних отделов ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК) и перфорации язв) возникают достоверно реже, чем при применении «классических» НПВП. При этом противовоспалительный и обезболивающий эффекты этих препаратов оказались удовлетворительными и сопоставимыми с таковыми «классических» НПВП , что позволяет рекомендовать селективные ЦОГ-2 ингибиторы к широкому использованию в клинической практике.

Наиболее важной областью применения селективных ЦОГ-2 ингибиторов может быть их использование у пациентов, имеющих так называемые факторы риска развития НПВП-индуцированных гастропатий, прежде всего, у больных с язвенным анамнезом. Известно, что прием «классических» НПВП больными, имеющими в анамнезе язвы или множественные эрозии (МЭ) слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ, существенно повышает риск рецидивов этой патологии и таких опасных осложнений, как перфорация и ЖКК. Данная группа пациентов, составляющая 15-20% из числа лиц, имеющих показания к длительному применению НПВП, наиболее сложна в плане подбора адекватной противовоспалительной терапии.

В то же время, отсутствуют убедительные данные, что использование селективных ЦОГ-2 ингибиторов у больных с язвенным анамнезом будет безопаснее применения классических НПВП. Имеется лишь одно исследование по данному вопросу, проведенное по стандартам доказательной медицины и посвященное изучению гастродуоденальной переносимости специфических ЦОГ-2 ингибиторов (целекоксиб) у больных с высоким риском развития тяжелых гастродуоденальных осложнений. Это — исследование F. Chan и соавт. (2002) , в котором сравнивалась частота рецидивов ЖКК у больных ревматическими заболеваниями, имевших в анамнезе данное осложнение, после 6-месячного приема целекоксиба 400 мг/сут или диклофенака 100 мг/сут в сочетании с омепразолом 20 мг/сут. Частота рецидивов составила 4,9% в основной и 6,4% — в контрольной группе (различие недостоверно).

В нашей стране ситуация с профилактикой НПВП-индуцированных гастропатий остается весьма серьезной. Не отработана практика контроля за нежелательными эффектами лекарственных препаратов, не систематизированы подходы к проведению безопасной терапии НПВП, отсутствуют четкие рекомендации по использованию селективных и специфических ЦОГ-2 ингибиторов в клинической практике. Поэтому изучение гастродуоденальной переносимости селективных ЦОГ-2 ингибиторов у больных с язвенным анамнезом представляется интересным и своевременным.

Для проведения данного исследования нами был выбран нимесулид (Нимесил; Berlin Chemie) . Этот препарат является типичным представителем группы селективных ЦОГ-2 ингибиторов, достаточно широко используется в России, обладает стабильными противовоспалительным и анальгетическим эффектами, хорошим профилем гастродуоденальной переносимости. Лекарственная форма Нимесила (растворимая) позволяет существенно уменьшить время контакта со слизистой оболочкой верхних отделов ЖКТ и, в определенной степени, снизить риск развития контактного повреждения.

Цель настоящего исследования состояла в оценке безопасности применения нимесулида у больных ревматическими заболеваниями, имеющих в анамнезе язвы или МЭ слизистой оболочки желудка и/или двенадцатиперстной кишки (ДПК).

Материалы и методы

Исследуемую группу составили 42 больных с хроническими ревматическими заболеваниями в возрасте от 22 до 73 лет, длительно (не менее 6 месяцев) принимавших НПВП.

Критериями включения являлись: наличие в анамнезе (по данным ЭГДС), в срок не более 6 месяцев до начала исследования, язвы или МЭ (n >10) желудка или ДПК, достоверно возникших на фоне приема НПВП, и необходимость продолжения приема НПВП в течение, как минимум, 3 месяцев.

Критериями исключения были: наличие открытой язвы или более 5 эрозий верхних отделов ЖКТ на момент начала исследования, тяжелая функциональная недостаточность, тяжелая сопутствующая патология, ЖКК (в течение последних 12 месяцев) или перфорации язвы в анамнезе, аллергическая реакция на исследуемые препараты в анамнезе и прием на момент включения в исследование ингибиторов протонной помпы (ИПП) или мизопростола.

Включенные в исследование больные была рандомизировано разделена на 2 группы. Основные демографические показатели пациентов представлены в таблице 1 . Среди них преобладали женщины среднего и пожилого возраста, преимущественно больные ревматоидным артритом (РА) и остеоартрозом (ОА). Подавляющее большинство пациентов в обеих группах на момент включения в исследование принимали диклофенак, около трети получали глюкокортикостероиды (ГКС) в дозах от 5 до 15 мг/сут и цитотоксические препараты (преимущественно метотрексат). Статистически значимых различий в демографических показателях и характере терапии основного заболевания у больных в исследуемых группах отмечено не было.

Исходная патология ЖКТ в исследуемых группах представлена в таблице 3. Преобладали язвы, локализованные в желудке, что, в целом, соответствует популяционной структуре НПВП-индуцированных гастропатий. Реже встречались язвы ДПК или МЭ слизистой оболочки желудка. Статистически значимых различий по характеру язвенного анамнеза у больных в исследуемых группах не отмечалось.

Больным группы 1 был назначен нимесулид в дозе 200 мг/сут на 2 приема, больным группы 2 — диклофенак 100 мг/сут. Для более адекватного сравнения исследуемых препаратов, используемых в различных лекарственных формах, и исключения контактного влияния НПВП в контрольной группе, диклофенак был назначен в форме свечей по 50 мг 2 раза в день. Больные 1 и 2 групп при необходимости (при возникновении гастралгий и диспепсии) принимали антацидные препараты (до 4 раз в день). Всем пациентам группы 2 был назначен ранитидин 150 мг/сутки.

ЭГДС проводилась до и через 12 недель после начала исследования. При наличии или МЭ при первой ЭГДС проводилась стандартная противоязвенная терапия (омепразол 40 мг/сут в течение 2-4 недель) и после подтвержденного ЭГДС рубцевания язвы больные были включены в программу исследования.

Оценка безопасности применения НПВП производилась на основании данных повторной ЭГДС (через 12 недель) по частоте рецидивов НПВП-индуцированных гастропатий. Рецидивом НПВП-индуцированных гастропатий считалось повторное выявление язв (локальное повреждение слизистой оболочки размером не менее 0,5 см, имеющее отчетливую видимую глубину) и МЭ слизистой оболочки желудка или ДПК.

Кроме того, оценивалась динамика субъективных ощущений со стороны ЖКТ (гастралгии и диспепсия). Некоторым пациентам при возникновении выраженных гастралгий и диспепсии ЭГДС проводилась досрочно.

Математическая обработка полученных данных проводилась с использованием стандартных статистических программ. Статистическая значимость отличия показателей в группах оценивалась по t-критерию Стьюдента, c2 и точному тесту Фишера.

Результаты исследования

1. Повторная ЭГДС была проведена 18 больным группы 1, в т.ч. 2 пациентам досрочно — через 6 и 10 недель от начала исследования соответственно. У 3 больных ЭГДС не проводилась из-за прерывания приема Нимесила на ранних сроках (менее 2 недель от начала испытания), 1 больная выбыла из-под наблюдения (не явилась для исследования в контрольные сроки).
2. Повторная ЭГДС была проведена 18 больным группы 2, в т.ч. 1 пациентке досрочно, через 6 недель от начала исследования. 2 больные выбыли из-под наблюдения (не явились для исследования в контрольные сроки).
3. Рецидив язвы желудка отмечен у 1 больной группы 1 (5,6%). Рецидивы НПВП-индуцированных язв и эрозий зарегистрированы у 6 больных группы 2 (33,3%): у 4 — язвы желудка, у 1 — МЭ, у 1 — язва ДПК (р = 0,0424; рисунок).
4. Наличие гастралгий и диспепсии отмечено у 7 из 19 больных группы 1 (36,8%) и у 4 из 18 больных группы 2 (22,2%; р = 0,0539), причем у 1 больной группы 2 выраженные гастралгии стали причиной досрочного проведения ЭГДС.
5. Лечебный эффект Нимесила был оценен как «хороший» 8 больными (38,1%), «удовлетворительный» — 9 (42,9%), «неудовлетворительный» — 4 (19,0%), причем у 2 пациентов неудовлетворительный эффект стал причиной прерывания терапии на ранних сроках. Оценку проводили у 21 пациента группы 1.
6. Лечебный эффект диклофенака был оценен как «хороший» 7 больными (36,8%), «удовлетворительный» — 10 (52,6%), «неудовлетворительный» — 2 больными (10,5%). Оценку проводили у 19 пациентов группы 2.
7. Нежелательные реакции (не связанные с возникновением эрозивно-язвенных изменений), возникшие у больных в группах 1 и 2, представлены в таблице 4 . Наиболее часто у пациентов появлялись диспепсические симптомы, причем у больных группы 1 чаще (статистически недостоверно), чем в группе 2.

Обсуждение результатов

На фоне приема Нимесила в дозе 200 мг/сут в течение 3 месяцев рецидивы НПВП-индуцированных язв и МЭ возникали существенно и достоверно реже, чем на фоне приема диклофенака в форме свечей по 100 мг/сут. Таким образом, (насколько нам известно), впервые в отечественном исследовании получены достоверные данные о возможности использования селективных ЦОГ-2 ингибиторов у больных с высоким риском развития НПВП-индуцированных гастропатий. Конечно, небольшие размеры исследуемых групп, относительно короткий период наблюдения, открытый характер исследования не позволяют сделать глобальные выводы о перспективах широкого использования селективных ЦОГ-2 ингибиторов у больных с язвенным анамнезом. В то же время, наше исследование может послужить «отправной точкой» для проведения более длительных, многоцентровых исследований по данному вопросу.

Рецидив язвы желудка отмечен лишь у 1 больной, принимавшей нимесулид. Этот факт в очередной раз подтверждает, что использование селективных и специфических ЦОГ-2 ингибиторов значительно снижает, но не устраняет полностью риск развития серьезных гастродуоденальных осложнений. Так, частота серьезных гастродуоденальных осложнений на фоне приема мелоксикама и диклофенака, продемонстрированная в одном из наиболее крупных исследований (MELISSA), достоверно не различалась (5 и 7 случаев соответственно). Нами была показана возможность развития язв у больных, принимавших мелоксикам , при этом следует отметить, что большинство из них имели язвенный анамнез. Комбинация целекоксиба и антиагрегантных доз аспирина существенно повышает риск развития гастродуоденальных осложнений, делая его равным риску развития данной патологии на фоне приема «классических» НПВП (CLASS).

Нельзя не отметить, что группа больных с серьезными факторами риска гастропатий представляется наиболее сложной в плане проведения адекватной противовоспалительной и обезболивающей терапии. Именно на этой группе сосредоточено внимание многих исследовательских групп, занимающихся проблемой НПВП-индуцированных гастропатий .

Возникновение рецидивов у трети больных контрольной группы представляется вполне закономерным. Так, по данным большого специального исследования, проведенного в США, рецидивы язвенного поражения желудка, связанного с приемом НПВП, развивались еще чаще — в 49% случаев . Контрольная группа имитирует весьма распространенную в России тактику ведения больных с ревматическими заболевания, имеющих в анамнезе НПВП-индуцированные гастропатии. Использование свечевых форм, как было показано нами ранее и подтверждено в данной работе, не позволяет избежать рецидивов язв и МЭ верхних отделов ЖКТ. Ведущим в патогенезе НПВП-индуцированных гастропатий является системное негативное влияния НПВП на слизистую оболочку, контактное же действие в большей степени ответственно за развитие диспепсических явлений. Ранитидин до настоящего времени широко используется российскими врачами при НПВП-ассоциированной патологии верхних отделов ЖКТ из-за относительно невысокой стоимости и хорошей переносимости. Однако не вызывает сомнения, что этот препарат в настоящее время не может рассматриваться как эффективное профилактическое средство в отношении рецидивов НПВП-индуцированных язв и эрозий желудка .

Особого обсуждения требует относительно высокая частота нежелательных реакций, не связанных с рецидивированием язв и эрозий, возникших у больных, принимавших Нимесил, по сравнению с больными контрольной группы. В первую очередь, это объясняется тем, что практически все больные до начала исследования длительно (не менее 6 месяцев) принимали диклофенак. Поэтому при назначении диклофенака в свечах пациентам, ранее принимавшим этот препарат перорально и переносивших его достаточно хорошо, трудно было ожидать каких-либо неблагоприятных реакций. Более того, использование свечевой формы препарата в комбинации с Н2-блокатором позволило существенно уменьшить частоту и выраженность диспепсических явлений у пациентов контрольной группы. Необходимо отметить, что наиболее известные сравнительные исследования переносимости селективных ЦОГ-2 ингибиторов (таких, как мелоксикам) и «классических» НПВП не показали значимых различий в частоте диспепсии при их использовании. Так, частота развития гастралгий и диспепсии у больных, принимавших мелоксикам, составила 13%, а у больных, принимавших диклофенак — 19% (MELISSA) . Выраженные диспепсические явления относятся к числу наиболее частых осложнений, возникающих на фоне приема целекоксиба. В исследовании CLASS суммарная частота гастроинтестинальных симптомов на фоне приема целекоксиба составила 29,9% (в контрольной группе — 35,6%). Субъективная симптоматика была причиной прерывания приема препарата у 8,0% больных (в контрольной группе — 10,1%). Лишь большое число включенных в данные исследования больных сделало различия в субъективной переносимости этих препаратов (по сравнению с «классическими» НПВП) статистически достоверными.

Стойкое повышение артериального давления у 2 больных основной группы является вполне закономерным, так как они длительно страдали артериальной гипертензией и получали соответствующую антигипертензивную терапию. Вообще, артериальная гипертензия является достаточно частым и типичным нежелательным эффектом НПВП, возникающим, вероятно, вследствие негативного влияния на сосуды почек. Так, в исследовании F. Chan и соавт. проявления нефропатии (к которым относили артериальную гипертензию, отеки и нарушения функции почек) на фоне приема целекоксиба возникли у 24,3% больных. Очевидно, возможность развития подобных нежелательных явлений следует учитывать и при назначении нимесулида больным артериальной гипертензией.

Эпизод снижения остроты зрения у одной пациентки должен рассматриваться с учетом имевшейся у нее множественной сопутствующей патологии (артериальная гипертензия, сахарный диабет, глаукома, катаракта). Несомненно, подобное осложнение может быть и не связано с приемом Нимесила, однако хронологически совпало с моментом проведения исследования и поэтому должно быть отнесено к нежелательным реакциям. Следует отметить, что эпизоды снижения остроты зрения так же относятся к возможным, хотя и относительно редким, неспецифическим побочным реакциям, возникающим на фоне приема НПВП.

Относительно высокая частота нежелательных реакций, возникших на фоне приема Нимесила, определяется особенностями исследуемой группы, в которую были включены пациенты с тяжелой хронической суставной патологией, получавшие комплекс противоревматических препаратов. Тем не менее, основная цель исследования представляется достигнутой, поскольку главной проблемой применения НПВП в ревматологической практике являются именно серьезные гастродуоденальные осложнения, связанные с развитием язв или МЭ.

Выводы

Нимесил может рассматриваться как более безопасное, чем «классические» НПВП, средство в отношении развития серьезных гастродуоденальных осложнений у больных ревматическими заболеваниями, имеющих язвенный анамнез. Полученные данные позволяют рассматривать Нимесил как препарат выбора при необходимости продолжения приема НПВП у пациентов, имеющих в анамнезе НПВП-индуцированные гастропатии.

Показания к применению селективных ЦОГ-2 ингибиторов (Нимесил)

• Общее показание

  необходимость проведения противовоспалительной и обезболивающей терапии.

• Дополнительные показания

  при первичном назначении

  1. наличие в анамнезе язвы желудка или ДПК;
  2. наличие дополнительных факторов риска развития НПВП-индуцированных гастропатий (возраст старше 65 лет, тяжелая сопутствующая патология — ИБС, сахарный диабет и др., необходимость сопутствующего приема высоких доз ГКС, антикоагулянтов, антиагрегантных доз аспирина);
  3. наличие диспепсических явлений при отсутствии язвенного анамнеза («неязвенная диспепсия») и гастроэзофагеального рефлюкса.

  при вторичном назначении (у больных, длительно принимавших неселективные ЦОГ-2 ингибиторы):

  1. наличие в анамнезе НПВП-индуцированной язвы или МЭ слизистой оболочки желудка или ДПК;
  2. развитие на фоне приема неселективных ЦОГ-2 ингибиторов диспепсического синдрома при отсутствии эрозивно-язвенных изменений слизистой («НПВП-ассоциированная диспепсия»).

Примечание: вопрос о необходимости назначения дополнительной медикаментозной профилактики противоязвенными средствами на фоне приема селективных ЦОГ-2 ингибиторов (Нимесил) должен решаться индивидуально при наличии совокупности факторов риска гастропатий.

Литература

1. Насонов Е. Л. Специфические ингибиторы циклооксигеназы-2 и воспаление: перспективы применения препарата целебрекс // Росс. ревматол. — 1999. — № 4. — С. 2-11.
2. Насонов Е. Л., Каратеев А. Е. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (Часть 1) // Клин. мед. — 2000. — № 3. — С. 4-10; (Часть 2) // Клин. мед. — 2000. — № 4. — С. 4-9.
3. Цветкова Е. С. Мовалис при остеоартрозе // Тер. архив. — 1999. — № 11. — С. 48-50.
4. Hawkey C, Kahan A, Steinbruck K, et al. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloxicam Large-scale International Study Safety Assessment. Br J Rheumatol 1998;37:1142.
5. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoartritis and rheumatoid arthritis. The CLASS study: A randomised controlled trial. JAMA 2000;284:1247-55.
6. Chan F, Hung L, Suen B. Celecoxib versus diclofenac and omeprasole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med 2002;347:2104-10.
7. Каратеев А. Е., Муравьев Ю. В., Асеева Э. М. Возникновение язв желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, принимавших мелоксикам (описание случаев) // Врач. — 2002. — № 1. — С. 34-36.
8. Graham DY, Agrawal NM, Campbell DR. et al. Ulcer prevention in long-term users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: results of a double-blind, randomized, multicenter, active- and placebo-controlled study of misoprostol vs lansoprazole. Arch Intern Med 2002;162:169-75.
9. Steen KSS, Lems WF, Aertsen J, et al. Incidence of clinically manifest ulcers and their complication in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum Dis 2001;60:443-7.

• Принципы применения анальгетических средств при острой и хронической боли

  Осипова Н.А., Петрова В.В., Абузарова Гузель Рафаиловна

• Нестероидные противовоспалительные препараты: вопросы сердечно-сосудистой безопасности

  Ю. А. Карпов, Т. Ю. Куликова

• Симптоматическая обезболивающая и противовоспалительная терапия при ревматических заболеваниях

  А. Е. Каратеев, НИИР РАМН, Москва

• Реферат: сравнительная оценка терапевтической эффективности и переносимости эторикоксиба и диклофенака в лечении остеоартроза

  Е. Б. Грищенко - кандидат мед. наук, МГМСУ

• Мигрень и ее лечение

  Кадыков А.С., Шахпаронова Н.В.

• Нестероидные противовоспалительные препараты при лечении боли в спине
• Цервикогенные головные боли: диагностика и терапия

  О.В.Воробьева, Кафедра нервных болезней ФППОВ ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова

• Диклофенак натрия (вольтарен): «золотой стандарт» среди неселективных противовоспалительных препаратов

  В.А. Насонова, главный ревматолог МЗ РФ, академик РАМН, профессор

• НЕЙРОГЕННЫЕ БОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ Ибупрофен в лечении нейрогенных болевых синдромов

  Г.Р.Табеева, Кафедра нервных болезней ФППОВ Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

• Новые методы борьбы с остеоартрозом

  Доктор медицинских наук, директор Научно-практического центра патологии суставов Владимир Пимонов, Галина Лабзина

• Мелоксикам - препарат выбора при лечении остеоартроза

  Балабанова Р.М., Егорова О.Н.

• Возможность использования НПВП у больных с ЖКТ- и кардиоваскулярными факторами риска

  Каратеев А.Е.

• Боли в спине

  Кудакова А.М., Левин Я.И.

• Жизнь после Виокса

  Дарья Полякова

• Туннельные синдромы руки

  Голубев В.Л., Меркулова Д.М., Орлова О.Р., Данилов А.Б., кафедра нервных болезней ФППОВ ММА им.И.М.Сеченова

• НПВП-индуцированные гастродуоденальные язвы, осложненные кровотечением

  Евсеев А.М.

• Терапия боли. Как избежать осложнений?

  Данилов А.Б., кафедра нервных болезней ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова

• Эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов в клинической практике

  Чичасова Н.В., ММА имени И.М. Сеченова

• Основные вопросы применения нестероидных противовоспалительных препаратов, волнующие практических врачей

  Н.В. Чичасова

• Лечение остеоартроза: влияние на хрящевую ткань различных противовоспалительных препаратов

  Н.В. Чичасова

• Нестероидные противовоспалительные препараты: проблемы безопасности лечения

  Е.Л. Насонов, Кафедра ревматологии ФППО Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

• Терапия острого вертеброгенного болевого синдрома

  П.Р. Камчатнов, кафедра неврологии и нейрохирургии РГМУ, Москва

• Боли в спине: лечение и профилактика
• Использование целекоксиба в ревматологии, кардиологии, неврологии и онкологии

  А.Е. Каратеев, д.м.н., ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

• Гепато- и гастротоксичность нестероидных противовоспалительных препаратов: возможные точки пересечения

  М.А. Евсеев, д.м.н., ММА имени И.М. Сеченова

• Возможность проведения терапии нестероидными противовоспалительными препаратами у пациентов с эрозивно-язвенным поражением гастродуоденальной зоны

  М.А. Евсеев, ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова; А.М. Веренок, Госпиталь для ветеранов войн № 2 Департамента здравоохранения г. Москвы

• Как избежать развития кардиоваскулярных осложнений при лечении боли?

  А.Е. Каратеев, Е.Л. Насонов, ГУ Институт ревматологии РАМН

• Диагностика и лечение боли в спине у женщин в постменопаузальном периоде

  Т.Т. Батышева, Г.Я. Шварц, Поликлиника восстановительного лечения № 7, Москва

• Современная терапия остеоартроза

  В.В. Бадокин

• Целекоксиб - первый специфический ингибитор циклооксигеназы-2

  Е.Л. Насонов

• НПВП-индуцированная энтеропатия: особенности эпидемиологии, патогенеза и клинического течения

  Евсеев М.А., Круглянский Ю.М., ММА имени И.М. Сеченова

• Применение нестероидных противовоспалительных препаратов в анестезиологии и реаниматологии

  Буров Н.Е.

• Применение наркотических анальгетиков при лечении хронической неонкологической боли

  Ананьева Л.П.

• Применение анальгетиков при лечении боли у детей

  Элэстер Дж. Дж. Вуд, Чарльз Верде, Иавиль ф. Сетна, Детская больница, г. Бостон, Гарвардская школа медицины, г. Бостон, США

• О нестероидных противовоспалительных средствах

  В.С. Шухов, доктор медицинских наук, профессор

• Боль. Клинические рекомендации по ведению больных с различными болевыми синдромами

  Шухов В.С., Всемирная Организация Здравоохранения

• Разумный выбор НПВП при сочетанной патологии: заболеваниях суставов и гипертонической болезни

  И.М. Марусенко, кандидат медицинских наук, Н.Н. Везикова, кандидат медицинских наук, доцент, В.К. Игнатьев, доктор медицинских наук, профессор, Петрозаводский университет, кафедра госпитальной терапии

Для излечения пациента при ревматоидном артрите используются медикаментозные средства, физиотерапия, диета. Изначально для остановки воспалительного процесса, снятия болевых ощущений, применяются противовоспалительные элементы нестероидного типа (НПВП).

Лекарственные средства этой группы не способны излечить при ревматоидном артрите, улучшают качество жизни, не позволяют болезни распространяться по телу, поражая новые суставы. Подготавливая организм к базовой терапии.

Противовоспалительные делятся на два вида: ингибиторы циклооксигеназы, ЦОГ-1, ЦОГ-2. Препараты группы ЦОГ-1 оказывают общее действие на организм, воспаление, имеют большой список побочных эффектов. Лекарства группы ЦОГ-2 представляют лекарственные средства нового поколения, способные действовать локализовано, влекут меньше негативных последствий введения.

Ингибиторы ЦОГ-1

Противовоспалительные препараты данной группы негативно влияют на хрящевые ткани. Справляются с устранением симптомов при ревматоидном артрите. К таким лекарственным элементам относится:

Ингибиторы ЦОГ-2

Группа представляет собой противовоспалительные нестероидные препараты, по качеству устранения симптомов, превышающие ингибиторы ЦОГ-1. Лекарства, относящиеся к группе, способны приводить к проблемам в работе сердечно-сосудистой системы пациента. Препараты, относящиеся к группе ингибиторов:

Хорошим противовоспалительным веществом считается сульфазалин. Эффект от приема этого НПВП проявляется по истечении 1,5 месяца с начала регулярного приема. Дозировка определяется врачом, на основании клинической картины заболевания.

Принципы назначения лекарств

Основным принципом, которым руководствуется врач, при назначении НПВП исходя из клинической картины заболевания у пациента, считается степень токсичности средства. Частыми проявлениями токсичности являются расстройства желудочно-кишечного тракта, включающие ощущения раздражения, жжения, отрыжку. Систематические раздражения провоцируют появление эрозий, язв желудка, желудочного кровотечения. Изначально избираются нестероидные элементы, с наименьшим временем полного усвоения, вывода из организма действующего вещества. Исходя из этого, первым прописывается врачом вещество из ряда: диклофенак, ибупрофен, мовалис, кетопрофен.

Следующими на очереди лекарствами идут пикроксикам, кеторолак, индометацин по причине более длительного периода полного выведения из организма. Индометацин способен провоцировать появление психических расстройств у людей среднего, преклонного возраста. Эти нестероидные противовоспалительные препараты прописывают молодым пациентам, без проблем со здоровьем в области печени, почек, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системе. В этом случае вероятность возникновения побочных эффектов от приема этих НПВП сводится к нулю.

Следующим принципом, исходя из которого, назначается лекарственное средство, является эффективность для конкретного пациента. Определяется, какие нестероидные препараты действенны методом проб, ошибок. Каждое из лекарств назначается для приема пациентом на период 7 дней, в течение которых больной по своим ощущениям оценивает степень улучшения после приема.

Применение селективных противовоспалительных средств

Нестероидные вещества селективного типа отличаются по свойствам от остальных НПВП. Основным отличием является отличная переносимость вещества, редкое проявление побочных эффектов в сочетании с эффективной степенью обезболивания, устранения воспалительного процесса. В отличие от остальных НПВП, селективный в ходе приема, не провоцирует раздражение желудка, кишечника.

При необходимости, нестероидные элементы селективного типа – мовалис, целебрекс, под наблюдением врача, возможно принимать на протяжении нескольких лет.

Правильно подобранные медикаментозные элементы дают в процессе приема быстрый эффект, применение стоит продолжать курсами в процессе периода лечения, вплоть до состояния полной ремиссии.

Существует много медикаментозных средств, направленных на улучшение состояния больного, устранения чувства боли, остановки воспалительного процесса при ревматоидном артрите. Каждый заболевший имеет особенные свойства организма, невозможно составить схему лечения симптомов с указанием точных элементов НПВП для терапии. Подбор лекарственных ингредиентов осуществляется врачом.

Для цитирования: Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов и ингибиторов циклооксигеназы-2 в начале XXI века // РМЖ. 2003. №7. С. 375

Институт ревматологии РАМН, Москва

П рошло уже более 30 лет с тех пор, как группа исследователей во главе с Jone Vane открыли фундаментальный механизм действия нестероидных противовоспалительных («аспириноподобных») препаратов (НПВП). Он связан с обратимой ингибицией активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ), регулирующей синтез простагландинов (ПГ) - важных медиаторов воспаления, боли и лихорадки . Это позволило приступить к целенаправленному синтезу новых НПВП. В настоящее время эти препараты по праву относятся к числу наиболее востребованных лекарственных средств, применяемых в клинической практике. Через 20 лет был сделан новый крупный шаг на пути совершенствования противовоспалительной терапии: открытие двух изоформ ЦОГ - ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Синтез этих изоферментов регулируется различными генами, они отличаются по молекулярной структуре и обладают разной (хотя и частично перекрещивающейся) функциональной активностью, отражающей их различную роль в реализации «физиологических» и «патологических» эффектов ПГ. Открытие изоформ ЦОГ имело не только важное теоретическое, но и большое практическое значение. Во-первых, оно позволило объяснить причины эффективности и токсичности (прежде всего гастроэнтерологической) «стандартных» НПВП, которая в первую очередь связана с подавлением активности обеих изоформ ЦОГ. Во-вторых, предоставило экспериментальное обоснование для разработки «новых» НПВП, так называемых ингибиторов (селективных или специфических) ЦОГ-2, обладающих более низкой гастроэнтерологической токсичностью, чем «стандартные» НПВП . В процессе этих исследований был частично расшифрован механизм действия «простого» анальгетика парацетамола, точкой приложения которого оказалась еще одна изоформа ЦОГ (ЦОГ-3), преимущественно локализующаяся в клетках коры головного мозга. Это позволило классифицировать ненаркотические анальгетики не по их химическим свойствам, а по фармакологическим (ЦОГ-зависимым) механизмам действия (табл. 1). Следует обратить внимание, что некоторые НПВП, обладающие более высокой селективностью в отношении ЦОГ-2 (мелоксикам) были разработаны еще в середине 80-х годов, до открытия изоформ ЦОГ. Синтез более новых препаратов (т.н. коксибов) базируется на данных о структурной и функциональной гетерогенности ЦОГ.

Результаты многочисленных широкомасштабных контролируемых испытаний (соответствуют критериям категории А «медицины, основанной на доказательствах»), а также большой опыт применения ЦОГ-2 ингибиторов в клинической практике свидетельствуют, что основная задача, которая ставилась при разработке ингибиторов ЦОГ-2 - снижение гастроэнтерологической токсичности, решена весьма успешно :

• в большинстве случаев ингибиторы ЦОГ-2 не уступают по эффективности «стандартным» НПВП как при острых (первичная дисменорея, «хирургические» боли и др.), так и хронических (остеоартроз, ревматоидный артрит) болях;
• ингибиторы ЦОГ-2 реже вызывают тяжелые (требующие госпитализации) гастроэнтерологические побочные эффекты (кровотечение, перфорация, обструкция), чем «стандартные» НПВП.

В наших предыдущих публикациях и материалах других авторов подробно рассмотрены современные стандарты терапии НПВП . Однако опыт клинического применения НПВП, и особенно ингибиторов ЦОГ-2, очень быстро расширяется и совершенствуется . Цель публикации - привлечь внимание врачей к некоторым новым тенденциям и рекомендациям, касающимся рационального применения НПВП в медицине.

Общие принципы лечения НПВП хорошо известны. При выборе НПВП следует принимать во внимание:

• наличие (и характер) факторов риска побочных эффектов;
• наличие сопутствующих заболеваний;
• совместимость НПВП с другими лекарственными препаратами.

В процессе лечения необходим тщательный клинический и лабораторный мониторинг побочных эффектов:

Базовое исследование -

Общий анализ крови, креатинин, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза.

При наличии факторов риска - обследование на наличие инфекции H.pylori, гастроскопия.

Клиническое обследование -

«Черный» стул, диспепсия, тошнота/рвота, боли в животе, отеки, затруднение дыхания.

Лабораторное обследование -

Общий анализ крови 1 раз в год. Печеночные пробы, креатинин (по мере необходимости).

Примечание: при лечении диклофенаком аспартатаминотрансферазу и аланинаминотрансферазу следует определять через 8 нед. после начала лечения. При совмещенном приеме ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) сывороточный креатинин необходимо определять каждые 3 нед.

Лечение следует начинать с наименее «токсичных» НПВП (диклофенак, ацеклофенак, кетопрофен, и особенно ибупрофен <1200 мг/сут). Поскольку побочные эффекты НПВП имеют зависимый от дозы характер, необходимо стремиться к назначению минимальной, но эффективной дозы. Частота случаев побочных реакций на фоне НПВП у пациентов старше 65 лет представлена в таблице 2.

Поражение желудочно- кишечного тракта

Пациентам с факторами риска гастроэнтерологических побочных эффектов (в первую очередь с «язвенным» анамнезом) целесообразно сразу назначать ингибиторы ЦОГ-2. Расширение показаний для их применения в настоящее время ограничивается главным образом «фармакоэкономическими» соображениями, связанными с более высокой стоимостью этих препаратов по сравнению со «стандартными» НПВП. Cогласно современным рекомендациям ингибиторы ЦОГ-2 следует назначать при наличии следующих показаний :

Пациентам с факторами риска гастроэнтерологических побочных эффектов (в первую очередь с «язвенным» анамнезом) целесообразно сразу назначать ингибиторы ЦОГ-2. Расширение показаний для их применения в настоящее время ограничивается главным образом «фармакоэкономическими» соображениями, связанными с более высокой стоимостью этих препаратов по сравнению со «стандартными» НПВП. Cогласно современным рекомендациям ингибиторы :

• при необходимости длительного приема «стандартных» НПВП в максимально рекомендуемых дозах;
• возраст пациентов старше 65 лет;
• наличие язвенных осложнений в анамнезе;
• прием лекарственных препаратов, увеличивающих риск осложнений (глюкокортикоиды, антикоагулянты);
• наличие тяжелых сопутствующих заболеваний.

Очевидно, что со временем показания для назначения ингибиторов ЦОГ-2 будут только расширяться.

При развитии язвенного поражения ЖКТ в идеале следует прекратить прием НПВП, что повышает эффективность противоязвенной терапии и снижает риск рецидивирования язвенно-эрозивного процесса. У пациентов со слабыми болями можно попытаться перейти на прием парацетамола. Однако в эффективной дозе (около 4г/сут) парацетамол также небезопасен в отношении развития осложнений со стороны ЖКТ и других органов. У пациентов с умеренными/сильными болями, у которых парацетамол заведомо не эффективен, более обосновано применение комбинации диклофенака и мизопростола и особенно ингибиторов ЦОГ-2, которые, как уже отмечалось, не уступают по эффективности «стандартным» НПВП. Широко изучается вопрос о выборе оптимальной тактики противоязвенной терапии. В настоящее время не вызывает сомнения, что препаратами выбора являются ингибиторы протонной помпы , которые почти полностью вытеснили блокаторы Н 2 -гистаминовых рецепторов (из-за низкой эффективности) и мизопростол (из-за неудовлетворительной переносимости) (табл. 3). Кроме того, согласно современным рекомендациям у пациентов, впервые начавших принимать НПВП, эрадикация H.pylori способствует снижению риска язвенных кровотечений в процессе дальнейшего лечения. Остается нерешенным вопрос о тактике ведения пациентов с очень высоким риском рецидивирования язвенных кровотечений . Совсем недавно было показано, что у этих пациентов лечение целекоксибом также эффективно предотвращает рецидивы желудочных кровотечений, как и лечение омепразолом на фоне продолжающегося приема диклофенака . Однако у этих пациентов сохранялся достаточно высокий риск рецидивов кровотечений (соответственно 4,9% и 6,4%) в течение 6 месяцев терапии. Это позволяет сделать два принципиально важных вывода. Во-первых, о более высокой безопасности ингибиторов ЦОГ-2 по сравнению со «стандартными» НПВП даже у пациентов, имеющих риск тяжелых гастроэнтерологических побочных эффектов. Во-вторых, о неспособности ингибиторов ЦОГ-2 полностью устранить риск тяжелых осложнений у определенной категории пациентов. Можно полагать, что наиболее оптимальной терапией у этих больных будет сочетанное применение ингибиторов ЦОГ-2 и ингибиторов протонной помпы, однако не известно, позволит ли эта стратегия полностью устранить риск тяжелых гастроэнтерологических осложнений.

Патология сердечно-сосудистой системы и почек

Все НПВП («стандартные» и ЦОГ-2 ингибиторы) потенциально могут оказывать негативное влияние на функцию почек и систему кровообращения. В целом эти осложнения встречаются примерно у 1-5% пациентов (то есть с такой же частотой, как и гастроэнтерологические побочные эффекты) и нередко требуют стационарного лечения. Их риск особенно высок у лиц пожилого и старческого возраста (часто имеющих «скрытую» сердечную или почечную недостаточность) (табл. 2) или страдающих соответствующими сопутствующими заболеваниями. НПВП (включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты) снижают эффективность ингибиторов АПФ, диуретиков, b-блокаторов, способствуют увеличению АД и негативно влияют на общую выживаемость пациентов с сердечной недостаточностью . Ингибиторы ЦОГ-2 оказывают нежелательное действие на функцию почек, сходную с таковым у «стандартных» НПВП . Но некоторые из них (целекоксиб) все же в меньшей степени вызывают дестабилизацию АД у пациентов со стабильной артериальной гипертензией, чем «стандартные» НПВП (ибупрофен, диклофенак, напроксен) и другой ингибитор ЦОГ-2 - рофекоксиб . Не отмечено влияния целекоксиба на уровень амбулаторного АД у пациентов с артериальной гипертензией, получавших ингибиторы АПФ (лизиноприл) . Однако можно ли экстраполировать результаты этих исследований на всю популяцию пациентов с артериальной гипертензией, остается пока не ясным. Поэтому применение любых НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) у пациентов с сопутствующими кардиоваскулярными заболеваниями и патологией почек должно проводиться с особой осторожностью .

Все НПВП («стандартные» и ЦОГ-2 ингибиторы) потенциально могут оказывать негативное влияние на функцию почек и систему кровообращения. В целом эти осложнения встречаются примерно у 1-5% пациентов (то есть с такой же частотой, как и гастроэнтерологические побочные эффекты) и нередко требуют стационарного лечения. Их риск особенно высок у лиц пожилого и старческого возраста (часто имеющих «скрытую» сердечную или почечную недостаточность) (табл. 2) или страдающих соответствующими сопутствующими заболеваниями. НПВП (включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты) снижают эффективность ингибиторов АПФ, диуретиков, b-блокаторов, способствуют увеличению АД и негативно влияют на общую выживаемость пациентов с сердечной недостаточностью . Ингибиторы ЦОГ-2 оказывают нежелательное действие на функцию почек, сходную с таковым у «стандартных» НПВП . Но некоторые из них (целекоксиб) все же в меньшей степени вызывают дестабилизацию АД у пациентов со стабильной артериальной гипертензией, чем «стандартные» НПВП (ибупрофен, диклофенак, напроксен) и другой ингибитор ЦОГ-2 - рофекоксиб . Не отмечено влияния целекоксиба на уровень амбулаторного АД у пациентов с артериальной гипертензией, получавших ингибиторы АПФ (лизиноприл) . Однако можно ли экстраполировать результаты этих исследований на всю популяцию пациентов с артериальной гипертензией, остается пока не ясным. Поэтому применение любых НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) у пациентов с сопутствующими кардиоваскулярными заболеваниями и патологией почек должно проводиться с особой осторожностью .

Проблема кардиоваскулярной безопасности НПВП особенно актуальна при ревматических заболеваниях, при которых системный воспалительный процесс ассоциируется с увеличением риска сосудистых катастроф (инфаркт миокарда и инсульт) независимо от «классических» факторов риска атеротромбоза. Внимание к этой проблеме возросло в связи с результатами исследования VIGOR (Viox Gastrointestinal Outcomes Research), анализ которого продемонстрировал более высокую частоту развития инфаркта миокарда у пациентов с ревматоидным артритом, получавших ингибитор ЦОГ-2 рофекоксиб (0,5%), по сравнению со «стандартным» НПВП (напроксен) (0,1%) (p<0,05) . Кроме того, было описано развитие тромбозов у 4 пациентов, страдающих системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом, получавших целекоксиб . На основании мета-анализа результатов клинических испытаний рофекоксиба и целекоксиба было высказано предположение, что тромбоз является класс-специфическим побочным эффектом ингибиторов ЦОГ-2 . Теоретическим обоснованием для этого послужили данные о том, что ингибиторы ЦОГ-2 подавляют ЦОГ-2 зависимый синтез простациклина (PGI 1) клетками сосудистого эндотелия, но не влияют на продукцию тромбоцитарного тромбоксана (TxA 2) . Предполагается, что это может приводить к нарушению баланса между синтезом «протромбогенных» (тромбоксан) и «антитромбогенных» (простациклин) простагландинов в сторону преобладания первых, а следовательно, к увеличению риска тромбозов. Это послужило основанием для дискуссии о том, насколько «положительные» (с точки зрения снижения риска желудочных кровотечений) свойства ингибиторов ЦОГ-2 перевешивают «отрицательные», связанные с увеличением риска тромботических осложнений , и основанием для ужесточения требований к клиническим испытаниям новых ингибиторов ЦОГ-2. По современным стандартам необходимо доказать не только «гастроэнтерологическую», но и «кардиоваскулярную» безопасность соответствующих препаратов. К счастью, анализ очень большого числа исследований позволил установить, что риск тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикам и др.) такой же, как при приеме плацебо или большинства «стандартных» НПВП, за исключением напроксена (именно этот препарат и применялся в исследовании VIGOR) . Предполагается, что на самом деле речь идет не об увеличении риска тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2, а об «аспириноподобном» действии напроксена . Действительно, напроксен в большей степени (и что самое главное - более длительно) подавляет синтез тромбоксана и аггрегацию тромбоцитов по сравнению с другими НПВП, а риск кардиоваскулярных осложнений на фоне лечения рофекоксибом не отличался от плацебо и НПВП, но был выше, чем у напроксена . Однако, по данным других авторов, прием НПВП (включая напроксен) не оказывает влияния на риск развития тромбозов . Таким образом, вопрос о том, какова связь между приемом НПВП и риском кардиоваскулярных осложнений, остается открытым.

Другой не менее важный с практической точки зрения аспект этой проблемы связан с сочетанным применением НПВП и ацетилсалициловой кислоты . Очевидно, что необходимость такой терапии может быть весьма высока, учитывая пожилой возраст пациентов, являющихся основными «потребителями» НПВП, и высокий риск кардиоваскулярных катастроф у пациентов с воспалительными ревматическими заболеваниями. Поскольку сам по себе прием низких доз ацетилсалициловой кислоты может вызывать развитие тяжелых осложнений со стороны ЖКТ , возникает закономерный вопрос, каковы реальные преимущества ингибиторов ЦОГ-2 перед «стандартными» НПВП у пациентов, вынужденных принимать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты . Действительно, по данным исследования CLASS достоверное уменьшение частоты тяжелых гастроэнтерологических побочных эффектов на фоне лечения целекоксибом (по сравнению с «неселективными» НПВП) выявлено только у пациентов, не получавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты . Однако недавний мета-анализ результатов испытаний целекоксиба свидетельствует о четкой тенденции к снижению частоты как симптоматических побочных эффектов, так и тяжелых осложнений со стороны ЖКТ на фоне лечения ингибиторами ЦОГ-2 по сравнению со «стандартными» НПВП. Частота тяжелых гастроэнтерологических осложнений у пациентов, получавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, была на 51% меньше на фоне приема целекоксиба, чем НПВП .

При выборе НПВП необходимо учитывать, что некоторые из них (например, ибупрофен и индометацин) обладают способностью отменять «антитромботический» эффект низких доз ацетилсалициловой кислоты , в то время как другие (кетопрофен, диклофенак), а также «селективные» ингибиторы ЦОГ-2 не проявляют этот эффект . Совсем недавно было установлено, что на фоне приема ибупрофена наблюдается увеличение риска кардиоваскулярных катастроф по сравнению с приемом других НПВП . Таким образом, пациентам, имеющим кардиоваскулярные факторы риска, на фоне приема НПВП (независимо от их ЦОГ селективности) необходимо назначать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты . Наиболее оптимальными препаратами у пациентов, принимающих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, вероятно, являются ингибиторы ЦОГ-2 .

Патология легких

Примерно у 10-20% пациентов, страдающих бронхиальной астмой, наблюдается гиперчувствительность к ацетилсалициловой кислоте и НПВП, проявляющаяся тяжелым обострением астмы. Эта патология ранее называлась «аспирин чувствительная бронхиальная астма, а в настоящее время «аспирин-индуцированное респираторное заболевание» (aspirin exacerbated respiratory disease) . Установлено, что ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб) не обладают перекрестной реактивностью с ацетилсалициловой кислотой и НПВП в отношении индукции обострения астмы и являются препаратами «выбора» у этой категории пациентов.

Репарация переломов

В недавних исследованиях было установлено, что «стандартные» НПВП и ингибиторы ЦОГ-2 в равной степени оказывают негативное влияние на консолидацию переломов у лабораторных животных. Это привлекло внимание к проблеме рациональной анальгезии и пациентов с переломами костей скелета, в том числе остеопоретических. Клинические данные, касающиеся влияния НПВП на срастание переломов костей скелета крайне немногочисленны. Предварительные результаты свидетельствуют о негативном влиянии «стандартных» НПВП на заживление переломов позвоночника и об отсутствии такового у ингибиторов ЦОГ-2. До получения более доказательных данных все же следует рекомендовать по возможности ограничить применение НПВП для анальгезии у пациентов с переломами костей .

В заключение необходимо подчеркнуть, что лечение НПВП продолжает оставаться трудным разделом фармакотерапии заболеваний человека. Появление ингибиторов ЦОГ-2, с одной стороны, сделало лечение более безопасным, с другой стороны - привлекло внимание к ряду новых аспектов противовоспалительной и анальгетической терапии НПВП (табл. 4). Мы надеемся, что представленные данные позволят врачам оказывать более квалифицированную помощь пациентам с болями различной природы и избежать ошибок, которые могут привести к нежелательным последствиям для здоровья и даже жизни пациентов.

Литература:

1. Насонов Е.Л. Нестеоидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). Москва, Издательство «Анко», 2000, 143 стр.

2. Насонов Е.Л., Цветкова Е.С., Тов Н.Л. Селективные ингибиторы циклооксигеназы2: новые перспективы лечения заболеваний человека. Терапевт. архив 1998;5:8 14.

3. Насонов Е.Л. Специфические ингибиторы ЦОГ 2: решенные и нерешенные проблемы. Клин. Фармакология и терапия 2000; 1:57 64.

4. Crofford L.J. Specific cycloxygenase 2 inhibitors: what have we learned since they came into widespread clinical use? Curr. Opin. Rheumatol., 2002; 13:225 230.

5. Crofford LJ, Lipsky PE, Brooks P, Abramson SB, Simon LS, van de Putte. Basic biology and clinical application of specific cycloxygenase 2 inhibitors. Arthritis Rheum 2000; 43: 33157 33160.

6. FitzGerald GA, Patrono C. The Coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase 2. New Engl J Med 2001; 345: 433 442.

7. Hinz B., Brune K. Cyclooxygenase 2 10 years later. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002;300: 367 375.

8. Bombardier C. An evidence based evaluation of the gastrointestinal safety of coxibs. Am J Med 2002;89: (suppl.): 3D 9D.

9. Goldstein H, Silverstein FE, Agarwal NM et al. Reduced risk of upper gastrointestinal ulcers with celexocib: a novel COX 2 inhibitors. Am J Gastroenterol. 2000; 95: 1681 1690.

10. Schoenfeld P. Gastrointestinal safety profile of meloxicam: a metha analysis and systematic review of randomizes controlled trials. Am. J. Med., 1999; 107 (6A):48S 54S.

11. Del Tacca M., Colcucci R., Formai M., Biandizzi C. Efficacy and tolerability of meloxicam, a preferential COX 2 non steroidal anti inflammatory drugs. Clin. Drug Investigation. www.medscape.com.

12. Wolfe F, Anderson J, Burke TA, Arguelles LM, Pettitt D. Gastroprotective therapy and risk of gastrointestinal ulcers: risk reduction by COX 2 therapy. J Rheumatol. 2002; 29: 467 473.

13. Hawkey C.J. Langman M.J.S. Non steroidal anti inflammatory drugs: overall risk and management. Comlementary roles for COX 2 inhibitors and proton pump inhibitors. Gut 2003; 52: 600 808.

14. National Institute of Clinical Exellence. Guidlance on the use of cyclo oxygenase (COX) II selective inhibitors, celecoxib, rofecoxib, meloxicam and etodolac for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Technology Apprasial Guidlance No. 27. London Goverment publication, 2001.

15. Feuba DA. Gastrointestinal safety and tolerability of non selective nonsteroidal anti inflammatory agents and cycloxygenase 2 selective inhibitors. Clevelend Clinic J Med 2002; 69:(Suppl 10: SI 31 SI 39.

16. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболевания: стандарты лечения. РМЖ, 2001; 9 (7 8);265 270

17. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: терапевтические перспективы. РМЖ, 2002, 10, 4, 206 212

18. Насонова В.А. Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов в ревматологиию РМЖ 2002;10(6): 302 307.

19. Насонов Е.Л. Анальгетическая терапия в ревматологии: путешествие между Сциллой и Харибдой. Клин. Фармакол. Терапия 2002; 12(1): 64 69.

20. Baigent C., Patrono C. Selective cycloxygenase 2 inhibitors, aspirin, and cardiovascular disease. Arthritis Rheum., 2003;48: 12 20.

21. Abramson SB Future of cyclooxygenase inhibition: where do we need to go? http://www.rheuma21st.com.

22. Micklewright R., Lane S., Linley W., et al. NSAIDs, gastroprotection and cycloxygenase II selective inhibitors. Alimentary Pharm. Ther., 2003;17 (3): 321 332.

23. Chan F.K.L., Huang L.C.T., Suen B.Y., et al. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. New Engl. J. Med., 2002; 347: 2104 2110.

24. Jonson AG, Nguyen TV, Day RO. Do nonsteroidal anti inflammatory drugs affect blood pressure? A meta analysis. Ann Intern Med 1994;121:289 300.

25. Gurwitz JH, Avorn J, Bohn RL et al. Initiation of antihypertensive treatment during nonsteroidal anti inflammatory drug therapy. JAMA 1994;272:781 786.

26. Page J, Henry D. Consumption of NSAIDs and the development of congestive heart failure in eldery parients: an underrecognized public health problem. Arch Intern Med 2000; 27: 160: 777 784.

27. Heerdink ER, Leufkens HG, Herings RM, et al. NSAIDs associated with increased risk of congestive heart failure in eldery patients taking diuretics Arch Intern Med 1998; 25: 1108 1112.

28. Feenstra J, Heerdink ER, Grobbe DE, Stricker BH. Association of nonsteroidal anti inflammatory drugs with first occurrence of heart failure and with relapsing heart failure: the Rotterdam Study. Arch Intern Med 2002; 162: 265 270.

29. Мареев В.Ю. Взаимодействие лекарственных средств при лечении больных сердечно сосулистыми заболеваниями. 1. Ингибиторы АПФ и аспирин. Есть ли повод для тревоги? Сердце 2002; 1 (4): 161 168.

30. Hillis WS. Areas of emerging interest in analgesia: cardiovascular complications. Am J Therap 2002; 9: 259 269.

31. Weir MR. Renal effects of nonselective NSAIDs and coxibs. Cleveland Clin J Med 2002;69 (supp. 1): SI 53 SI 58.

32. Whelton A. Renal and related cardiovascular effects of conventional and COX 2 specific NSAIDs and non NSAID analgetics. Am J Ther 2000; 7: 63 74.

33. Burke T, Pettit D, Henderson SC et al. Incidence of blood pressure destabilisation associated with rofecoxib, celecoxib, ibuprofen, diclofenac, and naproxen utilization among a US insured population. 2002 EULAR Annual Congress of Rheumatology, Stockholm. Sweden, SAT0338 (abst).

34. White WB, Kent J, Taylor A, et al. Effects of celecoxib on ambulatory blood pressure in hypertensive patients on ACE inhibitors. Hypertension 2002; 39: 929 934.

35. Simon LS, Smolen JS, Abramson SB et al. Controversies in COX 2 selective inhibition J Rheumatol 2002;29: 1501 1510.

36. Wright JM The double edgeg sword of COX 2 selective NSAIDs CMAJ 2002;167;1131 1137.

37. Насонов Е.Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии. Вестник РАМН, 2003,7 (принята к печати).

38. Bombardier C, Lane L, Reicin A, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. New Engl J Med 2000; 343: 1520 1528.

39. Crofford LJ, Oates JC, McCune WI et al. Thrombosis in patients with connective tissue disease treated with specific cycloxygenase 2 inhibitors: a report of four cases. Arthritis Rheum 2000; 43: 1891 1896.

40. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ Risk of cardiovascular events associated with selective COX 2 inhibitors. JAMA 2001; 286: 954 959.

41. McAdam BF, Catella Lawson F, Mardini IA, et al. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX) 2: the human pharmacology of a selective inhibitors of COX 2. PNAS 1999; 96: 272 277.

42. Boers M. NSAIDs and selective COX 2 inhibitors: competition between gastroprotection and cardioprotection. Lancet 2001; 357:1222 1223.

43. Bing B.J. Cyclooxygenase 2 inhibitors: Is there an association with coronary or renal events. Curr. Atherosclerosis. Report 2003; 5: 114 117.

44. White WB, Faich G, Whelton A, et al. Comparison of thromboembolic events in patients treated with celecoxib, a cyclooxygenase 2 specific inhibitor, versus ibuprofen or diclofenac. Am J Cardiol 2002; 89: 425 430.

45. Konstam MA, Weir AR. Current persective on the cardiovascular effects of coxibs. Clev Clin J Med 2002; (suppl 1):SI 47 SI 52.

46. Strand V, Hochberg MC. The risk of cardiovascular thrombotic events with selective cyclooxygenase 2 inhibitors. Arthritis Rheum (Arthritis Care&Res) 2002;47:349 355.

47. Reicin AS, Shapiro D, Sperlong RS et al. Comparison of cardiovascular thrombotic events in patients with osteoarthritis treated with rofecoxib versus nonselective nonsteroidal anti inflammatory druds (ibuprofen, diclofenac and nabumeton). Am J Cardiol. 2002; 89: 204 209.

48. Singh GS, Garnier P, Hwang E. et al. Meloxicam does not increase the risk of cardiovascular adverse events compared to other NSAIDs: results from the IMPROVE trial, a multi center, randomized parallel group, open label study of 1309 patients in a managed case setting. EULAR Annual Congress of Rheumatology, Stockholm. Sweden, THU0259 (abst).

49. Banvarth B, Dougados M. Cardiovascular thrombotic events and COX 2 inhibitors: results in patients with osteoarthritis receiving rofecoxib. J. Rheumatology 2003; 30 (2): 421 422.

50. Rahme E, Pilote L, LeLorier J. Association between naproxen use and protection against acute myocardial infarction. Arch Intern Med 2002; 162; 1111 1115.

51. Solomon DH, Glynn RJ, Levone R, et al. Nonsteroidal anti inflammatory drug use and acute myocardial infarction. Arch Intern Med 2002; 162: 1099 1104

52. Watson DJ, Rhodes T, Cai B, Guess HA. Lower risk of thromboembolic cardiovascular events with naproxen among patients with rheumatoid arthritis. Arch Intern Med 2002; 162: 1105 1110

53. Garcia Rodriguez LA. The effect of NSAIDs on the risk of coronary heart disease: fusion of clinical pharmacology and pharmacoepidemilogic data. Clin Exp. Rheumatol. 2001; 19 (suppl. 25): S41 S45.

54. Ray WA, Stein CM, Hall K., et al. Non steroidal anti inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease: an observational cohort study. Lancet 2002; 359: 118 123.

55. Mamdami M., Rochon Juurlink D.N., et al. Effects of selective cyclooxygenase 2 inhibotors and naproxen an short term risk of acute myocardial infarction in the eldery. Arch. Intern. Med., 2003; 163: 481 486.

56. Derry S, Loke YK. Risk of gastrointestinal haemorrage with long term use of aspirin. BMJ 2000; 321: 1183 1187.

57. Pickard AS, Scumock GT. Aspirin use may change cost effectiveness of COX 2 inhibitors. Arch Intern Med. 2002;162: 2637 2639.

58. Fendrick AN, Garabedian Rufallo SM. A clinician`s guide to the selection of NSAID therapy. Pharm Ther. 2002; 27: 579 582.

59. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib versus nonsteroidal anti inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. Celecoxid long term arthritis saferty study. JAMA 2000; 284:1247 1255

60. Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecocib for treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systemic review of randomized controlled trials. BMJ 2002; 325: 1 8

61. Catella Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effect of aspirin. N Engl J Med 2001; 345: 1809 1817.

62. Van Solingen R.M., Rosenstein E.D., Mihailescu G., et al. Comparison of the effects of ketoprofen on platelet function in the presence and absence of aspirin Am. J. Med., 2001; 111: 285 289

63. Ouellett M, Riendeau D, Percival D. A high level of cyclooxygenase 2 inhibitor selectivity is associated with a reduced intereference of platelet cyclooxygenase 1 inactivation by aspirin. PNAS 2001; 98: 14583 14588.

64. Greenberg H, Gottesdiener K, Huntington M, et al. A new cyclooxygenase 2 inhibitor, rofecoxib (VIOXX), did not alter the antiplatelet effects of low dose aspirin in healthy volunteers. J Clin Pharm 2000; 40: 1509 1515.

65. McDonald T.M., Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin. Lancet 2003; 361: 573 574.

66. Crofford L.J. Specific cyclooxygenase 2 inhibitors and aspirin=exacerbated respiratory disease. Arthritis Res., 2003; 5: 25 27.

67. Eihom T.A. The role of cyclooxygenase 2 in bone repair. Arthritis Res., 2003; 5: 5 7.