Главная Симптомы Структура и биологическая роль нуклеотидов, нуклеиновых кислот. Репликация ДНК и транскрипция. Когнитивный процесс и познание

Структура и биологическая роль нуклеотидов, нуклеиновых кислот. Репликация ДНК и транскрипция. Когнитивный процесс и познание

4.2.1. Первичной структурой нуклеиновых кислот называется последовательность расположения мононуклеотидов в цепи ДНК или РНК . Первичная структура нуклеиновых кислот стабилизируется 3",5"-фосфодиэфирными связями. Эти связи образуются при взаимодействии гидроксильной группы в 3"-положении пентозного остатка каждого нуклеотида с фосфатной группой соседнего нуклеотида (рисунок 3.2),

Таким образом, на одном конце полинуклеотидной цепи имеется свободная 5"-фосфатная группа (5"-конец), а на другом - свободная гидроксильная группа в 3"-положении (3"-конец). Нуклеотидные последовательности принято записывать в направлении от 5"-конца к 3"-концу.

Рисунок 4.2. Структура динуклеотида, в состав которого входят аденозин-5"-монофосфат и цитидин-5"-монофосфат.

4.2.2. ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) содержится в клеточном ядре и имеет молекулярную массу порядка 1011 Да. В состав её нуклеотидов входят азотистые основания аденин, гуанин, цитозин, тимин , углевод дезоксирибоза и остатки фосфорной кислоты. Содержание азотистых оснований в молекуле ДНК определяют правила Чаргаффа:

1) количество пуриновых оснований равно количеству пиримидиновых (А + Г = Ц + Т) ;

2) количество аденина и цитозина равно количеству тимина и гуанина соответственно (А = Т; Ц = Г) ;

3) ДНК, выделенные из клеток различных биологических видов, отличаются друг от друга величиной коэффициента специфичности:

(Г + Ц) /(А + Т)

Эти закономерности в строении ДНК объясняются следующими особенностями её вторичной структуры:

1) молекула ДНК построена из двух полинуклеотидных цепей, связанных между собой водородными связями и ориентированных антипараллельно (то есть 3"-конец одной цепи расположен напротив 5"-конца другой цепи и наоборот);

2) водородные связи образуются между комплементарными парами азотистых оснований. Аденину комплементарен тимин; эта пара стабилизируется двумя водородными связями. Гуанину комплементарен цитозин; эта пара стабилизируется тремя водородными связями (см. рисунок б) . Чем больше в молекуле ДНК пар Г-Ц, тем больше её устойчивость к действию высоких температур и ионизирующего излучения;

Рисунок 3.3. Водородные связи между комплементарными азотистыми основаниями.

3) обе цепи ДНК закручены в спираль, имеющую общую ось. Азотистые основания обращены внутрь спирали; кроме водородных, между ними возникают также гидрофобные взаимодействия. Рибозофосфатные части расположены по периферии, образуя остов спирали (см. рисунок 3.4).

Рисунок 3.4. Схема строения ДНК.

4.2.3. РНК (рибонуклеиновая кислота) содержится преимущественно в цитоплазме клетки и имеет молекулярную массу в пределах 104 - 106 Да. В состав её нуклеотидов входят азотистые основания аденин, гуанин, цитозин, урацил , углевод рибоза и остатки фосфорной кислоты. В отличие от ДНК, молекулы РНК построены из одной полинуклеотидной цепи, в которой могут находиться комплементарные друг другу участки (рисунок 3.5). Эти участки могут взаимодействовать между собой, образуя двойные спирали, чередующиеся с неспирализованными участками.

Рисунок 3.5. Схема строения транспортной РНК.

По особенностям структуры и функции различают три основных типа РНК:

1) матричные (информационные) РНК (мРНК) передают информацию о структуре белка из клеточного ядра на рибосомы;

2) транспортные РНК (тРНК) осуществляют транспорт аминокислот к месту синтеза белка;

3) рибосомальные РНК (рРНК) входят в состав рибосом, участвуют в синтезе белка.

Нуклео ЦФМ форте (Nucleo CMP forte)

Состав

1 капсула содержит цитидина-5-монофосфата соли динатриевой 5 мг, уридина-5-трифосфата соли тринатриевой, уридина-5-дифосфата соли динатриевой, уридина-5-монофосфата соли динатриевой всего 63 мг (соответствует 1,33 0 мг чистого уридина).
Вспомогательные вещества: кислота лимонная, цитрат Na дигидрат, Mg стеарат, аэросил 200, маннитол.

1 ампула с лиофилизированным порошком содержит цитидина-5-монофосфата соли динатриевой 10 мг, уридина-5-трифосфата соли тринатриевой, уридина-5-дифосфата соли динатриевой, уридина-5-монофосфата соли динатриевой всего 6 мг (соответствует 2,660 мг чистого уридина).
Вспомогательные вещества: маннитол; растворитель: вода, Na хлорид.

Фармакологическое действие

Нуклео ц.м.ф. форте в своем составе содержит пиримидиновые нуклеотиды - цитидин-5-монофосфат (ЦМФ) и уридин-5-трифосфат (УТФ), которые являются необходимыми компонентами при лечении заболеваний нервной системы.
Фосфатные группы необходимы в организме для реакции моносахаридов с церамидами, в результате которой образуются цереброзиды и фосфатидные кислоты, из которых в основном состоит сфингомиелин – основная составляющая миелиновой оболочки нервных клеток, а также для образования глицерофосфолипидов. Сфинголипид и глицерофосфолипиды обеспечивают демиелинизацию нервных волокон, регенерацию аксонов и миелиновой оболочки при повреждении периферической нервной системы и способствуют восстановлению корректного проведения нервного импульса, а также восстанавливают трофику мышечной ткани. В результате этого улучшается подвижность и чувствительность, уменьшается воспаление, боль и чувство онемения.
Также цитидин-5-монофосфат и уридин-5-трифосфат являются предшественниками ДНК и РНК – нуклеиновых кислот, необходимых для процессов клеточного метаболизма и синтеза белка. УТФ также является энергетическим источником в процессе сокращения мышечных волокон.

Показания к применению

Невралгия, неврит nervus trigeminus (nervus facialis), плексит, костно-суставная невралгия (люмбаго, люмбалгии, люмбоишиалгии, радикулопатии), межрёберная невралгия и опоясывающий лишай , метаболические невралгии (последствия алкогольной зависимости, осложнения диабета (полинейропатия)), ганглионит, вертеброгенный болевой синдром, паралич Белла, миопатия, кистевой туннельный синдром.

Способ применения

Нуклео ц.м.ф. форте капсулы
Препарат можно применять взрослым и детям.
Взрослые: от 1 до 2 капсул два раза в день; детям назначают по 1 капсуле два раза в день с 5-летнего возраста, принимать можно до или после еды.
Курс лечения составляет не меньше 10 дней. В случае наличия показаний прием препарата можно продлить до 20 дней.

Нуклео ц.м.ф. форте ампулы для в/мышечного введения
Перед введением необходимо рас творить порошок прилагаемым растворителем. Взрослым, а также лицам пожилого возраста и детям до 14 лет назначают 1 инъекцию 1 раз в 24 часа. Детям от 2 до 14 лет назначают 1 инъекцию каждые 48 часов.
Курс лечения составляет от трех до шести суток, дальше продолжают пероральный прием препарата от 1 до 2 капсул два раза в день в течение 10дней. В случае наличия показаний прием препарата можно продлить до 20 дней.

Побочные действия

Не описаны.

Противопоказания

Возможно возникновение аллергической реакции на компоненты препарата.
Возраст до двух лет является противопоказанием к назначению Нуклео ц.м.ф. форте.

Беременность

Прием препарата не противопоказан, но необходимо оценить соотношение реальной пользы от приема препарата и потенциального риска для внутриутробного плода, поскольку нет информации относительно безопасности применения во время беременности.

Передозировка

Препарат малотоксичен, вероятность передозировки очень низкая даже в случае превышения терапевтической дозы.

Форма выпуска

Капсулы, в блистере 30 шт.
Для приготовления раствора для инъекций - порошок лиофилизированный (61 мг активного вещества) в ампулах 2 мл; № 3 в упаковке.

Условия хранения

Хранить при комнатной температуре воздуха (не больше 30 градусов Цельсия).

Информация о препарате предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению. Только врач может принять решение о назначении препарата, а также определить дозы и способы его применения.

ИЮПАК название: 1 -(3R, 4S, 5R) -3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил) оксолан-2-ил) пиримидин-2 ,4-дион
Другие названия: уридин
Молекулярная формула: C 9 H 12 N 2 O 6
Молярная масса: 244,20 г моль-1
Внешний вид: твердое вещество
Плотность: 0.99308 г/см3
Температура плавления: 167,2 ° C (333.0 ° F)

Уридин, нуклеозид, содержит урацил, прикрепленный к кольцу рибозы (известному как рибофураноза) с помощью β-N1-гликозидной связи. Урацил, присоединенный к кольцу дезоксирибозы, образует дезоксиуридин. Уридин – это нуклеотид, обнаруженный в большом количестве в пиве, который используется для повышения синтеза клеточных мембран, а также для других неврологических целей. Он обладает потенциальными способностями улучшать когнитивный процесс, при этом его эффект усиливается рыбьим жиром. Необходимо знать Также известен как: уридин-дифосфат (УДФ), уридин-монофосфат (УМФ) Разновидность:

Псевдовитамина

Неотропного средства

Хорошо сочетается с:

Рыбьим жиром (Особенно с докозагексаеновой кислотой, что касается когнитивной деятельности)

Уридин: инструкция по применению

Дозировка уридина находится в диапазоне 500-1,000мг, в редких исследованиях на человеке применялся верхний предел данного диапазона. Рекомендуется с осторожностью принимать уридин с пищей, но это не является обязательным требованием.

Источники и структура

Источники

Уридин является одним из четырех основных компонентов рибонуклеиновой кислоты (РНК); другими тремя являются аденозин, гуанин и цитидин. Ниже перечислены продукты, содержащие уридин в форме РНК. Однако уридин в этой форме не является биологически доступным. Он разрушается в печени и желудочно-кишечном тракте, и потребление пищи не увеличивает уровень уридина в крови. У младенцев, потребляющих материнское молоко или коммерческие смеси для детского питания, уридин присутствует в качестве монофосфата, и этот источник уридина действительно является биодоступным и поступает в кровь. Потребление продуктов, богатых РНК, может привести к повышению уровней пуринов (аденозина и гуанозина) в крови. Высокие уровни пуринов вызывают увеличение уровня мочевой кислоты и могут ухудшить или привести к развитию таких заболеваний, как подагра. Умеренное потребление дрожжей, около 5 граммов в день, обеспечит адекватные уровни уридина для улучшения здоровья с минимальными побочными эффектами.

Примечание: Было высказано предположение, что содержание РНК из дрожжевых продуктов должно быть химически уменьшено, если эти продукты потребляются в больших количествах (50 г или более в день) в качестве источника белка. Тем не менее, такая обработка является дорогостоящей и применяется достаточно редко.

Исследователи из Гарварда сообщают, что добавки уридина и EPA / DHA омега-3 жирных кислот у крыс действуют как антидепрессанты.

Уридин в чистом виде был обнаружен в следующих продуктах питания:

Собственно говоря, пиво представляет собой крупнейший источник уридина В свою очередь, значительное содержание ДНК и РНК (возможно свидетельствующие о содержании уридина) было выявлено в (по отношению к сухому весу, если не указано иное):

Печень (свиная и говяжья): 2.12-2.3% в говядине и 3.1-3.5% в свинине (РНК); 1.7-2% в говядине и 1.4-1.8% в свинине (ДНК); все по отношению к сухому весу

Поджелудочная железа, крупнейший источник РНК: 6.4-7.8% (свинина) и 7.4-10.2% (говядина)

Лимфатические узлы, крупнейший источник ДНК: 6.7-7.0% (свинина) и 6.7-11.5% (говядина)

Рыба: 0.17-0.47% (РНК) и 0.03-0.1% (ДНК), при этом сельдь обладает наивысшим содержанием РНК в 1.53%

Пекарские дрожжи (6.62% РНК, 0.6% ДНК)

Грибы; боровик 1.9-2.4% РНК, шампиньоны 2.05% РНК, каштан 2.1% РНК, все содержат незначительное количество (0.06-0.1%) ДНК

Брокколи 2.06% РНК и 0.51% ДНК

Овес 0.3% РНК, не обнаруживаемая ДНК

Китайская капуста, шпинат и цветная капуста имеют одинаковое содержание в 1.5% РНК и 0.2-0.3% ДНК

Петрушка 0.81% РНК и 0.27% ДНК

Субпродукты и, неожиданным образом, крестоцветные овощи в большинстве своем обладают высоким содержанием РНК и ДНК, что намекает на содержание в них уридина Прием пива в количестве10мл/кг может увеличивать уровень уридина в сыворотке в 1.8-крат, что соответствует уровню при приеме аналогичной дозы уридина (0.05мг/кг); содержание спирта не влияет на всасывание и уровень уридина в моче, растущий в равной степени. Уридин не является причиной роста уровня мочевой кислоты после употребления пива, при этом замедление синтеза мочевой кислоты аллопуринолом не оказывает влияния на уровень уридина в сыворотке, достигаемый под действием пива.

Строение и свойства

Было обнаружено, что уридин, подверженный в виде водного раствора ультрафиолетовому излучению, немедленно распадается и преобразовывается в фотогидраты. Неустойчив в виде водного раствора при воздействии ультрафиолетового излучения

Пищевое взаимодействие

В периоды неполноценного питания (от 1600 до 400ккал исключительно сахара; равноценно соковой диете), уридин в плазме может снижаться до 36% в течение трех дней после голодания и снижается на13% (незначительно) после одного дня. Эти результаты повторяют предыдущее исследование, аналогичные результаты наблюдались у кроликов во время голодания.

НуклеоМаксX (Митокнол)

Митокнол – это запатентованная смесь уридина, полученная из тростникового сахара, с высоким содержанием (17%) нуклеозида, при этом 6г из общих 36г пакетика занимают нуклеозиды. Эти пакетики содержат 0.58г уридина (1.61%) и 5.4г (15%) 2′,3′,5′-три-O-ацетилуридина (ТАУ), сходного по строению с уридином; если учитывать вес обеих молекул, каждый пакетик содержит около 1.7×10-2моль уридина. Является всего лишь источником уридина и ТАУ, последний из которых представляет собой лучше абсорбируемую форму уридина (депо-форма)

Уридин в гликолизном пути

Уридин играет важную роль в гликолизном пути галактозы. Не существует катаболического процесса для метаболизма галактозы. Таким образом, галактоза превращается в глюкозу и метаболизируется в общем глюкозном пути. После преобразования поступающей галактозы в галактозу-1-фосфат (Gal-1-P), она участвует в реакции с UDP-глюкозой, молекулой глюкозы, присоединенной к молекуле UDP (уридин-ди-фосфат). Этот процесс катализируется ферментом галактоза-1-фосфат уридилтрансферазы, и передает UDP к молекуле галактозы. Конечным результатом является молекула UDP-галактозы и молекула глюкоза-1-фосфата. Этот процесс продолжается для осуществления гликолиза молекулы галактозы.

Фармакология

Биологическая усвояемость и абсорбция

Уридин поглощается из кишечника посредством либо облегченной диффузии, либо специальных транспортировщиков уридина. В связи с ограниченной абсорбцией, максимально допустимая доза (доза выше указанной вызывает диарею) равна 12-15г/м2 (20-25г для мужчины среднего роста), резко повышает уровень в сыворотке до 60-80микромоль или 5г/м2 (8.5г для мужчины среднего роста), принимается трижды в день каждые 6 часов, что поддерживает концентрацию в сыворотке на уровне 50микромоль; обеспечивает биологическую усвояемость в 5.8-9.9%. Существуют практические ограничения абсорбции уридина в связи с тем, что высокие дозы могут вызывать диарею, но эти ограничения намного выше, чем стандартная дозировка Митокнол – это экстракт тростникового сахара с высоким содержанием (17%) нуклеозидов, и фармакокинетическое исследование одного «пакетика» марки НуклеоМаксX (36г), принятого с 200мл апельсинового сока, выявило, что уровень уридина в сыворотке был увеличен с исходного 5.4-5.8микромоль до 152+/-29.2микромоль (Cmax) по истечении 80 минут (Tmax), при этом наблюдалась высокая интериндивидуальная изменчивость значений Cmax от 116 до 212микромоль. Данное исследование также выявило начальный период полувыведения в 2 часа и конечный период полувыведения в 11.4 часов, при этом концентрация в сыворотке спустя 8 и 24 часа упала до 19.3+/-4.7микромоль и 7.5+/-1.6микромоль соответственно. Это исследование позже было повторено в соответствующем фармакокинетическом исследовании, при этом были получены аналогичные высокие значения Cmax (150.9микромоль) по истечении 80 минут (Tmax), но выявленный период полувыведения равнялся 3.4ч, а средняя концентрация в моче∞ - 620.8+/-140.5микромоль; оба исследования отметили высокую концентрацию уридина у женщин, что связано с разницей в массе тела, которая исчезает после разложения, что ведет к выравниванию. Когда Митокнол сравнивался с уридином в отдельности, причем оба проверялись во влиянии на содержание уридина, было выявлено 4-кратное повышение абсорбции, при этом концентрация, достигнута с помощью Митокнола, превышала концентрацию, вызванную уридином. Повышенная биологическая усвояемость Митокнола может быть связана всего лишь с высоким содержанием триацетилуридина (ТАУ), так как ТАУ обладает в 7 крат большей биологической усвояемостью, чем эквимолекулярное количество уридина , за счет его липофильности и пассивной диффузии, как заявлено в патенте на него. Он расщепляется до уридина кишечными и плазменными эстеразами, но устойчив к уридин-фосфорилазе. Митокнол может применяться в ситуациях, когда необходимо добиться высокой концентрации уридина в сыворотке без желудочно-кишечных побочных эффектов, за счет высокой биологической усвояемости

Внутреннее регулирование

Уровень уридина в сыворотке в состоянии покоя колеблется в диапазоне 3-8микромоль. Эритроциты содержат энзим уридин-дифосфат-глюкозу, который входит в систему P450; при необходимости, данный энзим может быть лизирован для обеспечения в организме чистого уридина и глюкозы, когда содержание уридина израсходовано.

Неврология (Механизмы)

Движение

Уридин известен в качестве обходного пути гематоэнцефалического барьера , и подхватывается одним из двух транспортировщиков, один класс которых называется равновесные (семейство SLC29; например, транспортировщики ENT1, ENT2 и ENT3), обладающие низким сродством (диапазон 100–800микромоль) и независимые от натрия, и сосредоточивающие (семейство SLC28, состоящее из ENT4, а также CNT1, 2 и 3), которые представляют собой независимые от натрия активные транспортировщики с высоким сродством (1-50микромоль).

Фосфолипиды

Уридин играет роль питательной среды в синтезе фосфатидилхолина в цикле Кеннеди (также известен как путь цитидиндифосфатхолина, фосфатидилэтаноламин также вырабатывается данным способом). В этом способе холин киназа катализирует холин в фосфохолин, в процессе поглощая молекулу АТФ , при этом она обладает незначительным сродством (таким образом, большая часть клеточного холина немедленно преобразуется в фосфохолин), и хотя это не единственный возможный способ производства фосфохолина (распад сфингомиелина также дает фосфохолин), он является наиболее совершенным способом и первым шагом синтеза фосфохолина посредством цикла Кеннеди, при этом концентрация фосфохолина непосредственно находится под влиянием растущего поглощения холина. В других зонах, фосфохолин цитидилилтрансфераза преобразует цитидинтрифосфат в цитидиндифосфатхолин плюс пирофосфат (используя ранее созданный фосфохолин в качестве источника холина). Эта стадия наиболее медленная в цикле Кеннеди и ограниченная по скорости, однако ее деятельность определяет весь синтез фосфохолина. Обычно в клеточных культурах наблюдается большое количество фосфохолина и недостаток цитидиндифосфатхолина, при этом ограничение по скорости на этой стадии определяется усвояемостью цитидинтрифосфата. Данный энзим также отрицательно регулируется мозговыми фосфолипидами, и это основные механизмы, обусловливающие гомеостаз фосфолипидов и предотвращающие избыточный синтез фосфолипидов. В конечном итоге, холин фосфотрансфераза (не путать с карнитин-пальмитоилтрансферазой, которая имеет аналогичную аббревиатуру) транспортирует фосфохолин от цитидиндифосфатхолина до диациглицерина. Здесь также участвует энзим под названием холин–этаноламин фосфотрансфераза, который обладает двойной специфичностью для цитидиндифосфатхолина и цитидиндифосфатэтаноламина (и особенно для последнего), отдача фосфохолина диациглицерину в конечном итоге создает фосфолипиды наподобие фосфатидилхолина (другие энзимы, использующие цитидиндифосфатэтаноламин взамен этого создают фосфатидилэтаноламин). Этот энзим не стимулируется инкубацией с уридином, но стимулируется нервным ростовым фактором (НРФ). Уридин и цитидин преобразуются в фосфолипиды с помощью цикла Кеннеди, в вышеуказанном цикле имеет место ограничение по скорости непосредственно вслед за энзимом CCT. Обеспечение воздействия энзима на цитидин – это то, что определяет скорость. Уридин используется в качестве питательной среды, из которой синтезируется цитидиндифосфатхолин (хотя и перед ограниченным по скорости этапом) косвенно за счет цитидина. Обеспечение цитидина (синтезированного из уридина) ограничено по скорости в вышеуказанном процессе, при этом обеспечение дополнительного цитидина клеткам или срезам мозга при достаточной концентрации холина ускоряет синтез цитидиндифосфатхолина. Уридин продемонстрировал аналогичное свойство за счет преобразования в цитидин путем первоначального преобразования в уридин трифосфат (УТФ) и затем в цитидинтрифосфат, что было подтверждено на живой модели. В то время как уридин создает УТФ в количестве 5микромоль, он стимулирует максимальный синтез цитидиндифосфатхолина в 50микромоль в лабораторных условиях; производство цитидиндифосфатхолина из уридина было подтверждено на живом организме при пероральном приеме уридина. Добавление уридина или цитидина к клеточным культурам увеличит уровень цитидина в клетках и преодолеет ограничение скорости, что приведет к выработке фосфолипидов. Что касается вмешательства, одно исследование на здоровых мужчинах, принимавших 500мг уридина один раз в день в течение недели, доложило об увеличении общего уровня мозговых фосфомоноэфиров (6.32%), главным образом за счет увеличения общего уровня мозгового фосфоэтаноламина (7.17%), при этом рост фосфатидилхолина в уридиновой группе не достиг статистической значимости. Рост уровня фосфоэтаноламина был обнаружен в других зонах за счет цитидиндифосфатхолина, но последний не всегда сопровождается ростом фосфоэтаноламина. Относительно фосфатидилхолина была выдвинута гипотеза, что недостаточность роста связана с быстрым накоплением фосфатидилхолина в мембранах фосфолипидов; гипотеза связана с предыдущим исследованием, отметившим снижение концентрации фосфатидилхолина за счет уридина или пропрепаратов уридина. Пероральный прием внутрь уридина увеличивает уровень предшественников мозговых фосфолипидов у здоровых людей, в особенности фосфатидилэтаноламина. Хотя рост фосфатидилхолина не может быть исключен, он не был достоверно выявлен у людей

Рецепторы P2

Рецепторы P2 – это метакласс рецепторов, которые реагируют на внеклеточные пурины и пиримидины (такие как АТФ) и содействуют так называемой пуринэргической нейропередаче. Данный класс рецепторов аналогичен по строению аденозиновым рецепторам (до такой степени, что они обычно называются так же) и разделяется на классы P2Y и P2X (которые отличаются тем, что рецепторы P2Y являются сопряжёнными с G-белком, в то время как P2X – это лиганд-управляемые ионные каналы). Уридин представляет собой агонист рецепторов P2, особенно подкласса P2Y, из которых состоят восемь известных человеческих рецепторов P2Y (1,2,4,6 и 11-14) и остальное количество не относящихся к млекопитающим рецепторов, при этом фосфорилированный уридин обладает сродством в основном с рецепторами P2Y2, и в меньшей степени с P2Y4, P2Y6 и P2Y14. Нервная система также представлена семью рецепторами P2X, казалось бы, не связанными с уридином. Уридин имеет свой собственный комплект рецепторов, на которые он может воздействовать, а именно рецепторы P2, где он оказывает большее влияние на P2Y2, P2Y4, P2Y6 и P2Y14. Когда уридин не задействован в качестве питательной среды для синтеза фосфолипидов, он действует подобно новому нейротрансмиттеру с помощью пуринэргических рецепторов Рецепторы P2Y2 имеют структурные элементы, которые способствуют взаимодействию с интегринами и росту управляющих рецепторов, и активация данных рецепторов приводит к активации передачи сигнала фактора роста нервной ткани/тропомиозин-рецепторной киназы A и является в основном нейропротективной.

Синапсис

Уридин полезно влияет на синаптические функции за счет увеличения уровня мозгового фосфатидилхолина, который является составляющей мембран дендритов. Предполагается, что он приносит пользу людям, страдающим от ослабления синаптической функции или регуляции, как при болезни Альцгеймера, где ослабление синаптической функции является следствием обычных бета амилоид соединений, оказывающих токсическое воздействие на синапсы нейронов и дендритные шипики. За счет обеспечения фосфатидилхолина, уридин предположительно способствует образованию мембран и дендритов, которые могут содействовать синаптической функции. Исследования, изучающие синаптическую конструкцию под действием приема уридина, предпочитают рассматривать дендритные шипики, что связано со сложностью количественной оценки синаптической функции самой по себе, а дендритные шипики представляют собой наиболее надежный биомаркер за счет того, что 90% дендритов формируют синапсис. Кормление животных комбинацией уридина, холина и жирных кислот омега-3 (из рыбьего жира) привело к росту синаптического образования и функции и продемонстрировало улучшения у группы людей (n=221) с легкой болезнью Альцгеймера.

Рост аксонов

Пурины и пиримидины увеличивают клеточную дифференцировку в нейронах , при этом уридин приводит к росту нейронной дифференцировки и разрастанию за счет активации передачи сигнала фактора роста нервной ткани посредством его рецептора тропомиозин-рецепторной киназы A(широко известной увеличением роста нейронов) благодаря воздействию на его собственный рецептор P2Y2. Удаление рецептора P2Y2 препятствует соответствующей передаче сигнала фактора роста нервной ткани посредством тропомиозин-рецепторной киназы A, при этом два рецептора воздействуют друг на друга как при коиммунопреципитации. В этом смысле агонисты P2Y2 повышают передачу сигнала фактора роста нервной ткани за счет увеличения разрастания нейронов благодаря чувствительности нейронов к фактору, это было обнаружено и в отношении агониста P2Y2 уридина (трифосфата). Активация рецептора P2Y2 способствует действию фактора роста нервной ткани посредством его собственного рецептора (тропомиозин-рецепторной киназы A), и в конечном счете ведет к тому, что агонисты рецептора P2Y2 увеличивают вызванный фактором рост нейронов. 6 недель, но не 1 неделя, кормления 330мг/кг (1ммоль/кг) уридина стареющих крыс увеличило уровень нейрофиламента -70 (+82%) и нейрофиламента-M (+121%), двух белков цитоскелета, вовлеченных в рост аксонов и использующихся в качестве биомаркеров , что ранее было вызвано в лабораторных условиях фактором роста нервной ткани в дифференцированных нейронных клетках PC12 под действием уридина, когда был выявлен рост аксонов. Примечательно, но исследование в лабораторных условиях выявило, что уридин может действовать с помощью рецептора P2Y с целью увеличения роста аксонов.

Катехоламин

Рацион стареющих крыс, обогащенный 2.5% двунатриевого уридина (500мг/кг, либо 330мг/кг уридина, при этом человеческий эквивалент составляет около 50мг/кг), не повлиял в состоянии покоя на уровень допамина в нейронных срезах крыс, но увеличил вызванное K+ высвобождение допамина, при этом 1 и 6 недель приема увеличили средний уровень допамина на 11.6-20.5% без разницы во временном снижении потенциала действия, при том не оказывая влияния на концентрацию ДОФУК или ГВК. Прием уридина увеличивает уровень допамина, выводимого из активированных нейронов, не оказывая значительного влияния на общий уровень допамина

Когнитивный процесс и познание

Одно открытое исследование, использовавшее торговое название Когнитекс (50мг уридин-5"-монофосфата, сильно смешанного с 600мг альфа-глицерилфосфорилхолина, 100мг фосфадитилсерина, 50мг прегненолона, 20мг винпоцетина и другими) в дозировке 3 капсулы ежедневно в течение 12 недель, выявило улучшения пространственной кратковременной памяти, распознавания, вспоминания, внимания и способности к организаторской деятельности, которые увеличились в дальнейшем после более чем 10 недель приема.

Болезнь Альцгеймера

Уридин может способствовать лечению болезни Альцгеймера за счет поддержания синаптических соединений, которые ослабевают при болезни Альцгеймера. За счет разрастания синапсиса, прием уридина может применяться в терапевтических целях при болезни Альцгеймера Одно исследование отметило значительное облегчение симптомов болезни Альцгеймера у крыс с ускоренным образованием β-амилоиды (и, тем самым, у предрасположенных к болезни Альцгеймера), но было в значительной степени запутано использованием других нутриентов для обеспечения действия уридина. Экспериментальные данные относительно уридина на сегодняшний день не убедительны и не позволяют оценить эффективность уридина.

Биполярное расстройство

При 6-недельном приеме уридина в открытом исследовании биполярного расстройства у детей было отмечено, что прием 500мг два раза в день (1,000мг всего) был связан с облегчением симптомов депрессии по сравнению с исходными (со среднего значения 65.6 по шкале оценки детской депрессии до 27.2 с эффективностью в пределах недели); маниакальные симптомы не оценивались. Триацетилуридин (ТАУ) применялся в исследовании биполярного расстройства взрослых по 18г ежедневно в течение 6 недель, при этом было отмечено значительное облегчение симптомов депрессии.

Состояние сердечно-сосудистой системы

Сердечная ткань

Уридин способен оказывать неотложный кардиозащитный эффект при ишемии миокарда, предварительная нагрузка которого ликвидируется блокированием калиевых каналов митохондрии (посредством 5-гидроксидеканоата); это означает, что предварительная нагрузка уридина сохраняет уровень энергетических метаболитов (АТФ, креатин фосфат и уридин) и в дальнейшем снижает липопероксидацию.

Жировая масса и ожирение

Липодистрофия

Липодистрофия – это локализованная потеря жировой массы, обычно наблюдается при терапии ВИЧ с применением нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. В многоцентровом исследовании уридин был связан с увеличением количества жира в конечностях (рассматривается как конечный признак нормализации липодистрофии) спустя 24 недели, но эффект действовал не дольше 48 недель; уридин был хорошо переносим и не оказывал отрицательного влияния на вирусологический отклик. Эти неудачные результаты были воспроизведены в двойном анонимном исследовании, в котором прием уридина в виде НуклеоМаксX (торговое название препарата) оказывал полезное влияние на РНК митохондрии, но в то же время отрицательно воздействовал на ее ДНК, а воздействия на количество жира конечностей не наблюдалось; все это сопровождалось ростом систематического воспаления (определено с помощью интерлейкина-6 и С-реактивного белка) , хотя другое исследование подтвердило значительные улучшения относительно жировой массы при аналогичном регламенте исследования. Были получены смешанные результаты относительно липодистрофии у людей, подвергающихся стандартной терапии против ВИЧ.

Взаимодействие с раком

Рак поджелудочной железы

Активация рецептора P2Y2 уридином трифосфатом увеличивает разрастание линии раковых клеток поджелудочной железы PANC-1, что было воспроизведено избирательным агонистом рецептора и опосредовано зависимой от протеинкиназы C активацией протеинкиназы В.

Эстетическая медицина

Волосы

В течение фазы раннего анагена роста волос был отмечен рост накопления уридина в клетках кожных сосочков и клетках матрикса волоса по сравнению с фазой покоя (телоген) в лабораторных условиях, что распространяется и на другие нуклеотиды (такие как тимидин и цитидин); предполагается, что это свидетельствует об увеличенной скорости синтеза РНК и ДНК в условиях спонтанного роста клеток волос. На сегодняшний день не существует исследований относительно того, является ли накопление уридина причиной ограничения скорости в данном случае, также как и роль приема экзогенного уридина в действии в качестве питательной среды для синтеза ДНК не достоверна. Уридин аккумулируется в клетках волос во время фазы роста (анагена), но не установлено, используется ли уридин в качестве питательной среды для синтеза ДНК/РНК, как упоминалось выше, и вообще, целесообразно ли принимать уридин Было отмечено, что рецепторы P2Y1 и P2Y2 (последний из которых представляет собой цель уридина) появляются в клетках волос во время анагена, при этом рецепторы P2Y2 выражены в живых клетках на краю наружного покрова/сердцевины волоса, а рецепторы P2Y1 - в эпителиальном влагалище корня и луковице; рецепторы P2X5 были обнаружены внутри и снаружи эпителиального влагалища корня и в сердцевине, в то время как рецепторы P2X7 выявлены не были. Рецепторы P2Y2 были обнаружены на ранней стадии, и более не представлены в развитом волосяном сосочке, при этом в связи с ролью уридина в качестве агониста данного рецептора, вызывающего разрастание кератиноцитов, была выдвинута гипотеза, что уридин может стимулировать дифференцировку волосяной клетки. Теоретически возможно, но не подтверждено на практике то, что уридин может действовать с помощью рецептора P2Y2 с целью дифференцировки клеток волос в начале фазы роста (анагена).

Взаимодействие с питательными веществами

Холин

Холин и уридин оказывают влияние на функционирование нейронов, перорально принятый холин может увеличивать уровень фосфохолина в мозге крыс и людей, при этом 3-6% увеличение уровня холина в сыворотке приводит к 10-22% увеличению уровня фосфохолина в мозге. Прием уридина увеличивает уровень цитидиндифосфатхолина в мозге.

Докозагексановая кислота

Список использованной литературы:

Almeida C, et al. Composition of beer by 1H NMR spectroscopy: effects of brewing site and date of production. J Agric Food Chem. (2006)

Thorell L, Sjöberg LB, Hernell O. Nucleotides in human milk: sources and metabolism by the newborn infant. Pediatr Res. (1996)

Inokuchi T, et al. Effects of allopurinol on beer-induced increases in plasma concentrations of purine bases and uridine. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. (2008)

Shetlar MD, Hom K, Venditto VJ. Photohydrate-Mediated Reactions of Uridine, 2"-Deoxyuridine and 2"-Deoxycytidine with Amines at Near Neutral pH. Photochem Photobiol. (2013)

Eells JT, Spector R, Huntoon S. Nucleoside and oxypurine homeostasis in adult rabbit cerebrospinal fluid and plasma. J Neurochem. (1984)

Невропатии или нейропатии – заболевания периферических или черепно-мозговых нервов невоспалительного характера. Вызывать их могут различные эндокринные заболевания, например, сахарный диабет, аутоиммунные заболевания, вирусы, особенно вирус герпеса, травмы, ожоги или же дефицит витаминов группы В и фолиевой кислоты.

Провоцировать повреждения нервов способны алкоголь и некоторые токсичные вещества, например, мышьяк, ртуть или свинец. Бывают невропатии, которые передаются по наследству. Бывает возникают без каких-либо видимых причин – это так называемые идиопатические невропатии. Поражаться может как один нерв, так и несколько. В последнем случае речь идет уже о полиневропатиях.

Симптомы

Чаще всего такая патология поражает периферические нервы, те самые, которые отвечают за подвижность рук и ног. Второе место по распространенности занимают диабетические невропатии, которыми по статистике страдают 50% диабетиков.

Симптомы невропатии будут зависеть от того, какой именно нерв был поражен и поэтому могут быть очень разнообразными. Однако существуют и общие симптомы характерные для всех видов этой патологии. К ним относятся:

Боль и потеря чувствительности, онемение или покалывание по ходу поврежденного нерва.
Неспособность определить положение руки или ноги.
Низкая или, наоборот, чрезмерная чувствительность к прикосновениям.
Потеря рефлексов, судороги и мышечная слабость.

Лечение невропатии всегда носит комплексный характер. Прежде всего, терапия будет направлена на устранение заболевания или причины, вызвавшей повреждение нерва, а затем на снятие симптомов.

Препараты для лечения

Невропатии приводят к разрушению структуры нервных волокон, нарушаются процессы метаболизма, из-за чего нервная система начинает испытывать дефицит необходимых ей веществ. Постепенно разрушаются либо сами аксоны – особые цилиндрические отростки нервных клеток, являющиеся, по сути, их центром, либо окружающие их специальные миелиновые оболочки. В любом случае нерв теряет способность проводить импульсы с нормальной скоростью или же совсем блокирует их.

Независимо от причин, вызвавших патологию нервов, как и независимо от того какие именно нервы пострадали, в схему лечения врачи могут включать специфические препараты, помогающие по возможности восстановить их целостность или же предотвратить дальнейшее разрушение.

До определенной степени организм человека способен самостоятельно справляться практически с любыми негативными факторами, влияющими на целостность и функциональность нервных волокон. Однако для этого ему требуется большее, чем обычно количество веществ, которые и могут предоставить препараты для лечения невропатий. Одним из таких лекарственных средств является препарат Келтикан, содержащий в составе два активных вещества: цитидин и уредин.

Механизм действия

Цитидин и уредин являются двумя нуклеозидами, которые в препарате содержатся в форме фосфатов. Нуклеотиды в организме человека являются одними из основных строительных кирпичиков множества клеток и структур, в том числе и нервных волокон. Поэтому их нехватка может иметь самые серьезные последствия.

Что же касается фосфатов, то они необходимы в человеческом организме для образования соединений, из которых состоит сфингомиелин – базовый компонент, образующий миелиновые оболочки нервных волокон.

Поступающие из препарата нуклеотиды в виде фосфатных соединений способны ускорять синтез этого вещества, а значит препятствовать начавшемуся разрушению и помогать процессу восстановления уже поврежденной оболочки нервного волокна. Помимо этого, они участвуют в регенерации самих аксонов, восстанавливают проведение нервного импульса по ним.

Преимуществом Келтикана является и то, что входящие в его состав цитидин и уредин влияют не только на нервную, но и на мышечную ткань. Улучшают её метаболизма, помогают восстановить чувствительность и подвижность, уменьшают боль и чувство онемения.

Показания и противопоказания

Препарат выпускается в двух вариантах: Келтикан и Келтикан форте, который помимо нуклеотидов содержит еще витамин В12 и фолиевую кислоту, также помогающие нормально функционировать нервной системе. Показания у обоих лекарственных средств будут одинаковыми. Если открыть инструкцию, то можно узнать, что и обычный Келтикан и форте врачи назначают:

При невропатиях опорно-двигательного аппарата, в частности, при ишиасе, межреберной невралгии или люмбаго.
При поражениях нерва метаболического характера, которые могут провоцироваться различными заболеваниями, например, сахарным диабетом.
При инфекционных невропатиях, вызванных опоясывающим лишаем или другими бактериями и вирусами.
При воспалении лицевого, тройничного нерва или плечевого сплетения.
При повреждениях нервов токсичными веществами или травмами.

Благодаря тому, что в состав препарата входят вещества похожие на те, которые образуются в организме человека, Келтикан обычно хорошо переносится и побочных эффектов практически не вызывает. Однако противопоказания существуют и у него. Согласно инструкции по применению, обе формы препарата нельзя использовать, детям младше пяти лет и лицам с аллергией на компоненты входящие в состав. Что же касается беременности и периода грудного вскармливания, то прямых противопоказаний к использованию Келтикана в инструкции нет.

Келтикан как обычный, так и форте, являются препаратами рецептурного отпуска. Это значит, что их применение может быть разрешено только врачом.

Особенности лечения

Препарат выпускается в твердых капсулах, предназначенных для приема внутрь. Согласно инструкции по применению дозировка на один прием может колебаться от одной до двух капсул и в каждом конкретном случае определяется врачом. Детям в возрасте до 18 лет, а также беременным или кормящим мамам дозировки и схемы применения подбираются индивидуально в зависимости от особенностей организма и поставленного диагноза.

Келтикан удобен тем, что принимать его можно независимо от еды. Правда, такое применение разрешено только в том случае если вы не страдаете патологиями желудка или кишечника. В противном случае препарат стоит пить во время или сразу после еды. Если капсула кажется слишком большой для проглатывания целиком, её можно открыть и выпить мини-гранулы. Курс лечения также должен подбираться лечащим врачом в зависимости от того насколько тяжело и давно поражен нерв, в среднем он колеблется от 10 до 20 дней. Препараты можно сочетать с другими лекарственными средствами без корректировки дозы или схемы лечения.

Многие пациенты интересуются, как принимать Келтикан комплекс. Жизнь современных людей часто осложняют различные заболевания, связанные с невропатией и невралгией. Причинами возникновения подобных болезней становится отсутствие нормального питания, хроническая усталость, раздражения и стресс. Неврологические расстройства возникают из-за того, что в организме человека не хватает минералов и элементов. Главными из них являются магний, калий и фосфор, пополнить баланс которых в организме можно при помощи витаминных добавок. Для этого врачи назначают БАД Келтикан, созданный, чтобы пополнить запас фосфатных соединений в тканях, органах, системах.

Составные компоненты препарата

Регулярный прием Келтикана позволяет устранить патологии и воспалительные процессы, спровоцированные невралгией мягких тканей.

В состав входят 2 основных действующих вещества - цитидинмонофосфат и уридинмонофосфат, синтез которых происходит внутри организма человека.

Таблетки также содержат вспомогательные компоненты:

лимонная кислота;
миннитоп;
натрий цитрат дигидрат;
стеарат магния.

Капсулы, точнее капсульная оболочка состоит из желатина и добавок, которые позволяют сохранять активные компоненты в течение продолжительного времени, помогают беспрепятственно проглатывать лекарство. В упаковке находятся блистеры, содержащие 15, 30 и 50 таблеток. Фото упаковки можно посмотреть в интернете, чтобы знать, как выглядит лекарство Келтикан. В аптеках можно найти медикамент в герметичных банках.

Препарат Келтикан является биологически активной добавкой к пище. Но это не лекарство, хотя применять его надо только по назначению врача. Связано это с тем, что компоненты БАД призваны восстановить поврежденные нервные волокна, которые возникают при заболеваниях позвоночника и периферических нервов.

Если происходит сдавливание волокон, тогда нарушается обмен веществ в организме. В результате чего может развиться сахарный диабет, возникнуть сильная болезненность в позвоночнике и спине. Когда ресурсов организма не хватает на то, чтобы восстановиться самостоятельно, необходима помощь извне. Тогда и назначают прием Келтикана, лечение которым является эффективным благодаря свойствам добавки.

Фармакологические свойства

Среди основных свойств стоит отметить такие, как:

Насыщает кровь микроэлементами, относящимися к фосфатной группе. Они связывают моносахариды с кераминами, которые отвечают за формирование оболочек нервных окончаний.
Способствует образованию миелиновых оболочек нейронов.
Ускоряет процесс восстановления аксонных окончаний, снижая их ломкость.
Нормализует восстановление иннервационного участка.
Отлично всасывается в кровь, что помогает пациентам переносить препарат.
Устраняет обширные процессы воспаления, поражающие мягкие ткани.
Снижает чувствительность пораженных аксонов.
Поддерживает нейронный метаболизм, который охватывает биосинтез белка и процессы миелинизации.
Восстанавливает самочувствие и способствует быстрому выздоровлению.

Когда назначают средство

Показания к применению добавки Келтикан:

Поражение мягких тканей инфекциями, из-за которых могут начаться обширные воспалительные процессы.
Проблемы с межреберными и тройничными нервами.
Возникновение плексита и ганглионита.
Невропатия, которая имеет метаболическое происхождение. Это происходит потому, что нарушаются обменные процессы из-за развития сахарного диабета, сильной интоксикации или злоупотребления алкоголем.
Люмбаго.
Люмбоишиалгия.
Невралгия, которая поражает лицевой нерв.

Инструкция по применению

Производитель препарата - японская компания Такеда Фармасьютикалс. Несмотря на то что Келтикан создан как БАД, применять препарат без разрешения врача не рекомендуется. Только специалистом подбирается необходимая дозировка в зависимости от показаний и результатов анализов.

Курс лечения составляет от 10 до 12 дней, иначе, согласно инструкции по применению, могут развиться побочные эффекты. Продлевается терапия, если существуют серьезные показатели для этого.

Дольше 25 дней принимать таблетки нельзя, так как это может стать причиной аллергических реакций и судорог, о чем говорят отзывы врачей и пациентов.

Возможные ограничения

Принимать препарат нельзя, если имеются следующие противопоказания:

Возраст детей до 5 лет.
Масса тела пациента меньше 15 кг.
Аллергические реакции и гиперчувствительность на компоненты Келтикана.
Язва желудка и 12-перстной кишки.
Мочекаменная болезнь.
Панкреатит и холецистит.
Беременность и период лактации.

Передозировка и побочные реакции

Симптомы передозировки:

тошнота и рвота;
спастическая боль, которая возникает в желудке;
диарея;
отечность;
крапивница;
кожный зуд;
потеря сознания;
головокружение.

Если присутствует хотя бы один из этих признаков, стоит вызвать скорую помощь. В больнице врачи должны сделать промывание желудка и кишечника. При интоксикации больной должен много пить, чтобы устранить последствия поражения организма.

Совместимость с алкоголем не допустима, чтобы человек не пришел в состояние крайней возбудимости.

Инструкция по применению советует осторожно применять препарат с поливитаминными комплексами. Поэтому если на момент лечения больной проходит курс профилактики или терапии такими медикаментами, нужно сказать об этом врачу.

Цена и аналоги препарата

Средняя цена на Келтикан составляет от 400 до 850 рублей за упаковку, в состав которой входит от 30 до 50 капсул. При наличии противопоказаний, спровоцированных аллергией и гиперчувствительностью, Келтикан может быть заменен на аналогичные лекарства. Самыми популярными и эффективными из них являются:

Нейротропин;
Глицисед;
Глицин;
Тенотен;
Элфунат.

Только лечащий врач может отменить БАД, подобрав соответствующий аналог. Самостоятельно делать это не рекомендуется, чтобы болезнь не провоцировала возникновение осложнений и сопутствующих патологий.

Острая ишемия миокарда и постишемическое возобновление коронарного тока сопровождаются нарушениями электрической стабильности сердца, что выражается в развитии так называемых ранних ишемических или реперфузионных аритмий (экстрасистолии, желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков) . Одной из основных причин таких нарушений ритма является дисбаланс ионов К + , Na + и Са 2+ в ишемизированном или реперфузируемом миокарде. В значительной степени изменение внутри- и внеклеточной концентрации этих ионов обусловлено дисфункцией систем ионного транспорта через сарколемму (Na + , К + -насоса, Са 2+ -насоса, АТФ-зависимых К + -каналов), работу которых обеспечивает сравнительно небольшая фракция АТФ, образующаяся в процессе гликолиза .

При ишемии миокарда, после кратковременной активации анаэробного гликолиза, наблюдается его подавление, прежде всего, из-за невозможности поступления глюкозы к ишемизированной ткани и быстрого истощения запаса гликогена в сердце. Уже на 5-10-й минуте ишемии уровень гликогена в миокарде снижается на 50-75% и не восстанавливается при последующей реперфузии . Уменьшение резерва гликогена при ишемии является одним из факторов, увеличивающих вероятность возникновения аритмий .

Использование активаторов ресинтеза гликогена открывает определенную перспективу для профилактики нарушений ритма при остром инфаркте миокарда, введении тромболитических препаратов, осуществлении экстракорпорального кровообращения, коронарной ангиопластики и т.д. Такими активаторами могут явиться нуклеозид уридин и его фосфорные эфиры - уридин-5"-монофосфат (УМФ), уридин-5"-дифосфат (УДФ), уридин-5"-трифосфат (УТФ). Экзогенный уридин активно транспортируется в кардиомиоциты, последовательно превращаясь в УМФ, УДФ, УТФ и уридин-5"-дифосфоглюкозу, которая является непосредственным субстратом для синтеза гликогена . Скорость включения уридина во внутриклеточный пул уридиновых соединений значительно возрастает при уменьшении коронарного тока . Экзогенные нуклеотиды также могут включаться в сердечную мышцу либо после их дефосфорилирования до уридина, либо непосредственно, например, в присутствии ионов Mg 2+ .

Задачей исследования явилось изучение эффекта уридина, его моно-, ди- и трифосфата на выраженность желудочковых аритмий при регионарной ишемии миокарда левого желудочка и последующей реперфузии, а также при реперфузии сердца после тотальной ишемии.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Работа выполнена на перфузируемых по Лангендорфу сердцах белых нелинейных крыс-самцов (масса животных 250-280 г). Крыс наркотизировали парами эфира, после чего вскрывали грудную клетку, удаляли сердце, промывали его охлажденным до 4°С раствором Кребса-Хенселейта и соединяли с системой для перфузии раствором Кребса-Хенселейта (состав в ммоль/л: NaCl - 118,0; KCl - 4,7; CaCl 2 - 2,5; KH 2 PO 4 - 1,2; MgSО 4 - 1,6; NaHCO 3 - 25,0; Na-EDTA - 0,5; глюкоза - 5,5; рН 7,4), оксигенированным смесью 95% О 2 и 5% СО 2 при 37°С и постоянном давлении 97 см водн.ст. После 15-минутного периода стабилизации сердечных сокращений моделировали регионарную ишемию левого желудочка путем перевязки левой коронарной артерии на уровне нижнего края ушка левого предсердия или тотальную ишемию, прекращая подачу перфузата. После 30 минут ишемии в обоих случаях восстанавливали коронарный ток и в течение 30 минут осуществляли реперфузию.

Нарушения ритма регистрировали с помощью биполярной электрографии в режиме мониторинга, оценивали количество желудочковых экстрасистол (ЭС), длительность периодов желудочковой тахикардии (ЖТ) и фибрилляции желудочков (ФЖ). Сердца животных контрольных группы перфузировали только раствором Кребса-Хенселейта, в подопытных группах в перфузат добавляли уридин, УМФ, УДФ или УТФ (50 мкмоль/л; Реанал, Венгрия). В каждой группе использовали сердца от 8 животных. Для статистического анализа применяли однофакторный ANOVA-тест (программа Microcal Origin 3.5). Различия между величинами в контрольных и подопытных группах признавали достоверными при значениях вероятности р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Контроль. Окклюзия левой коронарной артерии приводила к развитию ранних аритмий (таблица), которые возникали на 2-3-й минуте ишемии и прекращались к 20-25-й минуте. Через 4-5 минут после снятия лигатуры вновь были отмечены нарушения ритма, которые продолжались до конца периода реперфузии. При тотальной ишемии в первые 2 минуты после прекращения подачи перфузата до момента исчезновения сердечных сокращений регистрировали только единичные ЭС. Через 3-4 минуты после возобновления коронарного тока также наблюдали нарушения ритма преимущественно в виде ЭС и ФЖ, которые прекращались к 25-27-й минуте реперфузии.

Таблица.

Частота возникновения (%), количество (n) желудочковых экстрасистол (ЭС), длительность периодов (сек.) желудочковой тахикардии (ЖТ) и фибрилляции желудочков (ФЖ) изолированных перфузируемых сердец крыс при 30-минутной регионарной или тотальной ишемии и последующей 30-минутной реперфузии

	Регионарная ишемия, 30 мин.		Реперфузия, 30 мин.		Тотальная ишемия, 30 мин.		Реперфузия, 30 мин.
	Частота	n или сек.	Частота	n или сек.	Частота	n или сек.	Частота	n или сек.
Контроль
ЭС	100	674±98	100	212±15	50	27±3	88	268±19
ЖТ	88	240±28	88	40±10	0	0±0	50	21±4
ФЖ	75	320±57	88	373±37	0	0±0	75	163±13
Уридин
ЭС	88	147±10*	100	95±11*	63	20±4	75	105±12*
ЖТ	50	37±6*	0*	0±0*	0	0±0	0*	0±0*
ФЖ	50	40±5*	63	67±9*	0	0±0	0*	0±0*
УМФ
ЭС	75	162±38*	88	80±7*	75	16±5	38*	32±4*
ЖТ	50	29±4*	0*	0±0*	0	0±0	0*	0±0*
ФЖ	0*	0±0*	50	55±12*	0	0±0	25*	8±3*
УДФ
ЭС	88	119±54*	100	202±17	50	18±6	88	159±18*
ЖТ	75	105±13*	75	84±11*	0	0±0	38	20±6
ФЖ	63	56±8*	75	305±21	0	0±0	50	148±10
УТФ
ЭС	50	84±9*	100	265±24*	63	30±8	100	353±22*
ЖТ	38	25±2*	100	94±9*	0	0±0	75	49±14*
ФЖ	0*	0±0*	88	207±12*	0	0±0	75	195±12*
Примечание. * - отличия от группы контроля статистически значимы (р<0,05).

Уридин и УМФ. При перфузии сердец раствором, содержащим уридин или УМФ, на протяжении 30 минут после окклюзии коронарной артерии отмечено уменьшение частоты возникновения желудочковых аритмий (в опыте с использованием УМФ не возникала ФЖ) и достоверное, по сравнению с контрольной группой, уменьшение их выраженности. Дальнейшее введение препаратов в период реперфузии после снятия лигатуры препятствовало возникновению ЖТ, способствовало более, чем 2-кратному уменьшению количества ЭС, снижению частоты ФЖ, и примерно в 5 раз уменьшало ее длительность. Аналогичный эффект уридина и УМФ проявлялся при реперфузии сердец после 30-минутной тотальной ишемии (таблица).

В патогенезе ранних аритмий при острой ишемии или постишемической реперфузии миокарда ведущую роль играет нарушение распределения ионов по обе стороны мембран кардиомиоцитов. Особо отмечают роль АТФ-зависимых К+-каналов (К АТР -каналов) сарколеммы . Активация этих каналов происходит при снижении уровня внутриклеточного субсарколеммального АТФ ниже 3-4 ммоль/л и сопровождается интенсивным выходом ионов К + из кардиомиоцитов, деполяризацией мембран, уменьшением амплитуды и длительности потенциала действия, а также скорости реполяризации.

Эти изменения ведут к нарушению автоматизма, возбудимости и проводимости в сердечной мышце, что создает условия для развития аритмий как по механизму re-entry, так и в связи с формированием гетеротопных очагов электрической активности. Блокатор К АТР -каналов - антидиабетический препарат глибенкламид предупреждает развитие аритмий при ишемии миокарда. Дисбалансу ионов способствует снижение активности Na + ,K + -AТФазы и Са 2+ -АТФазы сарколеммы, субстратом для которых также является АТФ, образующийся в ходе гликолиза.

Нарушение распределения ионов усугубляется при постишемической реперфузии, что связано с вымыванием ионов К + из внеклеточного пространства, накоплением в кардиомиоцитах ионов Na + и Са 2+ , поступающих через поврежденные мембраны по градиенту концентраций, а также неадекватным восстановлением уровня АТФ , несмотря на достаточный приток глюкозы к ранее ишемизированному миокарду.

Антиаритмический эффект уридина и УМФ, по-видимому, связан с их участием в ресинтезе миокардиального гликогена, активацией гликогенолиза и образованием гликолитической фракции АТФ, необходимой для нормализации работы ионных транспортных систем. Кроме того, продуктом катаболизма уридина и УМФ является -аланин, входящий в состав ацетил-СоА в виде фрагмента пантотеновой кислоты, поэтому метаболиты уридиновых соединений могут способствовать активации окислительно-восстановительных процессов в сердце . При дефосфорилировании экзогенного УМФ образуется уридин, который способен транспортироваться в кардиомиоциты, оказывая такое же действие, как и нативный нуклеозид.

УДФ и УТФ. Ди- и трифосфат уридина также оказывали антиаритмическое действие при регионарной ишемии, даже несколько превосходящее эффект уридина (таблица). Оба соединения, с одной стороны, частично дефосфорилируются до уридина, который захватывается миокардом, а с другой - воздействуют на пуриновые (пиримидиновые) Р 2U -рецепторы эндотелия кровеносных сосудов, вызывая вазодилатацию вследствие образования эндотелиального релаксирующего фактора (endothelial relaxing factor, EDRF), роль которого выполняет оксид азота (NO) . В результате может проявляться антиангинальный эффект этих соединений в виде уменьшения зоны инфаркта и ослабления аритмогенного эффекта ишемии.

Другая ситуация наблюдалась во время постишемической реперфузии. УДФ и, особенно, УТФ оказывали проаритмогенное действие при восстановлении коронарного тока после регионарной или тотальной ишемии. Возможно, вызываемая ими коронародилатация способствует гипероксигенации ранее ишемизированного миокарда, активации перекисного окисления липидов с образованием лизофосфоглицеридов, обладающих аритмогенной активностью. Аналогичное действие оказывает активный коронародилататор аденозин, который предотвращает желудочковые аритмии при экспериментальной ишемии миокарда, но потенцирует аритмогенный эффект постишемической реперфузии .

Кроме эндотелия сосудов, Р 2U -рецепторы присутствуют и на поверхности кардиомиоцитов . Их возбуждение приводит к активации фосфолипазы С сарколеммы и повышению уровня инозитол-1, 4, 5-трифосфата , что сопровождается увеличением содержания внутриклеточного Са 2+ и способствует возникновению следовых деполяризаций и триггерного автоматизма в ранее ишемизированной миокардиальной ткани .

ЛИТЕРАТУРА

1. Елисеев В.В., Сапронов Н.С. Аденозин и функции миокарда. - СПб.: Издательство «Лань», 2000. - 160 с.

2. Елисеев В.В., Слободская В.В., Ильин Г.И. и др. Влияние рибоксина, уридина, уридин-5"-монофосфата и гуанозина на экспериментальную дистрофию миокарда // Хим.-фарм. журнал. - 1985. - N 6. - С. 694-696.

3. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. - М.: Наука, 1984. - 272 с.

4. Ольбинская Л.И., Литвицкий П.Ф. Коронарная и миокардиальная недостаточность. - М.: Медицина, 1986. - 272 с.

5. Сперелакис Н. (Sperelakis N.) Медленный потенциал действия и свойства медленных каналов миокардиадьных клеток // Физиология и патофизиология сердца. - Т. 1. - Пер. с англ. / Под ред. Н. Сперелакиса. - М.: Медицина, 1990. - С. 241-277.

6. Gцdecke S., Decking U.K.M., Gцdecke A., et al. Cloning of the rat P2u receptor and its potential role in coronary vasodilatation // Am. J. Physiol. - 1996. - Vol. 270, No. 2. - P. C570-C577.

7. Aussedat J., Ray A., Rossi A. Uridine incorporation in normal and ischaemic perfused rat heart // Mol. Physiol. - 1984. - Vol. 6. - P. 247-256.

8. Aussedat J., Verdetti J., Grably S., et al. Nuclйotides uridiliques et glycogйne cardiaques: effet de l"administration d"uridine et de ribose chez le rat // J. Physiol. (Paris) . - 1982. - Vol. 78. - P. 331-336.

9. Chang K., Hanaoka K., Kumada M., et al. Molecular cloning and functional analysis of a novel P 2 nucleotide receptor // J. Biol. Chem. - 1995. - Vol. 270. - No. 44. - P. 26152-26158.

10. Froldi G., Paridolfo L., Chinellato A., et al. Dual effect of ATP and UTP on rat atria: which types of receptors are involved? // Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 1994. - Vol. 349. - P. 381-386.

11. Janse M.J., Wit A.L. Electrophysiological mechanisms of ventricular arrhythmias resulting from myocardial ischemia and infarction // Physiol. Rev. - 1989. - Vol. 69. - N 4. - P.1049-1169.

12. Kirsch G.E., Codina J., Birnbaumer L., et al. Coupling of ATP-sensitive K + -channels to A1 receptors by G proteins in rat ventricular myocytes // Am. J. Physiol. - 1990. - Vol. 259. - P. H820-H826.

13. Neely J., Grotyohann L.W. Role of glycolytic products in damage to ischemic myocardium. Dissociation of adenosine triphosphate levels and recovery of function of reperfused ischemic hearts // Circ. Res., 1984. - Vol.55, No. 6. - P. 816-824.

14. Opie L.H. Modulation of ischemia by regulation of the ATP-sensitive potassium channel // Cardiovasc. Drug Ther. - 1993. - Vol. 7, Suppl. 3. - P. 507-513.

15. Ralevic V., Burnstock G. Effects of purines and pyrimidines on the rat mesenteric arterial bed // Circ. Res. - 1991. - Vol. 69. - P. 1583-1590.

16. Rovetto M.J. Myocardial nucleotide transport // Ann. Rev. Physiol. - 1985. - Vol. 47. - P. 605-616.

17. Taegtmeyer H., Roberts A.F.C., Raine A.E.G. Energy metabolism in reperfused heart muscle: metabolic correlates to return of function // J. Amer. Coll. Cardiol. - 1985. - Vol. 6. - No. 4. - P. 864-870.

18. Wilde A.A. K + ATP-channel opening and arrhythmogenesis // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1994. - Vol. 24, Suppl. 4. - P. S35-S40.