Современная гормональная контрацепция. Эстрогены и прогестагены Кровотечение при приеме

Классификация гестагенных средств по Schindler A.E., 1999; Goeretzleher G., 2001 с изм.

Прогестерон (Prigesterone , Akrolutin ).

Биосинтез и регуляция секреции прогестерона. Основным стимулятором синтеза и секреции прогестерона является ЛГ гипофиза. В первую половину менструального цикла, когда уровень ЛГ невысок, практически весь образующийся прогестерон подвергается конверсии в андрогены и далее в эстрадиол. Сигналом к началу активного синтеза прогестерона служит выброс ЛГ во время овуляции. Высокие концентрации ЛГ вызывают инактивацию ароматазы и 17-гидроксистероид дегидрогеназы клеток бывшего фолликула и поэтому в желтом теле (которое образовалось на месте фолликула после овуляции) синтез стероидов прекращается на этапе образования прогестерона из прегненолона.

Если беременность не наступает, то после угасания желтого тела уровень прогестерона падает и это совпадает с началом менструации. В случае беременности функцию синтеза прогестерона берет на себя плацента.

Прогестерон, который секретируется в кровь, активирует рецепторы гипофиза и по механизму отрицательной обратной связи подавляет синтез и секрецию ЛГ.

В организме мужчины основным источником прогестерона являются яички и надпочечники.

Механизм действия: Прогестерон проникает через мембрану клеток-мишеней и активирует прогестероновые рецепторы (PR), которые расположены в цитоплазме. После активации прогестероновые рецепторы объединяются в пары Pgs-PR/PR-Pgs, и получившийся комплекс поступает в ядро клетки, где связывается с рецепторной последовательностью нуклеотидов ДНК.

Выделяют 2 группы прогестиновых рецепторов: PR-A и PR-B.

Основная роль PR-A рецепторов заключается в торможении транскрипции генов синтеза рецепторов для других стероидных гормонов: глюкокортикоидов, минералокортикоидов, андрогенов и эстрогенов. Активация этого типа рецепторов приводит к уменьшению в тканях содержания рецепторов для этих гормонов.

PR-B рецепторы после активации и связывания с ДНК присоединяют белки коактиваторы SRC-1, NcoA-1 и NcoA-2, которые подобно коактиваторам эстрогеновых рецепторов ацетилируют гистоновые белки и вызывают раскручивание ДНК с нуклеосом, подготавливаяя ее к транскрипции генов.

Физиологические и фармакологические эффекты прогестерона.

А. Влияние на органы репродуктивной системы и молочные железы.

Выделяющийся в лютеиновую фазу менструального цикла прогестерон тормозит пролиферацию эндометрия в ответ на эстрогены (уменьшается количество эстрогеновых рецепторов) и вызывает его секреторную трансформацию. Секреторная трансформация заключается в увеличении числа желез и слизистых клеток в эндометрии, накоплении гликогена в эпителиальных клетках. В итоге, эндометрий подготавливается к имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

Прогестерон понижает чувствительность миометрия к окситоцину и простагландинам, обеспечивая покой матки, необходимый для вынашивания беременности.

Прогестерон изменяет секрецию шеечной слизи в матке, делает эту слизь более вязкой и богатой гликогеном. Это приводит к снижению способности сперматозоидов проникать через шейку матки в ее полость и вероятность оплодотворения яйцеклетки понижается.

Прогестерон стимулирует деление и дифференцировку клеток молочных желез, способствует развитию альвеол и долек железы, росту сосудов. Т.о. прогестерон подготавливает железу к лактации.

Прогестерон активирует рецепторы гипофиза и гипоталамуса и по механизму отрицательной обратной связи подавляет ритмическую секрецию гонадолиберина и гонадотропных гормонов. В итоге, нарушается созревание новой яйцеклетки и ее овуляция до завершения очередного менструального цикла или беременности.

В. Влияние на ЦНС.

Прогестерон повышает температуру тела на 0,6-1,0С. Полагают, что это связано с его влиянием на центр терморегуляции в гипоталамусе.

Прогестерон активирует дыхательный центр и повышает его чувствительность к уровню СО 2 . В итоге, возрастает вентиляция и парциальное давление СО 2 в артериальной и венозной крови снижается.

Прогестерон оказывает на ЦНС гипногенное и общеуспокаивающее воздействие. Он несколько понижает настроение и может вызвать депрессию.

С. Метаболические эффекты прогестерона. Эта группа эффектов представлена в таблице 2.

Таблица 2. Метаболические эффекты прогестерона.

Фармакокинетика. Прогестерон хорошо всасывается при любом пути введения. Однако, при пероральном введении он практически полностью метаболизируется при первом прохождении через печень, поэтому практически не оказывает своего действия. Поэтому прогестерон применяют только парентерально (как правило, внутримышечно).

В крови прогестерон на 70-90% связан с белками крови, но, несмотря на это, чрезвычайно быстро подвергается элиминации (период полуэлиминации всего 5 минут). В процессе метаболизма образуется неактивный прегнандиол и несколько 20-гидроксипроизводных прогестерона, которые обладают приблизительно 1/5 исходной биологической активности прогестерона. Экскреция прогестерона осуществляется главным образом почками.

Показания для применения чистого прогестерона и прогестинов:

Дисфункциональные маточные кровотечения, связанные с недостаточностью лютеиновой фазы. Проявляются периодически возникающими нерегулярными кровотечениями в связи со сниженной выработкой прогестерона во вторую фазу цикла. Прогестерон применяют внутримышечно по 5-15 мг/сут или интравагинально по 200-300 мг/сут начиная с 17 дня цикла в течение 10 дней.

Привычный выкидыш (невынашивание беременности). Прогестерон применяют по 10-25 мг внутримышечно или 100-200 мг интравагинально 2 раза в день до 12 недели беременности.

Предменструальный синдром (нейро-вегето-эндокринные нарушения, которые возникают у женщины в дни, предшествующие менструации) и дисменорея (нерегулярные менструации). Прогестерон применяют по 5-10 мг/сут внутримышечно в течение 6-8 дней. Введение начинают за 6 дней до предполагаемой менструации.

Диффузная мастопатия и мастодиния – используют только местно в виде геля, который наносят на кожу молочной железы 2 раза в день.

Прибавка в весе.

Acne, себорея, гирсутизм – данная группа эффектов связана с андрогенными свойствами самого прогестерона.

Депрессия, сонливость.

Изменения либидо, кровотечения «прорыва» – обильные ациклические кровотечения возникающие чаще после отмены препарата.

Артериальная гипертензия и прогрессирование атеросклероза.

Редко возможно появление тошноты и рвоты.

ФВ: раствор масляный 1 и 2,5% в ампулах по 1 мл; гель 1%-80,0; капсулы вагинальные по 0,1.

Группа прегнана.

О
ксипрогестерона капронат (Hydroxyprogesterone caproate , Primolut - Depot , 17- OPC ). Представляет собой 17-конъюгированный эфир прогестерона. За счет конъюгации элиминация прогестерона протекает крайне медленно и его эффект после однократного введения сохраняется от 8 до 14 дней. Однако при этом и развитие эффекта начинается также достаточно поздно, поэтому 17-ОПК не подходит для проведения лечения при состояниях, которые требуют быстрого проявления гестагенного эффекта (дисфункциональные маточные кровотечения, предменструальный синдром).

В целом по биологическим свойствам оксипрогестерон идентичен прогестерону.

Применение и режим дозирования: Применяют, главным образом, для лечения невынашивания беременности по 125-250 мг 1 раз в неделю до 12 недели беременности включительно.

ФВ: раствор масляный 12,5 и 25% в ампулах по 1 мл.

Ципротерона ацетат (Cyproterone acetas, Androcur). Относится к производным 17-гидроксипрогестерона, но обладает рядом отличительных особенностей:

Ципротерон оказывает гестагенный эффект в сочетании с выраженным антиэстрогенным и антиандрогенным эффектом. Полагают, что антиэстрогенное действие ципротерона связано с его способностью угнетать синтез эстрогеновых рецепторов в тканях мишенях (за счет активации PR-A типа гестагеновых рецепторов). Антиандрогенный эффект ципротерона объясняют следующими двумя механизмами: с одной стороны, ципротерон, активируя PR-A рецепторы, тормозит синтез андрогеновых рецепторов в тканях-мишенях; с другой стороны, ципротерон конкурирует с андрогенами за связывание с рецепторами и, оккупируя их, не позволяет андрогенам активировать рецептор.

Ципротерон активирует гестагеновые рецепторы гипоталамуса и гипофиза, подавляя по механизму отрицательной обратной связи выделение гонадолиберина, ФСГ и ЛГ. В итоге, снижается синтез собственных половых гормонов в организме.

Ципротерон оказывает более выраженное влияние на липидный обмен, чем другие производные прегнана. Он снижает уровень холестерина в антиатерогенных фракциях ЛПВП и увеличивает уровни холестерина ЛПНП и триглицеридов.

Для снижения полового влечения у мужчин с социально неприемлемыми формами поведения. Поскольку ципротерон оказывает антиандрогенный эффект, он значительно ослабляет либидо у мужчин. Используют депо-препараты (масляные растворы) по 300-600 мг каждые 10-14 дней внутримышечно.

Для лечения рака предстательной железы. Клетки опухоли при этом раке несут много андрогеновых рецепторов и мужские половые гормоны выступают для нее в роли ростовых факторов, вызывая быстрый рост и диссеминацию опухоли. Ципротерон блокирует андрогеновые рецепторы и рост опухоли замедляется. Назначают внутрь по 200-300 мг/сут в 1-3 приема или внутримышечно по 300 мг каждые 7-14 дней.

Для лечения явлений андрогенизации у женщин (избыток андрогенов в организме женщины проявляется появлением acne, себореи, гирсутизма, мутацией голоса и т.п.). Принимают внутрь по 10-100 мг/сут с 1 по 10 дни менструального цикла.

Ципротерон в качестве гестагенного компонента входит в состав комбинированных оральных контрацептивов.

ФВ: таблетки по 10 и 50 мг; раствор в масле 10% ампулы по 3 мл.

Производные 19-нортестостерона эстранового ряда.

Норэтистерон (Norethisterone, Norkolut, Primolut-Nor). Производное 19-нортестостерона эстранового ряда, занимает по своим свойствам промежуточное положение между прогестинами и андрогенами, сочетая свойства как тех, так и других.

Особенности действия:

Оказывает высочайший гестагенный эффект. Кроме того, активирует эстрогеновые и андрогеновые рецепторы. Андрогенный эффект норэтистерона приводит к повышению либидо у женщин, снижает астенизацию, но в то же время усиливает негативное влияние лекарства на метаболизм липидов и углеводов.

Даже в минимальных дозах норэтистерон активирует прогестиновые рецепторы гипоталамуса и гипофиза и, по механизму отрицательной связи, тормозит выработку гонадолиберинов и гонадотропинов в циклическом режиме. В итоге, нарушается синтез собственных половых гормонов и подавляется овуляция (для которой необходима именно циклическая секреция гонадотропинов).

Поскольку на фоне введения норэтистерона подавляется продукция собственных эстрогенов и гестагенов, пролиферативные процессы в эндометрии прекращаются и происходит его инволюция. Сам норэтистерон не способен вызвать секреторную трансформацию эндометрия, поскольку доза норэтистерона, которая подавляет синтез гормонов и овуляцию, в 100 раз меньше дозы, необходимой для трансформации эндометрия.

Оказывает резко выраженное влияние на метаболизм липидов: снижает уровни холестерина ЛПВП и увеличивает количество холестерина ЛПНП и триглицеридов.

Особенности фармакокинетики. Норэтистерон, как и все другие 19-нортестостероновые производные, имеет высокую биодоступность, поскольку подвергается эффекту первого прохождения через печень лишь в незначительной мере. Норэтистерон имеет короткий период полуэлиминации (t ½ =3-10 ч), экскретируется на 70% почками и на 30% кишечником. Связанная фракция норэтистерона составляет 96,3% (из них 35,5% связано с секс-глобулином). Биологически активная свободная фракция составляет всего 3,7%.

Показания и режимы дозирования:

Предменструальный синдром: назначают внутрь по 5 мг с 16-го дня цикла в течение 10 дней (в тяжелых случаях с 6-го дня цикла в течение 20 дней).

Лечение дисфункциональных маточных кровотечений: внутрь по 5-10 мг на протяжении 6-12 сут.

Лечение эндометриоза (состояния, при котором происходит неконтролируемое разрастание эндометриоидной ткани в матке и других органах): внутрь по 5-10 мг/сут с 5 по 25 дни цикла в течение 6 месяцев.

С целью предупреждения беременности норэтистерон включают в состав гормональных контрацептивов.

ФВ: таблетки по 5 и 10 мг.

Производные 19-нортестостерона гонанового ряда.

Левоноргестрел (Levonorgestrel, Microlut). В целом по своим совйствам напоминает норэтистерон, отличаясь от последнего лишь по нескольким параметрам:

Применяется левоноргестрел в основном для контрацепции и более подробно его препараты и схемы дозирования будут обсуждены ниже.

Диеногест (Dienogest ). Относится к атипичным (гибридным) производным гонана, поскольку сочетает в себе свойства одновременно производных гонанового и прегнанового рядов:

Подобно производным гонановго ряда диеногест оказывает мощнейшее гестагенное действие.

Подобно производным прегнанового ряда он оказывает антиандрогенный эффект, который, однако, имеет ряд принципиальных отличий:

Диеногест активирует рецепторы гипоталамуса и гипофиза и, по механизму отрицательной связи, тормозит выделение гонадолиберина и гонадотропинов. Снижение уровня ФСГ и ЛГ уменьшает синтез андрогенов в яичниках и надпочечниках.

Диеногест увеличивает синтез секс-глобулина, но при этом сам с ним не связывается (91% диеногеста связан с альбумином и 9% свободны). Свободный секс-глобулин связывает циркулирующие в крови андрогены, уменьшая долю свободной, биологически активной их фракции.

Диеногест блокирует фермент 5-редуктазу, который обеспечивает конвертацию малоактивных андрогенов в высокоактивные.

Диеногест активирует PR-А прогестиновые рецепторы и это вызывает торможение синтеза андрогеновых рецепторов в тканях мишенях.

Диеногест связывается со свободными андрогеновыми рецепторами и не позволяет андрогенам активировать их.

Диеногест не оказывает никакого влияния на эстрогеновые рецепторы в отличие от прогестинов прегнанового и гонанового ряда.

Диеногест не влияет на метаболизм липидов и не изменяет соотношение атерогенных и антиатерогенных фракций.

Диеногест оказывает благотворное влияние на ЦНС: улучшает сон, память, устраняет депрессию.

В отличие от всех остальных гестагенов диеногест метаболизируется без участия цитохромов Р 450 . Поэтому применение на его фоне других лекарств (которые изменяют активность цитохромов) не влияет на реализацию эффекта диеногеста.

Показания для применения и режимы дозирования:

Лечение эндометриоза: внутрь по 1 мг 2 раза в день в течение 60 дней.

В составе средств для заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе, контрацептивных препаратов.

Таблица 3. Сравнительная характеристика прогестинов.

Примечание: « + » – стимулирующий эффект, « - »– блокирующий эффект, « 0 » – отсутствие эффекта, «  » – повышение уровня, «  » – снижение уровня

Гестагены относятся к категории стероидных гормонов. Ученые давно изучили их влияние на женский организм, научились получать их синтетические аналоги. Их используют в оральных контрацептивах, эффективно защищая от нежелательной беременности. За долгие годы были синтезированы гестагены нескольких поколений, отличающиеся безопасностью.

Синтетические гестагены: что это такое?

Синтетические гестагены - это вещества, полученные искусственным путем. По своему действию на женский организм они идентичны натуральному стероидному гормону прогестерону. Его повышенное количество способно блокировать действие эстрогенов, препятствуя созреванию яйцеклетки. Это свойство успешно применяется при изготовлении оральных контрацептивов.

Прогестерон является важным половым гормоном, который в организме женщины взаимосвязан с эстрогенами.

Синтетические гестагены используют в оральных контрацептивах.

Кроме контрацептивного действия, гестагены имеют лечебные свойства. К ним можно отнести:

• уменьшение вероятности развития онкологических заболеваний матки, груди;
• в 2-3 раза снижается риск развития воспалительных процессов органов малого таза;
• имеет положительный эффект при лечении нейроэндокринных отклонений;
• является эффективной профилактикой железодефицитной анемии, ревматоидного артрита;
• защищает яичники, матку от появления новообразований, развития эндометриоза и прочих заболеваний.

Гестагены: классификация и особенности

Синтетические гестагены - препараты, которые в медицинской практике используются более 50 лет. Ученые не останавливаются в их усовершенствовании, что позволяет создавать более безопасные средства контрацепции. Их классифицируют по ряду признаков.

По составу

Оральные контрацептивы делятся на 2 группы в зависимости от их состава. К первой относятся чистые гестагены (мини-пили). Их принимают без перерывов каждый день, начиная с первого дня менструального цикла. Они поддерживают определенный уровень прогестерона, не допуская передозировки.

Вторая группа имеет в составе эстрогены, поэтому их называют комбинированными оральными контрацептивами. В КОК гестагены содержатся в постоянном количестве. В зависимости от количества эстрогенсодержащих веществ, препараты бывают высоко-, низко- и микродозированными.

Наибольшее распространение получили именно комбинированные ОК. Современный фармрынок предлагает большой выбор препаратов.

По виду входящего прогестагена

Синтетический прогестерон получили достаточно давно, но ученые постоянно синтезируют новые, более эффективные и безопасные вещества. Существуют следующие поколения гестагенов:

• Гестагены 1 поколения. К ним относятся средства на основе норэтинодрела, норэтиндрона ацетата.
• 2 поколение гестагенов основано на использовании левоноргестрела, норэтистерона, норгестрела, линестерола, этинодиола.
• Гестагены 3 поколения содержат гестоден, дезогестрел, норгестимат, дроспиренон, диеногест.

Классифицировать гестагены можно по нескольким признакам.

Виды гестагенов 1 поколения

Препараты 1 поколения - это средства, разработанные на заре выпуска ОК. В их состав входили гормональные вещества, имеющие большие дозы гормонов, вызывающие большое число осложнений и побочных действий.

Экспериментальным путем выяснили, что вред от них (развитие тромбоэмболии, повышение артериального давления и другое) намного выше пользы. По этой причине продолжили научные разработки, синтезируя новые поколения гестагенов.

Виды гестагенов в составе ОК 2 поколения

Первые оральные контрацептивы 2 поколения начали производить в США в 80-х годах. В их состав вошел первый полностью синтетический гестаген левоноргестрел. Он имел высокую биологическую активность, достигающую 100%.

Особенностью вещества является возможность в высоких концентрациях оказывать действия разного направления. Это позволяло приблизить количество стероидных гормонов к уровню как во время менструации, подавая организму соответствующие сигналы.

Недостатком таких препаратов являлась необходимость использовать высокие дозы действующего вещества, чтобы добиться желаемого результата. В противном случае эффект полностью отсутствовал.

Современные гормональные противозачаточные средства

Гестагены последнего поколения - это вещества, синтезированные с целью уменьшить негативные последствия и побочные действия, которые были свойственны препаратам 2 поколения. В их основе синтетические гормоны норстероидного класса. Попадая в организм, уже в кишечнике и печени они трансформируются в левоноргестрел, обладая практически 100% биоэффективностью.

Перед назначением препарата нового поколения врач проведет необходимые обследования, чтобы рекомендовать лучший вариант.

Также к этой группе относятся препараты на основе активного гестагена. Он позволил эффективно применять альтернативные методы поступления вещества в кровь. К ним относят влагалищные спирали и кольца, пластыри, мази и др. Такие ОК оказывают щадящее действие на организм, снижая количество и тяжесть побочных действий. При этом желательно использовать метаболически нейтральные гестагены (не изменяющие липидный обмен)

9409 0

Свыше 120 миллионов женщин во всем мире используют гормональный метод предохранения от нежелательной беременности. Современные гормональные контрацептивы в зависимости от состава и способа их применения подразделяются на:

а) комбинированные эстроген-гестагенные;

б) мини-пили (чистые прогестагены);

в) инъекционные (пролонгированные);

г) подкожные импланты.

Комбинированные эстроген-гестагенные препараты принято называть «комбинированными оральными контрацептивами» (КОК). В каждой таблетке КОК содержатся эстроген и прогестаген. В качестве эстрогенного компонента используется, главным образом, этинилэстрадиол, реже — местранол (последний в организме женщины частично трансформируется в этинилэстрадиол). По активности этинилэстрадиол незначительно превосходит местранол. Прогестагенный компонент представлен производными 19-нортестостерона: норэтинодрел (1 поколение); норэтистерон, этинодиол диацетат, линестренол, левоноргестрел, норгестрел (2 поколение); дезогестрел, гестоден, норгестимат (3 поколение); и производными 17а-гидроксипрогестерона - медроксипрогестерона ацетат. Прогестероновая активность левоноргестрела и норгестрела в 10 раз выше по сравнению с норэтинодрелом и этинодиол диацетатом.

Новые дериваты 19-норстероидов (гестоден, дезогестрел и норгестимат) - химически близки к левоноргестрелу, однако обладают более выраженным селективным действием на рецепторы прогестерона, подавляя овуляцию в меньших дозах, чем левоноргестрел, норэтистерон и норэтинодрел (норэтинодрел и этинодиол диацетат в организме женщины трансформируются в норэтистерон).

Андрогенная активность прогестагенов третьего поколения в сравнении с левоноргестрелом значительно снижена и, следовательно, характеризуется низкой частотой побочных реакций андрогенного типа. Кроме этого прогестагены третьего поколения не нарушают метаболизм липидов, не оказывают влияния на массу тела, не повышают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Новые соединения прогестагенов обеспечивают адекватный контроль менструального цикла и, следовательно, наименьшую частоту нарушений менструальной функции.

В современных КОК содержание эстрогенного компонента снижено до 30-35 мкг, прогестагенного - до 50-150 мкг, что в соотношении с первыми комбинированными препаратами составляет 1/5-1/10. КОК с более высокой дозой эстрогенов целесообразно использовать не для предупреждения беременности, а с целью лечения ряда гинекологических заболеваний. В зависимости от вида и дозы эстрогена и прогестагена КОК обладают преимущественно эстрогенным, гестагенным, андрогенным или анаболическим действием, и поэтому отличаются как структурой побочных реакций, так и биологическим действием на организм.

Механизм контрацептивного действия КОК

Контрацептивное действие комбинированных эстроген-гестагенных препаратов основано на синергизме центрального и периферического механизмов, т. е. на подавлении овуляции в результате ингибирующего влияния на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему, изменении характера шеечной слизи и изменениях эндометрия, препятствующих имплантации. Степень воздействия на систему гипоталамус-гипофиз-яичники-матка зависит от дозы, состава, длительности применения препарата, а также исходного функционального уровня этой системы.

Влияние КОК на репродуктивную систему:

• гипоталамус-гипофиз: уровень ЛГ и ФСГ снижается до цифр, соответствующих ранней фолликулиновой фазе менструального цикла; предовуляторные пики отсутствуют;
• яичники уменьшаются в размерах уже в первые 6 месяцев приема препаратов, макроструктура их соответствует периоду постменопаузы; гистостроение яичников характеризуется наличием атретических фолликулов и развитием фиброзных изменений стромы; отмечается нарушение ответной реакции яичников на введение экзогенных гонадотропинов;
• эндометрий: при монофазной контрацепции в слизистой тела матки происходит быстрая регрессия пролиферативных изменений и преждевременное (10 день цикла) развитие неполноценных секреторных преобразований, отек стромы с децидуальной трансформацией, степень которой варьирует в зависимости от дозы прогестагенного компонента; при длительном приеме КОК нередко развивается атрофия желез эндометрия; многофазные препараты обеспечивают циклические изменения эндометрия, характерные для поздней стадий секреции нормального менструального цикла, более полноценную пролиферацию и развитие спиральных артерий, что обеспечивает низкую частоту нарушений менструального цикла по типу межменструальных кровянистых выделений;
• шейка матки: наблюдаются гиперсекреция и изменение физико-химических свойств слизи цервикального канала (повышается ее вязкость и волокнистость), препятствующие пенетрации как сперматозоидов, так и микроорганизмов;
• в эпителии влагалища отмечаются преобразования, идентичные таковым в прогестероновую фазу менструального цикла (вследствие этого может повыситься частота кандидоза влагалища).

Изложенные выше изменения репродуктивной системы носят преходящий характер. Восстановление циклической гормональной секреции и, следовательно, овуляции, а также всех параметров до исходного уровня зависит от вида препарата и длительности его применения (после приема трехфазных и современных монофазных препаратов в течение 6-12 месяцев функция репродуктивной системы восстанавливается уже в первые 1-3 месяцев).

Контрацептивный эффект КОК составляет 0-0,9 беременностей на 100 женщин/лет. «Контрацептивные неудачи» обусловлены, главным образом, ошибками в приеме препаратов (в частности, в пропуске таблеток, особенно в начале или конце менструального цикла).

Так, по мнению большинства исследователей, правильное использование КОК обеспечивает 100% контрацептивный эффект, включая 7-дневные интервалы между приемом препарата.

В зависимости от содержания эстрогенного и/или гестагенного компонентов КОК подразделяются на моно- и многофазные.

Преимущества трехфазной контрацепции и монофазных препаратов , содержащих прогестагены третьего поколения:

2) в многофазных препаратах колеблющиеся соотношения эстрогена и прогестагена имитируют циклические изменения уровня гормонов при физиологическом цикле;

3) циклические изменения в эндометрии при многофазной контрацепции (короткая пролиферативная фаза, формирование секреторной трансформации, идентичной средней стадии секреции физиологического цикла; более полноценная пролиферация и развитие спиральных артерий) обусловливают низкую частоту нарушений менструальной функции;

4) хорошая переносимость, низкая частота побочных реакций;

5) раннее восстановление фертильности (после 6-12 месяцев приема овуляция восстанавливается в течение 1- 3 циклов);

7) минимальное воздействие на свертывающую систему крови, липидный и углеводный обмен.

Показания :

• необходимость надежной контрацепции;
• терапевтическое воздействие при нарушениях менструальной функции и/или некоторых патологических состояниях (дисменорея, функциональные кисты яичников, предменструальный синдром, климактерический синдром, постгеморрагическая анемия, воспалительные процессы матки и ее придатков в стадии разрешения, эндокринное бесплодие, реабилитация после эктопической беременности, акне, жирная себорея, гирсутизм; следует подчеркнуть, что при трех последних состояниях предпочтение отдается препаратам, содержащим прогестагены третьего поколения - Марвелон, Мерсилон, Силест);
• необходимость обратимого контроля рождаемости и/ или соответствующего интервала между родами;
• сексуальная активность молодых нерожавших женщин (подросткам рекомендуется прием многофазных КОК или монофазных препаратов, содержащих прогестагены третьего поколения);
• состояние после аборта или родов (безусловно, после прекращения грудного кормления);
• семейный анамнез рака яичников.

Условия :

• возможность соблюдения режима приема препарата,
• отсутствие активного курения (свыше 10-12 сигарет/ сутки).

Противопоказания подразделяются на абсолютные и относительные. Абсолютные противопоказания к применению КОК: беременность, тромбоэмболические заболевания, поражение сосудов системы головного мозга, злокачественные опухоли репродуктивной системы и молочных желез, тяжелые нарушения функции печени, цирроз (перечисленные заболевания имеются в настоящее время или отмечались ранее).

Относительные противопоказания к применению КОК: тяжелый токсикоз второй половины беременности, идиопатическая желтуха в анамнезе, герпес беременных, зуд во время беременности, тяжелая депрессия, психозы, бронхиальная астма, эпилепсия, тяжелая гипертензия (160/100 MMHg), серповидно-клеточная анемия, тяжелый сахарный диабет, ревматический порок сердца, отосклероз, гиперлипидемия, тяжелые заболевания почек, варикозное расширение вен и тромбофлебит, калькулезный холецистит, пузырный занос (до исчезновения хорионического гонадотропина в крови), кровотечения из половых путей неясной этиологии, гиперпролактинемия, ожирение 3-4 степени, активное курение (свыше 10-12 сигарет/сутки), особенно в возрасте старше 35 лет.

Побочные реакции и осложнения, обусловленные приемом КОК, связаны с нарушением эстроген-гестагенного баланса и могут возникнуть как при избытке гормонов, так и при их дефиците. Указанные осложнения (побочные эффекты) принято подразделять на эстроген- и гестагензависимые.

Эстрогензависимые побочные эффекты: тошнота, чувствительность и/или увеличение молочных желез, задержка жидкости и связанная с этим циклическая прибавка массы, усиление влагалищных слизистых выделений, эктопия цилиндрического эпителия шейки матки, головная боль, головокружение, раздражительность, судороги ног, вздутие живота, хлоазма, гипертензия, тромбофлебит.

Гестагензависимые (андрогензависимые) побочные эффекты: повышение аппетита и массы тела, депрессия, повышенная утомляемость, понижение либидо, акне, увеличение сальности кожи, нейродермит, зуд, сыпь, головная боль (между приемом препарата), увеличение и болезненность молочных желез, скудные менструации, приливы, сухость во влагалище, кандидоз влагалища, холестатическая желтуха. При недостатке эстрогенов могут возникнуть раздражительность, мажущие межменструальные кровянистые выделения в начале и/или середине цикла, скудная менструальноподобная реакция или ее отсутствие, снижение либидо, уменьшение молочных желез, головная боль, депрессия.

При недостатке прогестагенов: межменструальные кровянистые выделения в конце цикла, обильная менструальноподобная реакция или ее задержка. Приемлемость КОК определяется развитием, длительностью и выраженностью побочных реакций, имеющих сугубо индивидуальный характер. В зависимости от времени появления побочных явлений реакции подразделяются на ранние и поздние. Ранние (тошнота, головокружение, болезненность и увеличение молочных желез, межменструальные кровянистые выделения, боли в животе) - формируются, как правило, в первые 3 месяца применения препарата и, в большинстве случаев, со временем самостоятельно исчезают. Поздние (утомляемость, раздражительность, депрессия, акне, увеличение массы, снижение либидо, нарушение зрения, задержка менструальноподобной реакции) развиваются в более поздние сроки (свыше 3-6 месяцев).

Неконтрацептивные (лечебные) свойства КОК:

• регуляция менструального цикла (купирование альгодисменореи, гиперполименореи, овуляторных болей, отдельных симптомов предменструального синдрома);
• профилактика доброкачественных и злокачественных опухолей яичников, рака эндометрия, кистозной мастопатии, а также доброкачественных опухолей молочных желез (применение КОК в течение четырех и более лет на 50% уменьшает риск развития этих заболеваний);
• профилактика постменопаузального остеопороза;
• профилактика миомы матки, эндометриоза, функциональных кист яичников;
• КОК предотвращают развитие эктопической беременности; воспалительных процессов половых органов благодаря изменению физико-химических свойств шеечной слизи (последняя обеспечивает плотный барьер не только для сперматозоидов, но и для патогенной флоры, включая гонококков);
• профилактика ревматоидного артрита, язвенной болезни желудка;
• терапия акне, себореи, гирсутизма;
• наличие «rebound-эффекта», используемого для лечения некоторых форм бесплодия.

Для обеспечения «аварийной» контрацепции с помощью КОК разработана специальная схема (метод Yuzpe), отличающаяся высокой контрацептивной эффективностью: в первые 72 часа после «неприкрытого» полового акта принимают 3 таблетки монофазного КОК; через 12 час прием препарата повторяют в той же дозе. Как правило, через двое суток после использования схемы «аварийной» контрацепции появляются кровянистые выделения из половых путей. Несмотря на высокую контрацептивную надежность «аварийного» метода, следует учитывать, что данная схема предусмотрена лишь для эксклюзивных ситуаций и не может быть применена более 1 раза в течение года.

Избранные лекции по акушерству и гинекологии

Под ред. А.Н. Стрижакова, А.И. Давыдова, Л.Д. Белоцерковцевой

Современная гормональная контрацепция

В.Н. Серов
Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва

Современные гормональные контрацептивы обладают способностью предупреждать беременность почти в 100% случае и, при умелом использовании, благоприятно влияют на здоровье женщины.

Первый гормональный контрацептив - Эновид, содержащий 0,15 мг местранола и 15 мг норэтинодрела, начал применяться в 1960 г., следовательно, гормональная контрацепция используется уже более 40 лет. В настоящее время с ее помощью предупреждают нежелательную беременность не менее 200 млн. женщин. За годы широкого применения гормональные контрацептивы постоянно совершенствовались, детально изучалось их влияние на репродукцию и организм женщин, отрицательные и положительные стороны воздействия этих препаратов оценивались в зависимости от индивидуальных особенностей, социальных условий, возраста, паритета, наличия тех или иных заболеваний.

Появлению комбинированных оральных контрацептивов (КОК) предшествовал ряд важных научных открытий. Была изучена физиология менструального цикла, роль гипоталамо-гипофизной системы в осуществлении овуляции. В экспериментальных и клинических исследованиях была продемонстрирована возможность подавления овуляции прогестероном. Это послужило предпосылкой к созданию прогестероноподобных соединений с длительным, в отличие от прогестерона, действием. На основе 19-нортестостерона были синтезированы прогестагены (нередко их не совсем правильно называют гестагенами), входящие в состав КОК. Большое значение для разработки КОК имело открытие G. Pincus и соавт. (1950), установивших, что ингибирующее действие эстрогенов и прогестерона на овуляцию взаимопотенцируется, что позволяет снизить дозу каждого из них при комбинированном применении.

В последующие десятилетия в сфере гормональной контрацепции были достигнуты большие успехи. Синтез новых высокоактивных гормональных субстанций позволил перейти к использованию низкодозированных КОК, сохраняющих высокую контрацептивную надежность. Созданы препараты длительного действия. Разработаны новые методы гормональной контрацепции для женщин в послеродовом периоде и с низким репродуктивным потенциалом - использование мини-пилей, а также в позднем репродуктивном возрасте - инъекционные препараты и подкожные сисла-стиковые капсулы. Появились многофазные КОК с минимальным содержанием гормонов, как бы имитирующие нормальный менструальный цикл. Получены прогестагены третьего поколения, близкие по действию к прогестерону, с низкой андрогенной активностью.

Последние 10-12 лет ознаменовались событиями, которые могут существенно повлиять на характер проведения контрацепции. В частности, разработано открывающее новые перспективы внутриматочное средство (ВМС) с гормональным компонентом (Мирена). Перспективным представляется и новый способ введения гормональных контрацептивов - влагалищные кольца, выделяющие стероиды (Нова-Ринг). Котрацептивное кольцо введенное во влагалище, способно высвобождать в сутки 120 мкг этинилэстрадиола и 15 мкг этоногестрела (активный метаболит прогестагена третьего поколения - дезогестрела). Если учитывать другие существующие методы контрацепции (ВМС, барьерные, спермициды, "физиологические"), то становится понятным насколько велик объем информации, которым должны руководствоваться врачи, дающие советы по предупреждению нежелательной беременности. Определенные сложности создает и сложившееся у многих представление о вредности контрацепции, особенно гормональной, в отношении которой нередко придерживаются негативного мнения даже медицинские работники. Этому способствуют недостаточные знания, позиция некоторых религиозных конфессий и социальная ангажированность. Отсутствие семейной медицины, недостаточная подготовка по проблемам планирования семьи, чрезмерная специализация врачей также создают объективные условия для формирования неверных представлений о гормональной контрацепции.

Прежде, чем перейти к рассмотрению современных гормональных контрацептивов, важно подчеркнуть, что их основным фармакологическим свойством является выключение овуляции при сохранении менструальноподобных кровотечений.

Менструальная и репродуктивная функции женщин находятся под воздействием, в основном, стимулирующих факторов. Их естественными ингибиторами являются беременность и лактация, во время которых менструации отсутствуют и "система" как бы отдыхает. К сожалению, в условиях современной жизни женщины нередко оказываются в условиях эколого-ре-продуктивного диссонанса (В.Н. Серов, А.А. Кожин, 1986), когда единственные роды сочетаются с абортами. На фоне экологических и социальных трудностей последствия абортов становятся особенно значимыми. При изучении отдаленных последствий повторных абортов ряд специалистов (Е.И. Сотникова, 1996) отмечают, что в первые 2 года осложнения воспалительной этиологии выявляются у около 8% женщин. Через 4-5 лет после повторных абортов у 20-25% женщин нарушается менструальная функция, возникают недостаточность 2 фазы цикла, ановуляция, относительная гиперэстрогения. Следствиями этого могут быть внутренний эндометриоз, гиперплазия эндометрия, миома матки, мастопатия. В результате стрессовой реакции, сопровождающей аборт, у части женщин формируется нейроэндокринный (метаболический) синдром с ожирением, инсулинорезистентностью с последующим развитием вторичного поликистоза, бесплодия, дисфункциональных маточных кровотечений.

По числу абортов Россия занимает второе место (после Румынии) среди европейских стран. Несложно подсчитать, что если ежегодно в нашей стране производится около 2 млн. абортов (в т.ч. 1 млн. повторных), то с отсрочкой на 4-5 лет в России по этой причине (также ежегодно) добавится 250-300 тыс. гинекологических больных. Сокращение числа абортов, замена их современными методами контрацепции на деле означают профилактику гинекологических заболеваний, в т.ч. и бесплодия.

Помимо блокады овуляции, гормональные контрацептивы в определенной степени выполняют роль ингибитора менструальной функции и предупреждают такие заболевания, как эндометриоз, дисфункциональные маточные кровотечения, гиперплазию и предрак эндометрия, мастопатию, вторичный поликистоз яичников и др.

В наших экспериментальных исследованиях, проведенных совместно с физиологами (В.Н. Серов, А.А. Кожин, 1986), был изучен патогенез вторичного поликистоза в процессе острого и подострого стресса у животных. Во всех случаях нарушался овариальный цикл, выключалась овуляция и в течение 1-1,5 месяцев развивался поликистоз яичников. Если на фоне стресса крысам скармливался эстроген-гестагенный контрацептив (использовались Стедирил и Инфекундин), патологические изменения в яичниках не возникали.

Положительный лечебный эффект КОК наблюдался у женщин с послеродовым нейроэндокринным синдромом, протекавшим с активацией гипо-таламо-гипофизной системы (В.Н. Серов, 1980). Интересные данные получены нами в отношении профилактического действия КОК после абортов. Через 4,5-5 лет после их проведения были обследованы две группы женщин. В первой группе реабилитация после аборта не проводилась, и у 5% женщин обнаруживались признаки внутреннего эндометриоза (характерные изменения при УЗИ и клинические проявления). Во второй группе после аборта в течение от 6 месяцев до 2-2,5 лет проводилась гормональная контрацепция (Марвелон или Ригевидон). Признаки эндометриоза в этой группе не отмечались, менструации были регулярными и умеренными.

Дискуссионным остается вопрос о влиянии КОК на гемостаз. Препараты первого поколения увеличивали риск тромбозов в 2,5-3 раза, что связывалось с высокой дозой их эстрогенного компонента (50 мкг). В то же время, применение низкодозированных КОК (доза этинилэстрадиола не превышает 35 мкг) не повышает риск тромбоэмболий по сравнению с женщинами, не использующими гормональные контрацептивы. Многочисленные исследования показали, что риск тромбозов при использовании КОК повышается у женщин с антифосфолипидным синдромом и генетическими аномалиями гемостаза ("лейденская мутация", дефекты метилтетрафолатредуктазы, протеинов С и S, протромбина). В настоящее время противопоказанием к назначению КОК рекомендуют считать наличие у близких родственников тромбозов или инфарктов миокарда в молодом возрасте (до 40 лет). Тем самым существенно уменьшается риск генетически обусловленных тромбозов.

При использовании КОК в организме женщины происходят метаболические изменения, обусловленные влиянием как эстрогенного, так и прогестагенного компонентов. Аналогичные изменения наблюдаются во время беременности. Синтетические эстрогены, входящие в состав КОК, могут приводить к изменению углеводного обмена - снижению толерантности к глюкозе и повышению уровня инсулина. Прогестагены КОК, являющиеся в большинстве случаев производными 19-норстероидов (андрогенов), повышают резистентность к инсулину и его содержание в плазме крови. В многочисленных исследованиях показано, что на фоне приема низкодозированных КОК изменения углеводного обмена незначительны и не имеют неблагоприятных последствий. Препараты, содержащие прогестагены третьего поколения, благоприятно влияют на уровни холестерина, липопротеидов высокой и низкой плотности.

К безусловным достоинствам КОК следует отнести их лечебное и профилактическое действие при различных гинекологических заболеваниях.

На фоне приема КОК стабилизируется менструальный цикл, происходит нормализация продолжительности и интенсивности менструальноподобных кровотечений, что приводит к ликвидации железодефицитной анемии. Уменьшаются проявления первичной дисменореи и овуляторных болей. Отмечено благоприятное влияние монофазных КОК на проявления предменструального синдрома. Улучшение барьерных свойств цервикальной слизи под влияние прогестагенного компонента КОК позволяет в 2 раза уменьшить частоту воспалительных заболеваний органов малого таза.

Применение КОК в течение года снижает риск рака эндометрия на 50% (обусловлено антипролиферативным влиянием пргестогенов), рака яичников - на 30%, доброкачественных опухолей и функциональных кист яичников - в 2-3 раза (благодаря антигонадотропному действию). Прием КОК в течении 2 лет обеспечивает протективный эффект в течении 10-15 лет. Длительное использование КОК в среднем на 50% уменьшает частоту дисфункциональных маточных кровотечений и связанных с ними внутриматочных вмешательств.

В настоящее время КОК применяют для лечения и профилактики доброкачественных заболеваний молочных желез. Прием монофазных КОК в течении года (особенно содержащих прогестагены с низкой андрогенной активностью) снижает риск развития мастопатий на 50-75%, протективный эффект усиливается по мере увеличения продолжительность приема КОК.

Лечебное воздействие КОК обусловлено снижением частоты гиперпласти-ческих процессов в молочных железах и регулирующим влиянием на менструальный цикл. Достоверно установлено отсутствие повышения риска развития рака молочных желез, связанного с применением КОК. Наблюдаемое в ряде эпидемиологических исследований незначительное возрастание частоты этой формы рака может быть следствием более ранней диагностики при регулярных обследованиях женщин, применяющих КОК. Раковые опухоли молочных желез у женщин, когда-либо применявших КОК, были клинически менее выражены, а результаты их лечения более благоприятными, чем у женщин никогда не принимавших эти препараты.

Гормональные контрацептивы обладают антиандрогенным эффектом, так как способствуют подавлению продукции андрогенов в яичниках вследствие блокады секреции лютеинизирующего гормона. Антиандрогенный эффект усиливается при использовании КОК, содержащих прогестагены с антиандрогенным действием (ципротерона ацетат, диеногест, хлормадинона ацетат). Лечение вирильных симптомов (акне, себорея, гирсутизм) эффективно и при применении препаратов, содержащих прогестероны с низкой андрогенной активностью (дезогестрел, гестоден, норгестимат). Важными механизмами антиандрогенного действия КОК являются конкурентное связывание андрогенных рецепторов прогестагенами и усиление синтеза белка, связывающего половые стероиды, под влиянием этинилэстрадиола.

На фоне приема КОК отмечается увеличение плотности костной ткани. Это обусловлено действием эстрогенов, стимулирующих формирование и сдерживающих резорбцию костной ткани, предупреждая тем самым развитие остеопороза.

У женщин с врожденными и наследственными заболеваниями крови (болезнь Виллебранда, дефицит фактора VII, тромбоцитопения и др.) применение КОК считается оптимальным методом контрацепции, поскольку при их приеме уменьшаются геморрагические проявления.

КОК содержат активный эстроген - этинилэстрадиол, который представлен в различных дозах. Прогестагенными компонентами большинства КОК являются производные 19-нортестостерона. К первому поколению прогестагенов (эстраны) относятся норэтинодрел и норэтистерон, ко второму (гонаны) - левоноргестрел и норгестрел, к третьему (гонаны) - дезогестрел, гестоден и норгестимат. В состав КОК входят также производными 17α-гидроксипрогестерона, например, ципротерона ацетат. Сравнительно недавно появились новые соединения с гестагенной активностью - диеногест (производное 19-норстероидов) и дроспиренон (производное 17α-спиронолактона). Отдельные прогестагены существенно различаются по гестагенной, андрогенной (антиандрогенной), эстрогенной (антиэстрогенный), антимине-ралокортикоидной и глюкокортикоид-ной активности.

Прогестагены последнего поколения - дезогестрел, гестаден, норгестимат, диеногест характеризуются минимальной андрогенной активностью, не нарушают метаболизм липидов, не оказывают влияния на массу тела.

Дозы, обеспечивающие трансформацию эндометрия и подавление овуляции (антигонадотропный эффект), а также биодоступность (количество препарата, поступающее в системный кровоток после прохождения через печень) определяют индивидуальные особенности различных прогестагенов (табл. 1).

В современных КОК содержание эстрогенного компонента снижено до 20-35 мкг, а прогестагенного до 50-150 мкг, т.е. в 5 и 10-100 раз соответственно по сравнению с первыми комбинированными контрацептивами. Препараты, содержащие менее 35 мкг этинилэстрадиола, называют низкодози-рованными, а менее 30 мкг - ультра-низкодозированными (микродозовыми). В зависимости от вида и дозы эстрогена и прогестагена КОК обладают преимущественно эстрогенным, гестагенным, андрогенным или анаболическим действием. Они также подразделяются на монофазные и многофазные препараты.

В каждой таблетке монофазных КОК содержатся стабильные дозы эстрогена и прогестагена (табл. 2).

Современные пероральные контрацептивы отличаются от своих предшественников, в первую очередь, прогестагенным компонентом. Прогестагены с антиандрогенными свойствами имеют важные преимущества перед другими представителями этого класса, так как потенцируют защитное действие эстрогенов на сердечно-сосудистую систему и устраняют побочные эффекты, связанные с андрогенизацией (себорея, угри, гирсутизм и алопеция). К их числу, в частности, относится производное 17α-гидроксипрогестерона - хлормадинона ацетат (ХМА), представляющий собой дериват секретируемого в естественных условиях прогестерона. Он блокирует рецепторы андрогенов в органах-мишенях и снижает активность 5α-редуктазы, отвечающей за превращение тестостерона в сальных железах и волосяных фолликулах в более активный андроген - 5α-дигидротестостерон. Кроме того, ХМА снижает количество андрогенных рецепторов и подавляет секрецию гонадотропина, что ведет к уменьшению продукции андрогенов в яичниках и надпочечниках. В отличие от производных 19-нортестостерона, ХМА не противодействует вызываемому этинилэстрадиолом повышению в плазме крови уровня белков, связывающих половые стероиды, и не угнетает изоферменты системы цитохрома Р450 в печени, в связи с чем не влияет на метаболизм этинилэстрадиола и более безопасен в отношении лекарственных взаимодействий. ХМА (2 мг) входит в состав низкодозированного монофазного КОК Белара, содержащего также 30 мкг этинилэстрадиола.

В клинических исследованиях показано, что Белара обеспечивает высокий уровень контрацепции и позволяет достичь хорошего контроля менструального цикла. У женщин, принимающих Белару, наблюдаются регулярные менструальноподобные кровотечения, постоянная высокая стабильность цикла, благоприятное снижение продолжительности и интенсивности менструальноподобных кровотечений, очень низкая частота аменореи. По данным большого обсервационного исследования, проводившегося в Германии и включавшего 21820 женщин, наблюдавшихся в течение 6 менструальных циклов 3600 гинекологами, скорректированный индекс Перла при приеме Белары, вычисленный из 125634 циклов, составил 0,076 (нескорректированный - 0,344). Отмечено существенное уменьшение частоты интрацикли-ческих кровотечений (с 22,9% - в цикле 1 до 1,6% - в цикле 6), аменореи, сильных кровотечений при отмене и дисменореи.

Кроме того, Белара существенно ослабляет симптомы андрогенизации или даже обеспечивает полное излечение себории в 80% случаев, угрей - в 59-70%, гирсутизма - в 36% и андрогенозависимой алопеции - в 86%.

Наряду с высокой эффективностью и благоприятным влиянием на психологическое состояние женщин (по данным клинических и эпидемиологических исследований) Белара хорошо переносится больными. В отличие от КОК, содержащих прогестагены с частичной андрогенной активностью, у Белары не обнаружено клинически значимого негативного влияния на метаболизм углеводов и гемостаз. Это позволяет предположить, что риск тромбоэмболии при применении Белары не превышает таковой для других КОК второго поколения. Даже при длительном применении препарат практически не влияет на массу тела. Препарат лишь незначительно увеличивает массу тела. При его длительном приеме не отмечено отрицательного влияния на либидо, настроение или аппетит. Изменения липидного профиля крови, вызываемые Беларой, благоприятны с точки зрения снижения риска атерогенных заболеваний, таких как инсульт и инфаркт миокарда.

Многофазные КОК (табл. 3), содержат уменьшенную по сравнению с монофазными, дозу прогестагенов и несколько увеличенную дозу этинилэстадиола. Доза прогестагена в них, в отличие от монофазных КОК, изменяется, увеличиваясь во 2 фазе цикла. Содержание гормонов в этих препаратов как бы имитирует изменения их уровня в менструальном цикле.

Следует обратить внимание на антиандрогенный эффект и других КОК. Препараты Диане-35 и Жанин содержат прогестагены (ципротерона ацетат и диеногест) с антиандрогенным действием, а КОК Три-Мерси включает дезогестрел - прогестаген с выраженным прогестероноподобным эффектом, конкурирующий с андрогенами на рецепторном уровне, и оптимальную дозу эстрогенов, стимулирующих выработку связывающего половые стероиды глобулина и уменьшающих, тем самым, содержание свободных андрогенов.

В препарате Ярина содержится дроспиренон, прогестаген, полученный из спиронолактона; его использование особенно целесообразно у женщин с предменструальным синдромом и диффузной мастопатией. Умеренный антиальдостероновый эффект, присущий дроспиренону, уменьшает задержку жидкости и отечность при приеме Ярины.

Суммируя вышесказанное, можно сформулировать показания для применения КОК, к числу которых относятся надежная обратимая контрацепция, нарушения менструального цикла, дисфункциональные маточные кровотечения, дисменорея, предменструальный синдром, овуляторные боли, некоторые формы акне, себореи и гиперандрогении. К противопоказаниям для использования КОК, согласно рекомендациям ВОЗ, относятся: беременность, тромбоэмболические заболевания, тромбоз глубоких вен голеней, другие заболевания сосудов, артериальная гипертензия (АД 160/100 мм рт. ст. и выше), ишемическая болезнь сердца, инсульт в анамнезе, осложненный сахарный диабет, злокачественные опухоли репродуктивной системы и молочных желез, тяжелые нарушения функции печени (цирроз, острый вирусный гепатит), головные боли с выраженной фокальной неврологической симптоматикой, активное курение (более 10-12 сигарет в день) в возрасте старше 35 лет.

Оральные контрацептивы, содержащие только микродозы прогестагенов (300-500 мкг), получили название "мини-пили". Они используются при лактации (спустя 6 недель после родов), так как не влияют на качество, количество молока и длительность лактации; в позднем репродуктивном возрасте; при наличии противопоказаний к назначению эстрагенов; при ожирении. Контрацептивная эффективность этих препаратов существенно ниже, чем у КОК. Основными представителями класса "мини-пили" являются: Микролют (левоноргестрел 0,3 мг), Экслютон (линестренол 0,5 мг), Сиразет (дезогестрел 0,75 мг). Последний препарат обладает более высокой контрацептивной активностью, сопоставимой с таковой КОК. Противопоказания для препаратов "мини-пили" практически те же, что и для КОК.

Инъекционные депо-препараты применяются реже и имеют свои особенности. Некоторые из них - Депо-Провера (медроксипрогестерона ацетат 150 мг), Норэтистерат энантат 200 мг - можно использовать через 6 недель после родов, в течение 7 дней после искусственного аборта, в позднем репродуктивном возрасте, при наличии противопоказаниях для использования эстрогенов. Контрацептивная эффективность депо-препаратов приближается к таковой КОК.

Таким образом, приведенные в настоящем обзоре данные свидетельствуют, что гормональные контрацептивы обладают высокой надежностью в отношении предупреждения нежелательной беременности. В наибольшей степени они приемлемы для использования в молодом возрасте. Помимо предупреждения беременности, гормональные контрацептивы обладают многосторонним лечебным и профилактическим действием. С помощью гормональной контрацепции можно надежно предупреждать аборты и, следовательно, такие их осложнения, как нарушения менструального цикла, тяжелые гинекологические заболевания и бесплодие.

Литература [показать]

1. Прилепская В.Н. Гормональная контрацепция. - М., Медпресс. -1998.
2. Серов B.H., Кожин А.А., Прилепская В.Н. Клиникофизиологические основы гинекологической эндокринологии. - Ростов на-Дону. - 1988.
3. Серов В.Н., Никитин С.В. Новые возможности лечебного действия комбинированных оральных контрацептивов // Гинекология 2000. - №6. - С. 180-183.
4. Серов В.Н., Пауков СВ. Оральная гормональная контрацепция. - М., "Триада". -1988.
5. Kuhl Н. Comparative pharmacology of newer prog-estins. Drugs 1996;51:188-215.
6. Diamanti-Kandarakis E, Tolis G, Duleba AJ. Androgens and therapeutic aspects of antiandrogens in women. 1 Soc Gynecol Investig 1995;2:577-92.
7. Rittmaster RS. Clinical relevance of testosterone and dihydrotestosterone metabolism in women. Am J Med 1995;98:17-215.
8. Neumann F. The antiandrogen cyproterone acetate: discovery,chemistry, basic pharmacology, clinical use and tool in basic research. Exp Clin Endocrinol 1994;102:1-32.
9. Rabe T, Kowald A, Ortmann J, et al. Inhibition of skin 5a-reductase by oral contraceptive progestins in vitro. Gynecol Endocrinol 2000;14:223-30.
10. Diamanti-Kandarakis Е. Current aspects of antiandrogen therapy in women. Curr Pharm Des 1999;5:707-23.
11. GollnickH, WunschC. The effects of an oral contracep-tivecontaining cyproterone-acetate on acne, seborrhea and hirsutism: results of an open-labei multicenter study in 890 women. Australas J Dermatol 1997;38(suppl. 21:261.
12. Zahradnik HP, Goldberg J, Andreas JO. Efficacy and safety of the new antiandrogenic oral contraceptive Belara. Contraception 1998;57:103-9.
13. Venturoli 5, Ravaioii B, Bagnoli A, et al. Contraceptive and therapeutic effectiveness of two low-dose ethinylestradiol and cyproterone acetate regimens inthe treatment of hirsute patients. Eur J Contracept Reprod Health Care 1998;3:29-33.
14. van der Vange N, Blankenstein MA, Kloosterboer HI, et al. Effects of seven low-dose combined oral contraceptives on sex hormone binding globulin, corticosteroid binding globulin, total and free testosterone. Contraception 1990;4:345-52.
15. Worret I, Arp W, Zahradnik HP, Andreas JO, Binder N. Acne resolution rates: results of a single-blind, randomized, controlled, parallel phase III trial with EE/CMA (Belara) and EE/LNG (Microgynon). Dermatology 2001;203:38-44.
16. Schramm G, Steffens DA. 12-month evaluation of the CMA-containing oral contraceptive Belara: efficacy, tolerability and anti-androgenic properties. Contraception 2003,67:305-12.
17. Winkler UH, Daume E, Sudik R, et al. A comparative study of the hemostatic effects of two monophasic oral contraceptives containing 30 meg ethinylestradiol and either 2mg chlormadinone acetate or 150 meg deso-gestrel. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999;4:145-54.
18. Vasilakis-Scaramozza C, Jick H. Risk of venous thromboembolism with cyproterone or levonorgestrel contraceptives. Lancet 2001;358:1427-9.
19. Scheen AJ, Jandrain BJ, Humblet DMP, et al. Effects of a 1-year treatment with a low-dose combined oral contraceptive containing ethinyl estradiol and cyproterone acetate on glucose and insulin metabolism. Fertil Steril 1993;59:797-802.
20. Rabe T, Feldmann K, Heinemann L, et al. Cyproterone acetate.ls it hepato- or genotoxic? Drug Saf 1996;14:25-38.

Источник : ФАРМАТЕКА № 11 - 2003

Женщина, 52 года, пришла на приём, желая получить совет по поводу заместительной гормональной терапии. У неё недавно прекратились менструации, в течение последних 6 мес отмечает приливы и ухудшение работоспособности, также она жалуется на заметное снижение либидо.

Менопауза — прекращение менструальной функции и активности в конце репродуктивного периода жизни женщины. Средний возраст наступления менопаузы — 51 год. Диагноз устанавливают окончательно по прошествии 1 года после последней менструации. Часто заключительному периоду предшествует переходная фаза, длящаяся до 4 лет. В это время женщина страдает от симптомов и признаков развивающейся эстрогенной недостаточности, а именно от меняющегося менструального цикла, который может укорачиваться, удлиняться или становиться нерегулярным. Меняется и количество теряемой крови. Появляются приливы и потливость по ночам, нарушения сна и настроения, симптомы со стороны мочеполовой системы, рецидивирующие инфекции мочевыводящих птей, болезненность и сухость слизистой оболочки влагалища, диспареуния, истончение кожи и волос, ломкость ногтей, ухудшение самочувствия.

80% женщин испытывают эти симптомы до, во время или после менопаузы, более чем в половине случаев они протекают тяжело. Наиболее часто используют тест с определением ФСГ: стойкое превышение показателя в 30 МЕ/л указывает на менопаузу. Поскольку содержание ФСГ у женщин в пременопаузальном периоде широко варьирует, необходимо сделать несколько измерений с промежутком в несколько недель. Снижению функции яичников сопутствует повышение ФСГ в ранней фолликулиновой фазе. ФСГ >10 МЕ/л в течение 2-3 сут после начала менструального кровотечения наводит на мысль о появляющейся яичниковой недостаточности. После наступления менопаузы весьма характерна прибавка массы тела, возрастает распространённость мочеполовых проблем, остеопороза, заболеваний сердечно-сосудистой системы, ишемического инсульта. Женщинам с интактной маткой показана эстрогенгестагенная заместительная терапия.

Поскольку в большинстве случаев менопаузальные симптомы купируются самостоятельно, заместительную гормональную терапию или другие препараты назначают лишь при необходимости и только после анализа потенциальной выгоды и риска. Необходимо обсудить изменения в образе жизни: более свободную одежду, более прохладное помещение, исключить пусковые моменты вазомоторных симптомов. Заместительная гормональная терапия эстрогенами наиболее эффективна при лечении вазомоторных симптомов. Тиболон с комбинированной эстрогенной, андрогенной и прогестагенной активностью более эффективен, чем изолированная заместительная гормональная терапия прогестагенами. В некоторых случаях могут быть полезны антидепрессанты: пароксетин или венлафаксин, иногда полезен клонидин. При сниженном либидо можно назначать тиболон или под наблюдением врача малые дозы тестостерона. Вагинальные симптомы часто уменьшаются при использовании низкодози- рованных вагинальных эстрогенов.

При кратковременной заместительной гормональной терапии риск развития рака молочной железы увеличивается очень незначительно. Незначительное увеличение риска наблюдают при комбинированной терапии, но риск не повышается в течение 4 лет постоянного приёма и снижается до нормальных показателей через 5 лет после прекращения приёма. Изолированное назначение эстрогена женщинам с интактной маткой приводит к гиперплазии эндометрия

и, таким образом, к повышенному риску развития рака эндометрия. Рекомендуют использовать прогестагены в последние 12 дней цикла. При заместительной гормональной терапии также возрастает вероятность развития ишемического инсульта и венозной тромбоэмболии. Гормональную терапию не нужно длительно использовать как терапию первой линии для профилактики или лечения остеопороза или назначать для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Заместительная гормональная терапия предотвращает потерю зубов или ухудшение когнитивных функций, но это не должно быть поводом для её назначения.

Дозы эстрогенов при заместительной гормональной терапии недостаточно для контрацепции. Женщинам старше 50 лет в менопаузе советуют продолжать использование контрацептивов в течение 2 лет по прошествии последней менструации. Для женщин, вступивших в менопаузу после 50 лет, достаточно одного года.

Для женщин с интактной маткой предпочтителен ежемесячный циклический режим заместительной гормональной терапии. Эстрогены нужно назначать в самой низкой дозе, под воздействием которой будут исчезать симптомы менопаузы. 3-месячный циклический режим обычно назначают женщинам, у которых проявляются побочные эффекты прогестагенов. До трети женщин прекращают приём препарата или меняют первоначально назначенный из-за развития побочных эффектов. Некоторым женщинам для регуляции симптомов бывает достаточно низких доз эстрогенов. При приёме более высоких доз проявляется защитное действие на костную систему. Заместительная терапия эстрогенами не использовалась в течение многих лет, чтобы делать долговременные прогнозы относительно риска развития остеопороза. Пероральные препараты дешевле, но они чаще вызывают тошноту. Желательно не назначать их женщинам, принимающим лекарства, которые активируют ферменты печени. К другим побочным эффектам эстрогенов относят диспепсию, задержку жидкости, увеличение и нагрубание молочных желёз, мигрень и судороги. Увеличения массы тела, по всей видимости, не происходит. При развитии побочных эффектов меняют дозу препарата, путь введения или сам препарат.

Прогестагены можно принимать в таблетках или использовать пластырь в последние 12-14 дней цикла или в течение всего цикла. Женщинам, получающим комбинированную терапию, с нерегулярными менструациями или при отсутствии менструального кровотечения нужно менять прогестагенный препарат, его дозу или длительность приёма. К побочным эффектам прогестагенов относят перепады настроения/депрессию, задержку жидкости, болезненность молочных желёз, головную боль/мигрень, акне и боли в пояснице. Побочные эффекты более характерны для прогестагенов с более выраженным андрогенным действием по сравнению с препаратами, обладающими менее выраженным андрогенным компонентом. Некоторые прогестагены, особенно ципротерон, вызывают антиандрогенный эффект. Новые препараты, такие, как несторон и тримегестон, оказывают выраженное прогестагеное действие, с небольшими проявлениями или вообще без побочных эффектов.

Результаты последних исследований

Исследование «Инициатива по сохранению здоровья женщин» включило 10 739 женщин в возрасте от 50 до 79 лет, находящихся в менопаузе и перенёсших гистерэктомию. Женщины были рандомизированы, некоторые получали 0,625 мг конъюгированных эстрогенов, а остальные — плацебо. Исследование было преждевременно остановлено через 7 лет, в 2003 г. Использование конъюгированных эстрогенов сопровождалось значительно меньшим развитием рака молочной железы и более редкими переломами бедра, но возрос риск развития инсульта. Не отмечалось никаких изменений в развитии заболеваний сердца или рака прямой кишки.

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов действуют как антагонисты эстрогенов в молочных железах и матке и как агонисты в других тканях, включая кости. При исследовании «Оценка многочисленных эффектов ралоксифена» использование препарата, казалось, было связано с повышением риска развития сахарного диабета или с ухудшением компенсации уже существующего сахарного диабета. Ласко и соавт. изучили небольшую группу женщин до и после использования ралоксифена с помощью эугликемического гипсфинсулинемического клэмп-теста. Несмотря на то что толерантность к глюкозе у этих женщин не изменилась, чувствительность тканей к инсулину, действительно, снизилась.

Разрабатываются новые препараты к рецепторам эстрогена с улучшенной селективностью. На животных тестировалось действие базедоксифена. Этот препарат мало воздействует на матку, но высокоэффективно влияет на костную ткань, уменьшая её резорбцию. Ещё одно возможное преимущество препарата — незначительное развитие вазомоторных проявлений.

С очевидностью доказана польза применения андрогенов в заместительной терапии у некоторых женщин. Однако обсуждаются конкретные препараты, оптимальная доза и путь введения. При использовании пероральных андрогенов меняется ферментов печени и в неблагоприятную сторону меняется липидный профиль. Андрогены можно вводить трансдермально и при помощи подкожных имплантантов. Гель тестостерона легко использовать, он может нормальную преклимактерическую концентрацию тестостерона с минимальными побочными эффектами.

Синтез андрогенов надпочечниками также снижается в течение жизни, и некоторые возрастные симптомы связаны с возрастным снижением концентрации дегидроэпиандростерона. Его применение в постменопаузальном периоде восстановливает не только концентрацию гормона, но и содержание других гормонов. В результате повышается мышечная масса и сила, улучшается половая функции и качество жизни.

Заместительная гормональная терапия показана только для облегчения симптомов менопаузы. Приём должен находиться под постоянным контролем и продолжаться только в течение времени, которое потребуется для ликвидации признаков менопаузы, но не более 5 лет. Женщинам с интактной маткой показана циклическая гормональная терапия. Необходимо использовать минимальные дозы эстрогена, которые могут нивелировать симптомы менопаузы. Многие побочные эффекты заместительной гормональной терапии приписывают прогестагенному компоненту. Препараты с более высокой андрогенной активностью могут повышать либидо и самочувствие, но одновременно возрастает риск развития побочных эффектов. Препараты для циклической терапии можно принимать внутрь или трансдермально или комбинируя эти два способа. Путь введения в значительной степени определяется предпочтениями пациента.