Главная Заболевания Зуд кожи тела при заболеваниях печени - виды высыпаний, лечение и диета. Холестаз: как связаны застой желчи и зуд кожи у беременных Зуд при печеночной недостаточности

Зуд кожи тела при заболеваниях печени - виды высыпаний, лечение и диета. Холестаз: как связаны застой желчи и зуд кожи у беременных Зуд при печеночной недостаточности

Зуд кожи – неприятное явление, которое доставляет человеку не только физический, но и психологический дискомфорт. Обычно его появление связывают с дерматологическими заболеваниями или аллергическими реакциями, но на самом деле это не всегда верно, ведь иногда зуд может появляться вследствие расстройства функций внутренних органов, в частности, печени. Как же отличить так называемый печеночный зуд от обычного, и как избавиться от этой проблемы?

Кожные покровы при нарушениях функции печени зудят из-за застоя желчи и часто появляются вместе с желтухой, но иногда случается так, что зуд является первым и единственным признаком неполадок в работе печени.

Возникает он вследствие воздействия на нервные окончания кожных покровов желчных кислот, которые при нормальном функционировании органа в кровь не попадают.

Это происходит при целом ряде заболеваний, который включает:

холестаз . Патология развивается при закупорке или сдавливании желчного протока, вследствие чего прекращается нормальный отток желчи – это происходит при желчекаменной болезни, онкологических заболеваниях и т.д. По этой причине желчные кислоты попадают в кровоток, вызывая тем самым сильный зуд и жжение. Неприятные ощущения часто сопровождаются лихорадкой, расстройствами пищеварения, слабостью, головными болями и бессонницей;

холестатический гепатоз беременных (идиопатическая внутрипеченочная желтуха). Поражение печени, которое развивается в организме беременной женщины вследствие повышенной чувствительности клеток печени к половым гормонам;

билиарный цирроз . При этом заболевании зуд обычно локализуется на руках и ногах, причем важно отметить, что зачастую он становится единственным симптомом заболевания и может продолжаться от нескольких месяцев до нескольких лет;

побочный эффект приема препаратов . Употребление некоторых лекарственных препаратов также может вызывать холестаз, а соответственно, и зуд кожи. В их число входят некоторые антибиотики, оральные контрацептивы и гормоны.

Как отличить обычный зуд от печеночного?

Зуд кожных покровов, который вызван нарушениями функций печени, достаточно интенсивный, мучительный и возникает в ночное время. Расчесывание не приносит облегчения, а, помимо зуда, у больного проявляются такие симптомы, как высыпания, сосудистые звездочки, синяки, желтуха, диспептические расстройства и боль в правом подреберье. Еще одно отличие заключается в том, что прием антигистаминных препаратов в этом случае практически не дают желаемого эффекта.

Как избавиться от зуда?

Вылечить зуд, который возникает при расстройствах работы печени, невозможно, так как он является не заболеванием, а симптомом. Если он не исчезает на протяжении длительного времени, следует обратиться к врачу, иначе болезнь может зайти слишком далеко. При подозрении на подобные патологии нужно обязательно пройти УЗИ, а также сдать общеклинический и биохимический анализ крови.

А вот облегчить зуд можно с помощью некоторых лекарственных препаратов, диеты и простых правил гигиены.

Если человека мучает постоянный кожный зуд (в случае, если причиной не являются болезни печени — здесь общие рекомендации не помогут), следует соблюдать следующие правила:

избегать перегрева кожи, не посещать баню и сауну, а в жаркое время года принимать прохладный душ;
не носить белье из синтетических материалов;
отказаться от алкоголя и курения;
смазывать кожу гелями и мазями с охлаждающим эффектом, которые содержат ментол и фенол;
избегать сильных физических или эмоциональных нагрузок;
если зуд вызван какими-либо лекарственными препаратами, их прием следует немедленно отменить.

Лекарственные препараты

Сорбенты

Название	Свойства	Противопоказания
	Самый простой и доступный сорбент, который принимается из расчета 1 таблетка на 10 кг веса	Может раздражать слизистую желудка, поэтому не рекомендуется при эрозиях и кровотечениях ЖКТ
	Средство с высокой избирательностью (всасывает исключительно шлаки и токсичные вещества) и не раздражает слизистую ЖКТ	Индивидуальная непереносимость, атения кишечника
	Сорбирует и выводит токсины, продукты гниения, аллергены	Язвенная болезнь

Гиполипидемические средства

Гепатопротекторы

Название	Свойства	Противопоказания
	Натуральное средство, которое восстанавливает структуру печени и уменьшает замещение тканей органа соединительной	Индивидуальная чувствительность к компонентам
	Препарат с детоксикационным, антиоксидантным, нейропротекторным, регенерирующим действием, который очень эффективен при борьбе с холестазом	Имеет достаточно большое количество побочных эффектов
	Используется для лечения и профилактики заболеваний печени разной этиологии	Беременность, лактация, гормональные нарушения
	Обладает восстанавливающим действием и нормализует отток желчи	Возраст до 18 лет, острые заболевания желчных путей
	Гомеопатический препарат, оказывающий мягкое регенерирующее действие и нормализует работу печени	Алкогольная зависимость, индивидуальная непереносимость
	Средство с активным гепапротекторным и желчегонным эффектом на основе экстракта артишока	Повышенная чувствительность к компонентам
	Активный комбинированный гепатопротектор с иммуномодулирующим и противовирусным эффектом	Беременность, лактация, детский возраст, гипертония
	Препарат широкого спектра действия с урсодезоксихолевой кислотой, который оказывает гепапротекторное и иммуномодулирующее действие	Острые заболевания желчного пузыря, индивидуальная непереносимость
	Поражения печени разной этиологии, включая холестаз, билиарный цирроз и т.д.	Желчекаменная болезнь, воспалительные заболевания, печеночная и почечная недостаточность
	Синтетический препарат, который нормализует желчегонные процессы и обладает умеренным противовоспалительным эффектом	Индивидуальная непереносимость, острый гепатит, цмрроз
	Гепатиты, холестатический синдром, в том числе вызванный приемом гормональных препаратов	Воспалительные и острые заболевания желчевыводящей системы

Для временного облегчения печёночного зуда можно использовать супрастин и другие антигистаминные препараты, а также различные мази, устраняющие зуд.

Кроме того, при зуде кожи и связанных с ним заболеваниями может помочь прием противовирусных, антибактериальных и противовоспалительных препаратов, а также витаминов и пробиотиков. Важно отметить, что самолечение при нарушениях функции печени может значительно ухудшить состояние больного, поэтому любые препараты следует принимать только после консультации с врачом.

Питание

Чтобы уменьшить проявления печеночного зуда и вместе с тем очистить печень от шлаков и токсинов, следует обратить особое внимание на питание – необходима особая диета со сниженным количеством жирной, жареной и острой пищи (стол №5).

Диета при печеночном зуде

Разрешается	Запрещается

Содержание

Нарушение оттока желчи в организме влияет на внутренние органы и кожные покровы, вызывая зуд кожи тела при заболеваниях печени. Обнаружив у себя такой симптом, следует незамедлительно обратиться к доктору, для верной диагностики и назначения соответствующего лечения. Сниматься проявления зуда в этом случае могут медикаментами, диетой и соблюдением некоторых правил гигиены.

Что такое зуд тела

Дать определение этому понятию можно следующим образом: зуд тела – это ощущение дискомфорта, которое вызывает желание расчесывать кожу. Возникать он может на всей поверхности или на определенных участках дермы. Кожный зуд не является отдельным заболеванием, а представляет собой признак недугов внутренних органов, эпидермиса. Перечень болезней, которые вызывают дискомфортные ощущения такого вида, очень широк.

Причины зуда кожи при заболеваниях печени

Ощущение зуда и образование высыпаний на коже могут быть спровоцированы недугами печени. Часто эти явления возникают под воздействием болезни, таки как холестаз и гепатит С. Специалисты выделяют следующие причины зуда кожи при заболеваниях печени:

Холестаз

Развитие этой патологии обусловлено желчекаменными заболеваниями или онкологическими новообразованиями, при которых происходит сбой оттока желчи. Жжение и зуд при холестазе появляются в результате попадания желчных кислот в кровоток. По характеру протекания недуг может быть внутрипеченочным или внепеченочным, различают так же хроническую или острую форму. Холестатический зуд сопровождается пищеварительными нарушениями, расстройствами сна (бессонницей), лихорадкой, общей слабостью, недомоганием и болями в голове.

Зуд при гепатите С

Распространенным симптомом является зуд при гепатите С – проявление возникает примерно у четверти зараженных. По мнению врачей, явление возникает вследствие скопления токсических веществ, которые при печеночных заболеваниях не могут эффективно удаляться из организма. При нарушениях деятельности фильтрующего органа происходит попадание в кровь желчных кислот и билирубина. Повышенный уровень этих веществ провоцирует пожелтение кожи и глазных склер, зуд и сыпь при гепатите С.

Симптомы печеночного зуда

При заболеваниях печени множество патологических изменений проявляется на коже тела. Важно быстро их распознать, поскольку лечить недуг на ранних стадиях удается эффективнее. Помимо неприятных ощущений, к симптомам печеночного зуда относят:

нехарактерный для определенного человека цвет кожи: она может становиться бледнее или смуглее;
повышение потливости;
появление отеков лица и конечностей;
боли в правом подреберье;
шелушение кожи;
расчесывания и трещины на теле;
на кожных покровах могут образоваться полоски синюшного оттенка;
высыпания.

Печеночные пятна

Сыпь при заболевании печени может проявляться в нескольких формах:

Образование гнойничков – происходит при нарушении синтеза иммуноглобулина печенью. В результате наблюдается иммунный дисбаланс, который провоцирует пятна этого вида.
Папулы и пятна аллергической природы являются реакцией на снижение функции печени, отвечающей за детоксикацию.
Нарушение процессов синтеза в печени провоцируют появление на коже тела небольших кровоподтеков. У пациентов с таким заболеванием возникает повышенный риск образования гематом.
Пятна могут быть обширными и выглядеть как краснота ладоней. Явление может перейти на ступни. Такие покраснения сопровождаются высокой температурой.
Сосуды, выступающие над кожей (сосудистые звездочки), локализуются в области спины, рук, шеи и лица.
Сыпь при гепатите представляет собой бляшки желтого цвета, которые концентрируются на стопах, верхних и нижних конечностях, веках, подмышках.

Печеночные пятна красного цвета, которые при пальпации исчезают, а затем возвращаются, являются пармальной эритемой.

возникает как аллергическая реакция на перенесенный гепатит.
На большом пальце или мизинце могут образоваться небольшие прожилки. Сыпь такого типа называется «печеночные ладони».

Как отличить обычный зуд от печеночного

Следует знать, как отличить обычный зуд от печеночного, чтобы не ошибиться в диагностике. Дискомфортные ощущения на теле, вызванные заболеваниями печени носят интенсивный характер, появляется он в ночные часы. Сопровождаются они высыпаниями, образованием сосудистых звездочек, синяками, плохим самочувствием, болью в боку справа и желтухой. Зуд кожи тела при заболеваниях печени отличается от аллергического тем, что антигистаминные препараты (Тавегил, Цитрин) не демонстрируют своего эффекта.

Лечение печеночного зуда

Для устранения зуда кожи тела при заболеваниях печени применяется симптоматическая терапия. Если вы наблюдаете это явление долгое время, следует обратиться за медицинской помощью, чтобы сыпь не дала осложнений. Лечение печеночного зуда будет удаваться быстрее на ранних стадиях. Для его облегчения следуйте некоторым рекомендациям:

Не перегревайте кожу, откажитесь от посещения бань, саун. Если покровы начали чесаться, когда на улице или в помещении жарко, принимайте прохладный душ.
Выбирайте белье, одежду из натуральных материалов, чтобы уменьшить раздражающий эффект.
Откажитесь от вредных привычек: курения, алкоголя.
Обрабатывайте кожу на пораженных участках мазями, гелями, имеющими охлаждающий эффект, чтобы улучшать свое состояние.
Старайтесь избегать перегрузок эмоциональной и физической природы, которые провоцируют усиление приступов кожного зуда.
Если зуд тела при заболеваниях печени был вызван токсическим воздействием лекарственных препаратов, отмените их прием.

Лечение зуда кожи тела лекарственными препаратами

Терапия медикаментозными средствами проводится для лечения заболевания, которое провоцирует зуд. Для диагностики назначается УЗИ, биопсия, общий и биохимический анализ крови. Эти методы помогут определить степень воспалительных процессов, локализацию недуга. После необходимых исследований назначается лечение, которое зависит от заболевания, вызывающего зуд и другие проявления.

Помимо лекарственных средств могут использоваться хирургические методы. Если холестаз был вызван сбоем в оттоке желчи, который произошел при перекрытии протоков и вызвал интоксикацию желчными кислотами, устанавливается специальный дренаж. Такое приспособление поможет выводить избыток вещества из желчного пузыря, будет способствовать быстрому снятию симптомов интоксикации.

Лечение зуда кожи тела лекарственными препаратами проводится средствами следующих категорий:

антагонистами опиоидных рецепторов (Налтрексон, Налоксон);
производными желчных кислот (Холестипол, Холестирамин);
препаратами урсодезоксихолевой кислоты в больших дозах.

Для купирования на коже тела зуда при заболеваниях печени могут назначаться следующие препараты:

сорбенты (Уголь активированный, Энтеросгель) – действуя в кишечнике, помогают вывести из организма токсические вещества;
витамины жирорастворимой группы (А, Е, К, D);
противовоспалительные препараты – помогают уменьшить воспаление в месте повреждения тканей железы;
иммуностимулирующие лекарства – помогают при ослабленном иммунитете;
пробиотики – способствуют нормальному функционированию кишечника;
антибактериальные, противовирусные средства – участвуют в ликвидации патогенной флоры.

Правильное питание

Составляющей успешной борьбы с зудом кожи при заболеваниях печени является правильное питание. Специалисты рекомендуют убирать из рациона жареные продукты, жирное и острое, которые наносят вред фильтрующему органу. Следует питаться дробно – оптимальным считается пятиразовый прием пищи. Не рекомендуется переедать, поскольку чрезмерное поступление еды нагружает печень. Врачи прописывают пациентам использование специальной диеты №5.

Диета при холестазе

Диетический стол №5 показан при следующих заболевания:

хронических формах гепатитов;
при остром течении гепатита диета при холестазе может быть использована на финальном этапе лечения;
циррозе печени;
нарушениях работы желчевыводящих путей;
желчекаменной болезни.

Запрещено пользоваться такой системой питания людям, страдающим нарушениями работы желудка или кишечника. Главным принципом диеты является минимальное потребление жиров. Исключить следует блюда, одним из составляющих которых является пурин, холестерин, эфирные масла и щавелевая кислота. Потребление соли нужно ограничить или не применять совсем. Готовить еду предпочтительно с помощью варки или запекания.

Основой рациона на такой диете должны стать овощи и фрукты. Эти продукты содержат много пектинов и клетчатки. Правильный питьевой режим предполагает употребление большого количества воды натощак. Суточный объем должен составлять не менее 1,5 л чистой воды. Такая диета не может стать альтернативой лечению, а является составной частью комплексной терапии. При хроническом течении болезни система питания помогает минимизировать риск возникновения обострений.

овощные, молочные или фруктовые супы без добавления поджарки;
запеченные или вареные нежирные сорта мяса или рыбы;
макаронные изделия;
салаты, рагу и другие блюда из овощей;
сладкие виды фруктов, ягод;
натуральные соки, отвары из трав, зеленый чай;
отрубной или цельнозерновой хлеб.

Диетологами установлен список продуктов, которые разрешено кушать в ограниченных количествах при печеночном зуде:

Нежирные или обезжиренные молочные продукты. Максимальное суточное потребление должно составлять 200 г.
Яйца можно кушать по 1 шт. в сутки. Если вы желаете сделать омлет, для его приготовления используйте только белки.
Домашнее варенье, которое не содержит искусственных добавок и консервантов.
Среди сладостей выбирайте пастилу, зефир или мармелад по 70 г в день.
В умеренных количествах разрешено использовать пряности.

При болезнях печени нельзя употреблять:

жирное мясо, копчености, консервы, субпродукты;
острые, жирные, жареные блюда;
грибы и бобовые;
сладости, особенно шоколад и мороженное;
спиртосодержащие и сладкие газированные напитки;
лук, чеснок, щавель, редис, цветную капусту;
какао, кофе.

Фото пятен на коже при заболеваниях печени

Для цитирования: Вялов С.С. Кожный зуд, ассоциированный с холестазом // РМЖ. 2014. №8. С. 622

Холестаз выявляется при многих заболеваниях печени и желчевыводящих путей, которые приводят к внепеченочной билиарной обструкции и/или внутрипеченочному нарушению экскреции желчи. У части пациентов наиболее мучительным и вызывающим беспокойство симптомом, связанным с холестазом, является кожный зуд, который может иметь разную степень интенсивности, начиная от легкого, умеренного (приводящего к нарушению сна) и заканчивая тяжелым, при котором привычный ритм жизни пациентов полностью нарушается.

Патогенез кожного зуда при холестазе детально не изучен, но в настоящее время существует несколько основных гипотез, включая накопление желчных кислот и увеличение возбуждения опиоидных рецепторов .

Желчные кислоты

Одна из теорий предполагает увеличение уровня желчных кислот в коже пациентов с холестатическими заболеваниями, что приводит к появлению кожного зуда. Наблюдения последователей данной теории демонстрируют, что уменьшение количества желчных кислот в поверхностных слоях кожи у данной группы пациентов связано с интенсивностью зуда, хотя достоверность используемых для определения этого методов остается сомнительной . Другие исследования показывают возможность того, что прием желчных кислот индуцирует и усиливает кожный зуд .

Существуют, однако, три исследования, результаты которые не противоречат основной роли желчных кислот как причине кожного зуда:

случайное уменьшение кожного зуда, несмотря на продолжающийся холестаз и наличие высокого уровня желчных кислот в плазме ;
отсутствие зуда у многих пациентов с холестазом и повышенным уровнем желчных кислот в плазме ;
очевидный недостаток корреляции между наличием и тяжестью кожного зуда и концентрацией желчных кислот в коже пациентов с хроническим холестазом в большинстве тщательно проведенных исследований, посвященных этой проблеме .

Более того, холестирамин и холестипол - препараты, используемые для лечения холестатического кожного зуда, также приводят к уменьшению зуда у пациентов с уремией и истинной полицитемией, т. е. состояниями, не связанными с задержкой солей желчных кислот.

Относительность гипотез спутывается тем, что повышенный уровень желчных кислот в плазме вследствие гепатотоксичности влияет на кожный зуд в большей степени, нежели их прямой эффект на нервные окончания . Очищенные желчные кислоты повреждают мембраны гепатоцитов, позволяя содержимому клеток (большая часть которого может вызывать кожный зуд) вытекать в общий кровоток.

Эндогенные опиоиды

Все больше значения придается роли эндогенных опиоидов в патогенезе кожного холестатического зуда . Назначение опиатов с агонистической активностью к опиоидным μ-рецепторам может усиливать кожный зуд у здоровых людей, предположительно за счет центрального действия. Более важно, что эндогенный уровень опиатов увеличивается (по неясному механизму) у пациентов с хроническими заболеваниями печени , и множество исследований показывают уменьшение холестатического кожного зуда у пациентов, получающих лечение антагонистами опиоидных рецепторов .

Лизофосфатидная кислота и аутотаксин

Предварительные исследования подтверждают важность роли лизофосфатидной кислоты (ЛФК) при холестатическом кожном зуде . ЛФК относится к фосфолипидам, образуемым под действием аутотаксина, который отщепляет группу холина от лизофосфатидилхолина. В сравнении с контролем пациенты с холестатическим зудом имеют значимо более высокий сывороточный уровень концентрации ЛФК и активность аутотаксина. Более того, инъекции ЛФК индуцируют реакции расчесывания у мышей. Эти исследования требуют подтверждения, но указывают на потенциальную роль ингибиторов аутотаксина как вариант терапевтической стратегии.

Лечение

Вариантом выбора при кожном зуде, ассоциированном с холестазом, может быть лечение основного заболевания печени и желчевыводящих путей. При внепеченочной билиарной обструкции в случаях, при которых основная терапия невозможна, обычно билиарный дренаж весьма эффективен в прекращении кожного зуда. При внутрипеченочном холестазе в случаях, при которых основная терапия невозможна, могут быть применены некоторые медикаментозные средства, что позволяет облегчить симптомы зуда.

Достаточно сложно оценить эффективность лекарственной терапии кожного зуда в клинических исследованиях, поскольку симптомы зуда являются весьма субъективными и могут усиливаться и ослабляться спонтанно. Однако исследователи сейчас имеют современное оборудование для мониторирования активности кожного зуда, которое позволяет регистрировать интенсивность расчесывания независимо от крупных движений тела, таким образом, учитывают поведенческую методологию в клинических исследованиях зуда . И все же клинические исследования в своем большинстве небольшие и используют различные шкалы для оценки зуда, поэтому ограниченно сравнимы друг с другом .

В легких случаях зуд может контролироваться с помощью неспецифических мероприятий, таких как теплые ванны, смягчающие и успокаивающие средства. Однако многие из этих средств часто не оказывают эффекта при умеренном и тяжелом зуде или зуде, сопровождающемся экскориациями. В таких случаях используются следующие опции лечения.

Производные желчных кислот

Холестирамин и холестипол эффективны как первая линия препаратов в лечении умеренного и тяжелого холестатического зуда на основании их благоприятного профиля безопасности и результатов клинических исследований . Клинических контролируемых исследований по их применению достаточно много .

Эти препараты не абсорбируются и содержат основные полистерины, которые связывают анионы в просвете кишечника. Они также снижают уровень желчных кислот посредством ингибирования реабсорбции желчных кислот примерно на 90%. Тем не менее, только связывание желчных кислот, к сожалению, не может объяснить их эффект, а более мощные секвестранты желчных кислот (холесевелам) неэффективны при холестатическом зуде по сравнению с плацебо в контролируемых исследованиях . Они также уменьшают зуд при нехолестатических нарушениях, таких как уремия и истинная полицитемия, подтверждая, что воздействуют и на другие механизмы зуда.

Эффективная доза холестирамина находится в интервале от 4 до 16 г/сут. Кроме этого, эффективность может быть увеличена за счет назначения дозы до и после приема пищи у пациентов с интактным желчным пузырем и повышенной секрецией зудогенных веществ, которые, возможно, накапливаются в желчном пузыре в течение ночного периода. Однако приверженность к лечению является основной проблемой использования производных желчных кислот. Эти препараты относительно неприятные на вкус, могут провоцировать запоры и усиливать абсорбцию различных лекарственных препаратов, включая дигоксин, варфарин, пропранолол и тиазидные диуретики.

Рифампицин

Некоторые результаты исследований демонстрируют уменьшение холестатического зуда на дозе от 300 до 600 мг рифампицина в сутки . Первоначально предполагалось, что рифампицин может уменьшать зуд вследствие конкурирования с желчными кислотами за захват в печени, таким образом минимизируя токсичность желчных кислот в отношении гепатоцитов. Напротив, рифампицин может индуцировать микросомальные ферменты, что усиливает 6-альфа-гидроксиляцию и последовательно глюкуронизацию токсичных солей желчных кислот. Однако эти эффекты не подтверждены, и механизм взаимодействия остается неясным.

Хотя токсичность рифампицина не была обнаружена в этих предварительных исследованиях, следует соблюдать осторожность при использовании рифампицина при холестатических состояниях в связи с иногда возникающими гепатитами и тяжелыми идиосинкратическими реакциями .

Антагонисты опиоидных рецепторов

Применение антагонистов опиоидов, таких как инъекционный налоксон (применяемый болюсно 0,4 мг с последующим введение 0,2 мкг/кг/мин. в течение суток), пероральный налмефен (от 60 до 120 мг/сут), пероральный налтрексон (от 12,5 до 50 мг/сут), часто ассоциируется с частичным облегчением холестатического зуда . Это иллюстрируется контролируемым перекрестным исследованием на 29 пациентах, которое показало уменьшение потребности в расчесывании на 27% и значимое снижение восприятия зуда . Похожее исследование на 16 пациентах, рандомизированных в группы налтрексона или плацебо, показало, что налтрексон был ассоциирован со значительным уменьшением симптомов зуда в дневное время (изменение интенсивности зуда -54% против -8%) также эффективно, как и в ночное время (-44% против -7%) . Стойкое улучшение наблюдалось спустя 2 мес. по результатам третьего плацебо-контролируемого перекрестного исследования, включающего 20 пациентов . У 9 больных отмечено уменьшение зуда более чем на 50%, и у 5 пациентов симптомы зуда были купированы полностью.

Антагонисты опиоидов обычно хорошо переносятся, за исключением ограниченных «синдромов отмены», которые чаще всего разрешаются самостоятельно в течение 2 дней . Эти проблемы более очевидны при приеме налмефена, который в настоящее время доступен только для экспериментального использования . Возникновение и интенсивность «синдрома отмены» могут быть уменьшены путем осторожного инициирующего внутривенного введения (т. к. налоксон вводится внутривенно медленно со скоростью 0,002 мкг/кг/мин и скорость введения постепенно повышается до достижения терапевтической дозы) и перехода на последующую пероральную терапию . В дополнение антагонисты опиоидов могут приводить к неконтролируемому болевому синдрому у пациентов, имеющих боли различного генеза (например, постгерпетическая невралгия) . К тому времени, когда роль эндогенных опиоидов при холестатическом зуде будет лучше изучена, использование этих препаратов, в т. ч. для перорального приема, станет более распространено в клинической практике.

Урсодезоксихолевая кислота

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) природного происхождения - желчная кислота, назначаемая экзогенно, она изменяет пул желчных кислот на более гидрофильные . Остается неясным, вызван ли этот эффект конкуренцией при кишечной абсорбции эндогенных желчных кислот или повышением печеночного клиренса эндогенных желчных кислот. УДХК используется в лечении некоторых форм холестатических заболеваний печени, в т. ч. первичного билиарного цирроза.

Эффект УДХК в отношении зуда, однако, остается неясным . Два больших клинических исследования по первичному билиарному циррозу, например, не показали уменьшения зуда при дозировке УДХК от 13 до 15 мг/кг/сут . Для сравнения: терапия высокими дозами (30 мг/кг/сут, разделенные на 3 приема) в других исследованиях показала значительное облегчение симптомов зуда . В проведенных позднее исследованиях зуд исчезал у 6 из 7 пациентов менее чем за 1 мес.

Другие средства

В лечении зуда могут найти применение и множество других препаратов, однако количество исследований, проведенных с их применением, весьма ограниченно и включает лишь небольшое число пациентов.

Совместное использование колхицина и метотрексата значимо уменьшает зуд в контролируемом двойном слепом исследовании, включающем 85 пациентов с первичным билиарным циррозом, которые вели ежедневник по оценке зуда . Фенобарбитал показал эффект в ряде исследований .

Клинические примеры и небольшие контролируемые исследования подтверждают возможную эффективность селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Сертралин (от 75 до 100 мг/сут) был эффективен по результатам ретроспективного анализа группы пациентов с первичным билиарным циррозом, которые были частью исследования УДХК с метотрексатом и без него , а также в небольшом рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании пациентов с зудом при различных заболеваниях печени . Пароксетин показал хороший результат у пациентов с тяжелым недерматологическим зудом (большинство из которых имели не связанные с заболеваниями печени причины зуда) .

Фототерапия с использованием ультрафиолета (UV-B) имела эффект в ряде исследований . Механизм уменьшения зуда неясен, хотя гипотеза предполагает нарушение кожной чувствительности к веществам, вызывающим зуд, или изменение пула желчных кислот посредством мобилизации желчных кислот кожи. В нашем опыте фототерапия не имела эффекта более чем у 80% пациентов с первичным билиарным циррозом, которые не ответили на терапию холестирамином.

Некоторые исследования демонстрируют облегчение симптомов зуда после проведения плазмафереза у пациентов с холестазом . Однако клинический опыт достаточно противоречив и неоднороден. Эта техника слишком многовариантна для оценки и трудноприменима для рутинного использования. Но плазмаферез может играть определенную роль в том случае, если остальные методы неэффективны, а также у пациентов с циррозом печени для уменьшения зуда.

Пропофол - седативный анестетик, назначали 3 пациентам внутривенно в субгипнотических дозах . Было отмечено значимое уменьшение зуда без отключения седации. Предполагаемый механизм связан с ингибированием вентральных и дорсальных рогов спинного мозга, модулированным опиоидоподобными лигандами.

Андрогены (такие как норетандролон, метилтестостерон, станозолол) увеличивают содержание в сыворотке желчных кислот и ухудшают желтуху, также они парадоксально облегчают симптомы зуда у пациентов с холестазом . Механизм этого воздействия остается неясным, но множество побочных эффектов ограничивают применение подобных препаратов.

Дельта-9-тетрагидроканнабинол облегчает симптомы зуда в некоторых наблюдениях .

Молекулярная адсорбционная система кровообращения (устройства для гемофильтрации) также была эффективна в нескольких сериях наблюдений .

Трансплантация печени

Тяжелый кожный зуд, рефрактерный к другим средствам терапии, может являться относительным показанием для трансплантации печени у пациентов с тяжелыми формами холестаза. Функционирующий трансплантат печени компенсирует основное заболевание и способствует быстрому разрешению зуда.

Стандарты Американской ассоциации по изучению печени (AASLD, 2009)

Рекомендуют следующий подход для лечения зуда при холестазе, ассоциированном с заболеваниями печени. Терапию начинают секвестрантами желчных кислот. Они назначаются от 2 до 4 р./сут до или после приема УДХК. У пациентов с зудом, рефрактерным к лечению секвестрантами желчных кислот, в качестве следующего шага терапии может быть использован: рифампицин (от 150 до 300 мг 2 р./сут) или пероральные антагонисты опиатов, например налтрексон (50 мг/сут). Сертралин (от 75 до 100 мг/сут) может быть использован при неэффективности остальных методов (рис. 1).

1. Лечение кожного зуда, ассоциированного с холестазом, в первую очередь должно быть сконцентрировано на терапии основного заболевания гепатобилиарной системы. Принципиально отличается тактика лечения внепеченочной билиарной обструкции и внутрипеченочного холестаза - основных приводящих к развитию зуда состояний.

2. Оптимальное лечение кожного зуда при холестазе окончательно не определено, хотя некоторые исследования изучили ряд возможностей для лечения (в скобках указан класс доказанности). В качестве основного критерия выбора терапии служит тяжесть и интенсивность зуда.

Для коррекции зуда легкой степени рекомендуются общие мероприятия, такие как теплые ванны с приемом или без антигистаминных средств (Класс 2С).
Для коррекции умеренного и тяжелого зуда или легкого зуда при неэффективности общих мероприятий рекомендуются холестирамин или холестипол (Класс 2В). Эффективная доза холестирамина - от 4 до 16 г/сут. Эффективность может повышаться при назначении до или после приема пищи у пациентов с интактным желчным пузырем.
Для коррекции зуда у пациентов, не ответивших на холестирамин и холестипол, рекомендуется рифампицин 150 мг 2 р./сут (Класс 2В).

Он иногда используется и в первой линии терапии. У не ответивших на рифампицин пациентов рекомендуется фенобарбитал (90 мг однократно на ночь), хотя в течение первой недели приема возможна сонливость (Класс 2С).

Для лечения зуда у пациентов с заболеваниями печени рекомендуется УДХК в высокой дозировке 25-30 мг/кг/сут, разделенная на 3 приема. Для лечения зуда у пациентов с первичным билиарным циррозом рекомендуется в добавление к УДХК назначение колхицина и метотрексата - для не ответивших пациентов (Класс 2С).
Для лечения тяжелого зуда и у не ответивших на другую терапию рекомендуются антагонисты опиоидов (Класс 2В).

Литература

Jones E.A., Bergasa N.V. The pruritus of cholestasis: from bile acids to opiate agonists // Hepatol. 1990. Vol. 11. P. 884.
Schoenfield L., Sjovall J., Perman E. Bile acids on the skin of patients with pruritic hepatobiliary disease // Nature. 1967. Vol. 213. P. 93.
Varadi D.P. Pruritus induced by crude bile and purified bile acids. Experimental production of pruritus in human skin // Arch. Dermatol. 1974. Vol. 109. P. 678.
Kirby J., Heaton K.W., Burton J.L. Pruritic effect of bile salts // Br. Med. J. 1974. Vol. 4. P. 693.
Murphy G.M., Ross A., Billing B.H. Serum bile acids in primary biliary cirrhosis // Gut. 1972. Vol. 13. P. 201.
Ghent C.N., Bloomer J.R., Klatskin G. Elevations in skin tissue levels of bile acids in human cholestasis: relation to serum levels and topruritus // Gastroenterol. 1977. Vol. 73. P. 1125.
Ghent C.N. Pruritus of cholestasis is related to effects of bile salts on the liver, not the skin // Am. J. Gastroenterol. 1987. Vol. 82. P. 117.
Bergasa N.V. Treatment of the Pruritus of Cholestasis // Curr. Treat. Options Gastroenterol. 2004. Vol. 7. P. 501.
Thornton J.R., Losowsky M.S. Plasma leucine enkephalin is increased in liver disease // Gut. 1989. Vol. 30. P. 1392.
Spivey J., Jorgensen R., Gores G. et al. Serum met-enkephalin levels in patients with primary biliary cirrhosis correlate with severity of disease but not pruritus // Gastroenterol. 1992. Vol. 102. A892.
Thornton J.R., Losowsky M.S. Opioid peptides and primary biliary cirrhosis // BMJ. 1988. Vol. 297. P. 1501.
Bernstein J.E., Swift R. Relief of intractable pruritus with naloxone // Arch. Dermatol. 1979. Vol. 115. P. 1366.
Summerfield J.A. Naloxone modulates the perception of itch in man // Br. J. Clin. Pharmacol. 1980. Vol. 10. P. 180.
Kremer A.E., Martens J.J., Kulik W. et al. Increased serum autotaxin activity in cholestatic pruritus (abstract) // Hepatol. 2009. Vol. 50. P. 376A.
Talbot T.L., Schmitt J.M., Bergasa N.V. et al. Application of piezo film technology for the quantitative assessment of pruritus // Biomed. Instrum. Technol. 1991. Vol. 25. P. 400.
Tandon P., Rowe B.H., Vandermeer B., Bain V.G. The efficacy and safety of bile Acid binding agents, opioid antagonists, or rifampin in the treatment of cholestasis-associated pruritus // Am. J. Gastroenterol. 2007. Vol. 102. P. 1528.
Datta D.V., Sherlock S. Treatment of pruritus of obstructive jaundice with cholestyramine // Br. Med. J. 1963. Vol. 1. P. 216.
Kuiper E.M., van Erpecum K.J., Beuers U. et al. The potent bile acid sequestrant colesevelam is not effective in cholestatic pruritus: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial // Hepatol. 2010. Vol. 52. P. 1334.
Podesta A., Lopez P., Terg R. et al. Treatment of pruritus of primary biliary cirrhosis with rifampin // Dig. Dis. Sci. 1991. Vol. 36. P. 216.
Ghent C.N., Carruthers S.G. Treatment of pruritus in primary biliary cirrhosis with rifampin. Results of a double-blind, crossover, randomized trial // Gastroenterol. 1988. Vol. 94. P. 488.
Bergasa N.V., Alling D.W., Talbot T.L. et al. Effects of naloxone infusions in patients with the pruritus of cholestasis. A double-blind, randomized, controlled trial // Ann. Intern. Med. 1995. Vol. 123. P. 161.
Wolfhagen F.H., Sternieri E., Hop W.C. et al. Oral naltrexone treatment for cholestatic pruritus: a double-blind, placebo-controlled study // Gastroenterol. 1997. Vol. 113. P. 1264.
Bergasa N.V., Schmitt J.M., Talbot T.L. et al. Open-label trial of oral nalmefene therapy for the pruritus of cholestasis // Hepatol. 1998. Vol. 27. P. 679.
Terg R., Coronel E., Sorda J. et al. Efficacy and safety of oral naltrexone treatment for pruritus of cholestasis, a crossover, double blind, placebo-controlled study // J. Hepatol. 2002. Vol. 37. P. 717.
Jones E.A., Neuberger J., Bergasa N.V. Opiate antagonist therapy for the pruritus of cholestasis: the avoidance of opioid withdrawal-like reactions // QJM. 2002. Vol. 95. P. 547.
McRae C.A., Prince M.I., Hudson M. et al. Pain as a complication of use of opiate antagonists for symptom control in cholestasis // Gastroenterol. 2003. Vol. 125. P. 591.
Batta A.K., Salen G., Mirchandani R. et al. Effect of long-term treatment with ursodiol on clinical and biochemical features and biliary bile acid metabolism in patients with primary biliary cirrhosis // Am. J. Gastroenterol. 1993. Vol. 88. P. 691.
Poupon R.E., Chretien Y., Poupon R., Paumgartner G. Serum bile acids in primary biliary cirrhosis: effect of ursodeoxycholic acid therapy // Hepatol. 1993. Vol. 17. P. 599.
Talwalkar J.A., Souto E., Jorgensen R.A., Lindor K.D. Natural history of pruritus in primary biliary cirrhosis // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2003. Vol. 1. P. 297.
Heathcote E.J., Cauch-Dudek K., Walker V. et al. The Canadian Multicenter Double-blind Randomized Controlled Trial of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis // Hepatol. 1994. Vol. 19. P. 1149.
Lindor K.D. Ursodiol for primary sclerosing cholangitis. Mayo Primary Sclerosing Cholangitis-Ursodeoxycholic Acid Study Group // N. Engl. J. Med. 1997. Vol. 336. P. 691.
Matsuzaki Y., Tanaka N., Osuga T. et al. Improvement of biliary enzyme levels and itching as a result of long-term administration of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis // Am. J. Gastroenterol. 1990. Vol. 85. P. 15.
Kaplan M.M., Schmid C., Provenzale D. et al. A prospective trial of colchicine and methotrexate in the treatment of primary biliary cirrhosis // Gastroenterol. 1999. Vol. 117. P. 1173.
Stellaard F., Bolt M.G., Boyer J.L., Klein P.D. Phenobarbital treatment in primary biliary cirrhosis. Differences in bile acid composition between responders and nonresponders // J. Lab. Clin. Med. 1979. Vol. 94. P. 853.
Bloomer J.R., Boyer J.L. Phenobarbital effects in cholestatic liver diseases // Ann. Intern. Med. 1975. Vol. 82. P. 310.
Browning J., Combes B., Mayo M.J. Long-term efficacy of sertraline as a treatment for cholestatic pruritus in patients with primary biliary cirrhosis // Am. J. Gastroenterol. 2003. Vol. 98. P. 2736.
Mayo M.J., Handem I., Saldana S. et al. Sertraline as a first-line treatment for cholestatic pruritus // Hepatol. 2007. Vol. 45. P. 666.
Zylicz Z., Krajnik M., Sorge A.A., Costantini M. Paroxetine in the treatment of severe non-dermatological pruritus: a randomized, controlled trial // J. Pain. Symptom. Manag. 2003. Vol. 26. P. 1105.
Hanid M.A., Levi A.J. Phototherapy for pruritus in primary biliary cirrhosis // Lancet. 1980. Vol. 2. P. 530.
Cerio R., Murphy G.M., Sladen G.E., MacDonald D.M. A combination of phototherapy and cholestyramine for the relief of pruritus in primary biliary cirrhosis // Br. J. Dermatol. 1987. Vol. 116. P. 265.
Bergasa N.V., Link M.J., Keogh M. et al. Pilot study of bright-light therapy reflected toward the eyes for the pruritus of chronic liver disease // Am. J. Gastroenterol. 2001. Vol. 96. P. 1563.
Lauterburg B.H., Taswell H.F., Pineda A.A. et al. Treatment of pruritus of cholestasis by plasma perfusion through USP-charcoal-coated glass beads // Lancet. 1980. Vol. 2. P. 53.
Cohen L.B., Ambinder E.P., Wolke A.M. et al. Role of plasmapheresis in primary biliary cirrhosis // Gut. 1985. Vol. 26. P. 291.
Alallam A., Barth D., Heathcote E.J. Role of plasmapheresis in the treatment of severe pruritus in pregnant patients with primary biliary cirrhosis: case reports // Can. J. Gastroenterol. 2008. Vol. 22. P. 505.
Borgeat A., Wilder-Smith O., Mentha G., Huber O. Propofol and cholestatic pruritus // Am. J. Gastroenterol. 1992. Vol. 87. P. 672.
Walt R.P., Daneshmend T.K., Fellows I.W., Toghill P.J. Effect of stanozolol on itching in primary biliary cirrhosis // Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.). 1988. Vol. 296. P. 607.
Neff G.W., O"Brien C.B., Reddy K.R. et al. Preliminary observation with dronabinol in patients with intractable pruritus secondary to cholestatic liver disease // Am. J. Gastroenterol. 2002. Vol. 97. P. 2117.
Macia M., Aviles J., Navarro J. et al. Efficacy of molecular adsorbent recirculating system for the treatment of intractable pruritus in cholestasis // Am. J. Med. 2003. Vol. 114. P.62.
Doria C., Mandala L., Smith J. et al. Effect of molecular adsorbent recirculating system in hepatitis C virus-related intractable pruritus // Liver. Transpl. 2003. Vol. 9. P. 437.
Bellmann R., Graziadei I.W., Feistritzer C. et al. Treatment of refractory cholestatic pruritus after liver transplantation with albumin dialysis // Liver. Transpl. 2004. Vol. 10. P. 107.
Pares A., Cisneros L., Salmeron J.M. et al. Extracorporeal albumin dialysis: a procedure for prolonged relief of intractable pruritus in patients with primary biliary cirrhosis // Am. J. Gastroenterol. 2004. Vol. 99. P. 1105.
Lindor K.D., Gershwin M.E., Poupon R. et al. Primary biliary cirrhosis // Hepatol. 2009. Vol. 50. P. 291.

Под холестазом (cholestasis; греч. chole желчь + stasis стояние) понимают уменьшение или полное прекращение оттока желчи вследствие нарушения ее образования, экскреции и/или выведения. Патологический процесс может локализоваться на любом участке от синусоидальной мембраны гепатоцита до дуоденального сосочка.

Напомним, что формирование желчи происходит в несколько этапов: 1) захват из крови ряда ее компонентов (желчные кислоты, билирубин, холестерин и др.) на уровне базолатеральной мембраны гепатоцитов; метаболизм, а также синтез новых составляющих и их транспорт в цитоплазме гепатоцитов; 2) выделение желчи через каналикулярную (билиарную) мембрану гепатоцитов в желчные канальцы; 3) дальнейшее формирование желчи в желчевыводящих путях, а в конечном счете, и в кишечнике .

В функциональном отношении холестаз означает снижение канальцевого тока желчи, печеночной экскреции воды и органических анионов (билирубина, желчных кислот). При выраженном холестазе может происходить «обратное поступление» в гепатоцит (а в большинстве случаев в кровь) веществ, которые должны выделяться с желчью. В результате желчь накапливается в гепатоцитах и гипертрофированных клетках Купфера (так называемый клеточный билирубиностаз) и в расширенных каналикулах (каналикулярный билирубиностаз). При внепеченочном холестазе желчь находится в расширенных междольковых желчных протоках (дуктулярный билирубиностаз) и паренхиме печени в виде «желчных озер».

Холестаз, существующий в течение нескольких дней, вызывает потенциально обратимые ультраструктурные изменения. Персистирующий холестаз с сопутствующим воспалением и реакцией соединительной ткани ведет к необратимому холестазу, а через месяцы/годы к развитию билиарного фиброза и цирроза.

Классификация и основные причины холестаза. Различают вне- и внутрипеченочный холестаз (табл. 1). В первом случае речь идет о механической желтухе, при которой происходит обструкция и/или механическое повреждение внепеченочных желчных протоков. Внутрипеченочный холестаз обусловлен нарушением образования и транспорта желчи в гепатоцитах или повреждением внутрипеченочных желчных протоков (либо сочетанием этих механизмов) . Внутрипеченочный холестаз подразделяется на интралобулярный холестаз, обусловленный поражением гепатоцитов (гепатоцеллюлярный) и канальцев (каналикулярный), и экстралобулярный (дуктулярный), связанный с поражением внутрипеченочных желчных протоков .

Патогенез холестаза при механической обструкции очевиден и не требует детального рассмотрения.

Что же касается внутрипеченочного холестаза, то его развитие имеет многофакторный характер. Основные его причины и механизмы развития представлены в табл. 2.

Как видно из табл. 2, патогенез внутрипеченочного холестаза носит многофакторный характер:

нарушение функций базолатеральной, синусоидальной и каналикулярной мембран. В основе этого явления могут лежать нарушения гепатобилиарного транспорта, такие как мутации генов белков-транспортеров и приобретенные дисфункции транспортных систем, обусловливающие нарушение каналикулярной или холангиоцеллюлярной секреции;
изменение состава и текучести плазматических мембран гепатоцитов оказывает влияние на активность ферментов и рецепторов. Мембранная текучесть определяется соотношением фосфолипидов к холестерину. Сниженная мембранная текучесть обычно связана с повышенным содержанием холестерина, что имеет место при лекарственном холестазе (эстрогены, анаболические стероиды);
нарушение цитоскелета гепатоцитов, которые приводят к исчезновению микроворсинок на апикальной поверхности гепатоцитов, снижению сократимости каналикулярной мембраны, а также могут служить причиной повышенной проницаемости межклеточных плотных контактов и приводят к обратному току желчи в синусоиды ; детергентное действие желчных кислот, накопление которых приводит к повреждению клеточных мембран, накоплению цитозольного кальция, активации внутриклеточных гидролаз и некрозу гепатоцитов. Желчные кислоты ингибируют регенерацию гепатоцитов, активизируют фиброгенез, индуцируют экспрессию антигенов класса III главного комплекса гистосовместимости, предрасполагая к развитию аутоиммунных повреждений. Кроме того, они способствуют накоплению свободных радикалов, которые, в свою очередь, запускают активацию каспаз, что в конечном итоге ведет к апоптозу клеток билиарного эпителия.

Заметим, что большинство из перечисленных выше факторов приводят к снижению активности S-аденозилметилсинтетазы, вследствие чего нарушается продукция S-адеметионина. Последнее усугубляет течения биохимических процессов в гепатоците; в гепатоцеллюлярных мембранах снижается содержание фосфолипидов, падает активность Na + -К + -АТФазы и других белков-переносчиков, что также влияет на текучесть мембран, захват и выведение компонентов желчи. Уменьшаются клеточные запасы тиолов и сульфатов (глутатиона, таурина и др.) , которые являются главными детоксикационными субстанциями, а также обладают выраженным антиоксидантным эффектом. Их дефицит обусловливает, в конечном итоге, цитолиз гепатоцитов при холестазе любого генеза .

Клинические проявления холестаза однотипны и не зависят от этиологии и механизмов его развития. Они обусловлены следующими факторами: 1) уменьшением количества или отсутствие желчи в кишечнике; 2) избыточным поступлением элементов желчи в кровь; 3) воздействием компонентов желчи на печеночные клетки и канальцы.

Основным клиническим симптомом холестаза считается кожный зуд, который встречается не всегда. При сочетании холестаза с желтухой может отмечаться соответствующая окраска кожных покровов, потемнение мочи и изменение окраски кала. На коже больных кроме следов расчесов (спутников кожного зуда), можно увидеть и другие маркеры холестаза: сухость, гиперпигментацию, ксантомы и ксантелазмы. Длительно существующий холестаз, сопровождаясь стеатореей, приводит к нарушению всасывания жиров с развитием дефицита жирорастворимых витаминов, чаще всего выражающихся в развитии печеночной остеодистрофии.

С формированием билиарного цирроза появляются также признаки портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности. Печеночно-клеточная недостаточность развивается в среднем через 3-5 лет от начала возникновения холестатической желтухи. При некоторых заболеваниях (таких как первичный билиарный цирроз) портальная гипертензия может опережать формирование цирроза, формируясь по пресинусоидальному механизму.

Лабораторная диагностика холестаза направлена на выявление в сыворотке крови компонентов желчи либо признаков повреждения каналикулярных мембран гепатоцитов или билиарного эпителия.

Лабораторными маркерами холестаза являются: щелочная фосфатаза (билиарный изофермент), лейцинаминопептидаза, гамма-глютамилтранспептидаза, 5’-нуклеотидаза. Также может наблюдаться повышение желчных кислот, билирубина, холестерина.

Рассмотрим основные направления терапии, оперативного лечения и немедикаментозных воздействий на холестаз и его последствия.

Диетотерапия

Дефицит солей желчных кислот в просвете кишечника диктует особенности диеты при холестазе. Наряду с адекватным потреблением белка и калорий пациентам рекомендуется ограничение жиров до 40 г/сут. При необходимости жировой компонент пищи может восполняться энтеральными смесями, содержащими среднецепочечные триглицериды, которые перевариваются и абсорбируются в кишечнике даже при условии отсутствия желчных кислот. Стеаторея определяет необходимость обогащения пищи жирорастворимыми витаминами и кальцием (либо дополнительное назначение в виде лекарственных препаратов) . Существуют рекомендации по ограничению потребления меди, поскольку она накапливается при холестазе в печени, однако они весьма спорны.

Этиологическое лечение

Этиотропная терапия разработана для ограниченного количества печеночных заболеваний, как правило, инфекционных. Если говорить о преимущественно холестатических заболеваниях, то несомненны успехи хирургических вмешательств, направленных на декомпрессию желчной системы.

Билиарная декомпрессия

Как лапароскопические, так и лапаротомные операции по-прежнему не теряют своей актуальности. Постепенно, с развитием малоинвазивных технологий, частота «больших» операций снижается. Ведь объемная операция это более серьезная травма для организма; кроме того, при эндоскопических методах сохраняется возможность для повторных, в том числе малоинвазивных вмешательств. Поэтому в большинстве случаев наши европейские и американские коллеги рассматривают эндоскопические способы лечения механической желтухи как методы первой линии. С их помощью, например, удается разрешить до 94% случаев обтурации желчных протоков, вызванных различными причинами.

В клиниках, где выполняется большое количество эндобилиарных вмешательств (по данным европейских исследований — более 40 в год), процент осложнений значительно ниже, чем в центрах, которые выполняют меньшее количество манипуляций.

Выбор способа устранения обструкции желчных протоков зависит от причины, вызвавшей желтуху. Принципиально можно выделить следующие способы эндоскопического пособия:

Разберем возможности каждого из методов.

Папиллэктомия применяется при доброкачественных образованиях БДС, вызвавших нарушение оттока из желчных или панкреатических протоков или имеющих высокий риск малигнизации. После удаления БДС выполняется стентирование холедоха и главного протока поджелудочной железы, для предотвращения отека устьев и развития рубцовых стенозов .

Рассечение стриктуры применяется в случаях, когда доброкачественная неопухолевая стриктура расположена в терминальном отделе протоков, не выше интрамуральной части. Фактически выполняется эндоскопическая папиллосфиктеротомия (ЭПСТ), которая может выполняться стандартным способом, после предрассечения, или носить форму супрапапиллярной холедохотомии. В случае если не удается заканюлировать холедох непосредственно через устье, выполняется предрассечение БДС от устья, с помощью торцевого (игольчатого) папиллотома. Данная методика является более опасной и трудновыполнимой, особенно для начинающих эндоскопистов.

В ряде случаев, когда стриктура находится на уровне устья БДС или его ампулы, верхняя часть продольной складки может выбухать. В этих случаях выполняется рассечение выступающей части, без рассечения непосредственно устья БДС. Такая методика называется супрапапиллярная холедохотомия.

Практически любая лечебная манипуляция на желчных протоках, особенно если планируется повторение манипуляций (например, для замены стентов), начинается с облегчения последующего доступа, то есть выполнения ЭПСТ.

Иногда, чаще всего при холелитиазе, можно полностью устранить причину желтухи. Литоэкстракция может быть выполнена с помощью достаточно большого количества эндоскопических инструментов. Если конкремент большого размера, то предварительно выполняется его литотрипсия. К более эксклюзивным методам лечения холедохолитиаза относятся лазерная литотрипсия и электрогидравлическая литотрипсия. Эти методики применяются во время холангиоскопии. Однако в рутинной клинической практике они используются редко, из-за большой трудоемкости и высокой стоимости. По нашим данным более 96% конкрементов, даже больших размеров, могут быть извлечены эндоскопически. На сегодняшний день большой размер конкремента не является противопоказанием для выполнения эндоскопической литоэкстракции.

Если стриктура расположена выше интрамуральной части холедоха, требуется ее расширение. Для этого в эндоскопии применяют два метода: баллонная дилатация и бужирование. В зависимости от генеза стриктуры ее дилатация может быть окончательным или этапным методом лечения. В большинстве же случаев при доброкачественных стриктурах (стриктура холедохо-холедохеального анастомоза, билиодигестивного анастомоза, после холедохтомии, ишемические стриктуры у больных после пересадки печени) требуется несколько сеансов дилатации в течение 1-2 лет. При этом между манипуляциями в область стриктуры устанавливаются временные эндобилиарные стенты для предотвращения их сужения.

При злокачественных стриктурах дилатация может быть выполнена как этап манипуляции при стентировании или фотодинамической терапии.

Стентирование желчных протоков выполняется пластиковыми либо нитиноловыми стентами. Оба вида имеют свои преимущества и недостатки.

Пластиковые стенты достаточно быстро в течение 2-5 месяцев забиваются густым желчным содержимым. Закупорка стентов снова приводит к нарастанию желтухи и развитию холангита. С другой стороны, эти стенты легко извлекаются и могут быть заменены на новые. Реканализация пластиковых стентов возможна, но не целесообразна.

Нитиноловые (металлические) саморасправляющиеся стенты бывают покрытые и непокрытые. Эти стенты могут функционировать значительно дольше пластиковых (до 1-2 лет), однако их извлечение и замена бывают значительно более сложной задачей. Установка саморасправляющихся стентов может быть рекомендована у пациентов с неблагоприятным прогнозом, предполагаемая продолжительность жизни которых не превышает 1 год (метастатическое поражение ворот печени, неоперабельные опухоли поджелудочной железы и желчных протоков). Еще одной отрицательной стороной нитиноловых стентов является их высокая стоимость .

Фотодинамическая терапия — метод, заключающийся во внутривенном введении фотосенсибилизатора, который избирательно накапливается в тканях опухоли. В результате объем образования уменьшается, устраняется закупорка желчных протоков. Доказана эффективность и безопасность этого метода при холангиокарциноме . Методика является очень трудоемкой и дорогостоящей, поэтому пока не нашла широкого применения в клинической практике в Российской Федерации.

С развитием эндоскопической ультрасонографии (ЭУС) развиваются и лечебные пункционные методы, выполняемые под контролем эндоскопического ультразвука. Так, для устранения механической желтухи в литературе описаны способы холедохо- и холестомии под контролем эндоскопической ЭУС. Метод заключается в пункции под ультразвуковым контролем расширенных желчных протоков или желчного пузыря через стенку двенадцатиперстной кишки или желудка, с последующим их стентированием. Фактически формируются билидигестивные анастомозы.

Бывают ситуации, когда холедох сдавлен кистой поджелудочной железы. В этом случае может быть выполнено дренирование кисты под ЭУС-контролем.

Краткий обзор эндоскопических методов диагностики и лечения механической желтухи показывает значительный прогресс в этом направлении за последнее время.

Патогенетическая терапия

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК). Единственным общепринятым препаратом для лечения большинства хронических холестатических заболеваний является УДХК. Способность лечить холестаз считается наиболее ценным свойством этого лекарственного средства.

УДХК является конкурентом токсичных желчных кислот при абсорбции в тонкой кишке, а также на мембране гепатоцитов и холангиоцитов. Считается, что положительное влияние УДХК на течение хронического холестаза прежде всего связано со снижением повреждения холангиоцитов токсичными желчными кислотами (за счет подавления их секреции и уменьшения пула путем снижения их всасывания в подвздошной кишке).

Кроме того, УДХК стимулирует транспорт желчных кислот и органических анионов в гепатоцитах и холангиоцитах. Она влияет на ряд процессов, связанных с белками-транспортерами гепатоцита: их транскрипционную регуляцию; включение в апикальную мембрану; фосфорилирование и дефосфолирирование в местах действия; а также воздействует на процессы экзоцитоза (путем активации кальций-зависимой альфа-протеинкиназы) и экспрессию транспортных систем в билиарном эпителии (бикарбонатный холерез).

Собственно цитопротективное действие УДХК при холестазе определяется ее способностью, образуя двойные молекулы, взаимодействующие с липофильными мембранными структурами, встраиваться в клеточную мембрану, повышая устойчивость к токсическим воздействиям гепатоцитов, холангиоцитов и эпителиоцитов желудочно-кишечного тракта.

Иммуномодулирующие свойства УДХК обусловлены преимущественно снижением пула токсичных желчных кислот, которые при холестазе индуцируют экспрессию молекул HLA I и II класса на мембранах гепатоцитов и холангиоцитов, что способствует их распознаванию с последующей деструкцией цитотоксическими Т-лимфоцитами. Длительный прием УДХК угнетает экспрессию HLA-антигенов на мембранах гепатоцитов и холангиоцитов, нормализует активность цитотоксических Т-лимфоцитов, влияет на экспрессию дипептидилпептидазы-4 и образование интерлейкина-2, уменьшает повышенное содержание эозинофилов, снижает синтез иммунокомпетентного IgM в сочетании с уменьшением продукции аутоантител.

Дополнительными механизмами воздействия УДХК могут служить ингибирование апоптоза холангиоцитов и гепатоцитов (влияя прежде всего на выход цитохрома С из митохондрий в цитозоль и запуск каскада каспаз) и антиоксидантные свойства, изменение метаболизма простагландинов и жирных кислот, влияние на регенерацию печени.

Антифибротический эффект УДХК обусловлен снижением содержания активаторов фиброгенеза и непосредственным угнетением активности звездчатых клеток. Предполагается влияние УДХК на индукцию цитохрома CYP3A4, что должно иметь значение для метаболизма желчных кислот и многих ксенобиотиков .

Многообразие эффектов УДХК определяет достоверное уменьшение прогрессирования фиброза при ряде заболеваний печени.

Наиболее убедительно доказано положительное действие УДХК при таком истинно холестатическом заболевании, как первичный билиарный цирроз. В комбинированном анализе французских, канадских и северо-американских когорт больных при 2-4-летнем наблюдении отмечено снижение смертности и необходимости трансплантации печени в группах с умеренным и тяжелым течением заболевания . «Барселонское» исследование 192 пациентов, получавших УДХК сроком 1,5-14 лет, показало, что выживаемость у «ответчиков» на УДХК (ответ оценивался по уровню снижения щелочной фосфатазы) была выше предсказанной по прогностической модели Мейо и соответствовала популяционной .

Доза УДХК 13-15 мг/кг/сут при большинстве холестатических заболеваний имеет преимущество по биохимическому ответу и стоимости в сравнении с низкими и высокими дозами . Исключением является муковисцидоз, где рекомендуются дозы 20-30 мг/кг/сут . При первичном склерозирующем холангите рекомендуемые дозы не определены.

Имеются данные о положительном влиянии УДХК на лекарственный холестаз, в том числе обусловленный одним из наиболее часто вызывающих гепатотоксичность препаратов — амоксициллином/клавунатом .

Европейская ассоциация по изучению болезней печени (EASL, 2009) при лечении холестатических заболеваний рекомендует обязательное назначение УДХК в качестве базисной терапии при ряде болезней печени: первичном билиарном циррозе, первичном склерозирующем холангите, муковисцидозе, прогрессирующем фамильном холестазе 3-го типа (PFIC 3), внутрипеченочном холестазе беременных и обсуждает ее назначение при лекарственном холестазе и доброкачественном семейном холестазе.

На сегодня оригинальный препарат УДХК — Урсо (Япония) в России отсутствует. В этой ситуации при выборе генерических препаратов, широко представленных на отечественном фармацевтическом рынке, следует руководствоваться прежде всего соотношением «цена/качество». Появившийся в последние годы отечественный препарат УДХК Урдокса по нашим клиническим впечатлениям не уступает ранее зарегистрированным в нашей стране генерическим формам.

S-аденозил-L-метионин (SAMe) также применяется при ряде заболеваний печени в качестве антихолестатического средства. Его участие в процессах сульфатирования, в т. ч. желчных кислот и таурина, приводит к уменьшению пула токсичных свободных желчных кислот, что улучшает выведение их из гепатоцита и способствует их элиминации почками. Участие в синтезе структурных белков и фосфолипидов обеспечивает стабилизацию мембран клеток и митохондрий и тем самым улучшает функционирования транспортных систем. Имеются экспериментальные данные о том, что SAMe уменьшает апоптоз, индуцированный желчными кислотами, хотя и в меньшей степени, чем УДХК .

Эффективность SAMe была показана у пациентов с хроническим холестазом различного генеза . В рандомизированных клинических исследованиях он продемонстрировал способность увеличивать продолжительность жизни пациентов с алкогольным циррозом печени . EASL (2009) обсуждает его назначение при внутрипеченочном холестазе беременных в качестве препарата второй линии. В экспериментальных работах SAMe предотвращал холестаз, вызванный эстрогенами. В рандомизированном исследовании , включавшем 72 пациента с псориазом, показана возможность SAMe профилактировать гепатотоксичное действие циклоспорина А, который ингибирует транспорт желчных кислот и редуцирует билиарный глутатион. Антидепрессивный эффект SAMe определяется повышением уровня серотонина, что может сближать его по эффектам с применяющимся при холестаз-индуцированном кожном зуде сертралином.

Глюкокортикостероиды (ГКС) снижают уровень билирубина при печеночно-клеточной желтухе (преднизолоновая проба), но не оказывают влияния собственно на холестаз. Их назначение может уменьшать такие симптомы, как кожный зуд. В то же время прием ГКС приводит к резкому снижению минеральной плотности костной ткани, увеличивая риск развития остеопороза, а также повышает риск развития других неблагоприятных явлений.

Агонисты ядерных рецепторов. В 2011 году объявлено об успехе II фазы клинического исследования препарата нового класса — обетихолевой кислоты (Obeticholic Acid (INT-747)), являющейся агонистом фарнесоидных Х-рецепторов (Farnesoid X receptor (FXR)). Монотерапия этим препаратом у 59 пациентов с первичным билиарным циррозом в течение 12 недель приводила к значительному снижению щелочной фосфатазы в сравнении с плацебо. Это наиболее вероятный кандидат на место нового эффективного препарата в лечении первичного билиарного цирроза.

Трансплантация печени остается единственным методом лечения пациентов при прогрессирующем течении заболевания и развитии печеночной декомпенсации либо малигнизации. На более ранних стадиях хронических холестатических заболеваний в качестве показаний для включения в лист ожидания могут рассматриваться инвалидизирующая слабость, резистентный кожный зуд, тяжелый остеопороз.

Лечение внепеченочных проявлений

Основными внепеченочными проявлениями холестаза являются утомляемость и кожный зуд.

Лечение кожного зуда. Европейская и Американская ассоциации по изучению болезней печени единодушны в выборе препаратов для лечения холестатического кожного зуда .

I линия: секвестранты желчных кислот (холестирамин — 4 г 4 раза/сут).

II линия: рифампицин (150-300 мг/сут с возможным повышением дозы до 600 мг/сут).

III линия: пероральные антагонисты опиатов (налтрексон 50 мг/сут).

IV линия: сертралин (75-100 мг/сут).

Секвестранты желчных кислот (холестирамин) используются многие десятилетия, хотя, как для большинства «старых» препаратов, достойная доказательная база по их применению отсутствует. В Российской Федерации холестирамин, к сожалению, последние годы отсутствует.

Рифампицин является индуктором Х-рецепторов прегнана, регулирующих биосинтез, детоксикацию и транспортировку токсичных желчных кислот, поэтому при холестазе рифампицин, возможно, оказывает не только симптоматический, но и патогенетический эффект. Эффективность рифампицина сохраняется и при длительном применении (2 года) . Случаи гепатотоксичности рифампицина при холестатических заболеваниях печени относительно редки . Тем не менее, его назначение требует обязательного биохимического контроля показателей печени .

Пероральные антагонисты опиатов (Налтрексон), вероятно, действуют на зуд за счет снижения опиоидергической нейротрансмиссии, а селективный ингибитор обратного захвата серотонина Сертралин предположительно влияет на перцепцию зуда .

Антигистаминные препараты, фенобарбитураты и ондансетрон больше не рекомендуются для лечения холестатического зуда в связи с низкой эффективностью и побочными эффектами.

К другим возможным методам купирования зуда относятся экстракорпоральные методики: альбуминовый диализ, плазмафарез.

Физиотерапия: ультрафиолетовое облучение по 9-12 минут ежедневно в некоторых случаях позволяет уменьшить кожный зуд и гиперпигментацию .

Утомляемость , усиливающаяся с прогрессией заболевания, является одной из важных проблем при ряде холестатических заболеваний. Для ее лечения пока не существует специфической терапии.

С целью уменьшения утомляемости EASL рекомендует лечение сопутствующих состояний (гипотиреоз, анемия, диабет, депрессия), исключение факторов, способствующих автономной дисфункции и нарушениям сна (избыточное назначения гипотензивных препаратов, вечернее употребление кофеина), использование методов психологической поддержки .

Перспективным представляется использование модафинила (аналептика, исходно разработанного для лечения нарколепсии), использованного в пилотных исследованиях для лечения утомляемости при первичном билиарном циррозе .

Лечение осложнений хронического холестаза

Специфическим осложнением хронических холестатических заболеваний являются дефицит жирорастворимых витаминов и остеопороз.

Остеопороз. Профилактика остеопороза подразумевает прежде всего исключение дополнительных факторов риска его развития (курение, низкую физическую активность и т. п.), гормонозаместительная постменопаузальных женщин.

Традиционно при хроническом холестазе рекомендуется постоянное применение препаратов кальция (1000-1200 мг/сут) и витамина D (400-800 МЕ/сут), хотя эффективность этого не доказана EASL . При выраженных костных болях может быть эффективно курсовое парентеральное введение глюконата кальция в дозе 15 мг/кг сутки .

При развитии выраженного остеопороза, а тем более спонтанных переломов рекомендуются бифосфонаты, прежде всего Алендронат, по эффективности которого имеется достаточная доказательная база . Имеются данные и по применению парентеральных бифосфонатов. Результаты применения флуорида натрия и селективного модулятора эстрогеновых рецепторов ралоксифена при гепатогенном остеопорозе ограничены и противоречивы.

Дефицит жирорастворимых витаминов. Назначение витамина D рассматривается прежде всего как профилактика остеопороза. Пероральное применение витаминов A, E и К рекомендуется, как правило, при клинически выраженной стеаторее либо при снижении их концентраций в крови . Парентеральные формы витамина K назначаются для профилактики кровотечений (например, при проведении инвазивных процедур на фоне холестаза) .

В заключение скажем, что глубокое понимание механизмов развития холестаза и выявление его причин могут служить ключом в терапевтической и/или хирургической тактике ведения подобной категории пациентов.

Литература

Ивашкин В. Т., Буеверов А. О. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста. М.: Вести, 2001. 102 с.
Надинская М. Ю. Исследование применения урсодеоксихолевой кислоты в гепатологии с позиции медицины, основанной на научных доказательствах // Consilium Medicum. 2003. V. 5. № 6. С. 318-322.
Подымова С. Д. Болезни печени. М.: Медицина, 1998. 704 с.
Подымова С. Д. Внутрипеченочный холестаз: патогенез и лечение с современных позиций // Consilium Medicum. 2004. 6 (2). С. 3-6.
Потяженко М. М., Невойт А. В. Сервисная гепатопротекторная терапия урсодезоксихолевой кислотой // Здоров’я України, 2007. № 18. С. 68-71.
Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практич. рук.: Пер. с англ. Под ред. З. Г. Апросиной, Н. А. Мухина. М.: ГЭОТАР-медицина, 1999. 864 с.
Яковенко Э. П. Нарушение желчеобразования и методы их коррекции // Consilium Medicum. 2002. Экстравыпуск. С. 3-5.
Яковенко Э. П., Григорьев П. Я., Агафонова Н. А., Яковенко А. В . Внутрипеченочный холестаз — от патогенеза к лечению // Практ. врач. 1998. № 13. С. 20-23.
Anderson J. M. Leaky + Sunetion and Cholestas: a tight correlation // Gastroenterology. 1996. V. 110. P. 1662-1665.
Angulo P., Dickson E. R., Therneau T. M. et al. Comparison of three doses of ursodeoxycholic acid in the treatment of primary biliary cirrhosis: a randomized trial // J. Hepatol. 1999. V. 30. № 5. P. 830-835.
Bachs L., Pares A., Elena M. et al. Effects of long-term rifampicin administration in primary biliary cirrhosis // Gastroenterology. 1992. V. 102, № 6. P. 2077-2088.
Benz C. Angermuller S., Kloters-Plachky P., Sauer P., Stremmel W., Stiehl A. Effect of S-adenosylmethionine versus tauroursodeoxycholic acid on bile acid-induced apoptosis and cytolysis in rat hepatocytes // Eur. J. Clin. Invest. 1998. V. 28 (7). P. 577-583.
Boix J., Zuniga V. L., de Vega Moreno V., Domenech E., Gassull M. A. Endoscopic resection of ampullary tumors: 12-year review of 21 cases // Surg. Endosc. 2009. V. 23. P. 45-49.
Bianci G., Bugianesi E., Ronchi M. et al. Glutation kinetics in normal man and in patients with liver cirrhosis // J. Hepatol. 1997. V. 26 (3). P. 606-613.
Browning J., Combes B., Mayo M. J. Long-term efficacy of sertraline as a treatment for cholestatic pruritus in patients with primary biliary cirrhosis // Am. J. Gastroenterol. 2003. V. 98. P. 2736-2741.
Cheng C., Sherman S., Fogel E. L., McHenry L., Watkins J. L., Fukushima T., Howard T. J., Lazzell-Pannell L., Lehman G. A. L. Endoscopic snare papillectomy for tumors of the duodenal papillae // Gastrointest. Endosc. 2004. V. 60. P. 757-764.
Davids P. H., Groen A. K., Rauws E. A. et al. Randomised trial of self-expanding metal stents versus polyethylene stents for distal malignant biliary obstruction // Lancet. 1992. V. 340. P. 1488.
Dumoulin F. L., Gerhardt T., Fuchs S. et al. Phase II study of photodynamic therapy and metal stent as palliative treatment for nonresectable hilar cholangiocarcinoma // Gastrointest. Endosc. 2003. V. 57. P. 860.
EASL. Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases // Journal of Hepatology. 2009. V. 5. P. 237-267.
Fiorelli G. S-Adenosylmethionine in the treatment of intragepatic cholestasis of chronic liver disease: a field trial // Current Therapeutic Research. 1999. V. 60 (6). P. 335-348.
Frezza M., Surrenti C., Manzillo G., Fiaccadori F., Bortolini M., Di Padova C. Oral S-adenosylmethionine in the symptomatic treatment of intrahepatic cholestasis. A double-blind, placebo-controlled study // Gastroenterology. 1990. V. 99 (1). P. 211-215.
Fumex F., Coumaros D., Napoleon B. et al. Similar performance but higher cholecystitis rate with covered biliary stents: results from a prospective multicenter evaluation // Endoscopy. 2006. V. 38. P. 787.
Ian Gan S., de Jongh M., Kapla M. M. Modafinil in the treatment of debilitating fatigue in primary biliary cirrhosis: a clinical experience // Dig. Dis. Sci. 2009. V. 54 (10). P. 2242-2246.
Harewood G. C., Baron T. H., Rumalla A. et al. Pilot study to assess patient outcomes following endoscopic application of photodynamic therapy for advanced cholangiocarcinoma // J. Gastroenterol. Hepatol. 2005. V. 20. P. 415.
Hintze R. E., Abou-Rebyeh H., Adler A. et al. Magnetic resonance cholangiopancreatography-guided unilateral endoscopic stent placement for Klatskin tumors // Gastrointest. Endosc. 2001. V. 53. P. 40.
Isayama H., Komatsu Y., Tsujino T. et al. A prospective randomised study of «covered» versus «uncovered» diamond stents for the management of distal malignant biliary obstruction // Gut. 2004. V. 53. P. 729.
Kaassis M., Boyer J., Dumas R. et al. Plastic or metal stents for malignant stricture of the common bile duct? Results of a randomized prospective study // Gastrointest. Endosc. 2003. V. 57. P. 178.
Katsinelos P., Vasiliadis T., Xiarchos P. et al. Ursodeoxycholic acid for the treatment of amoxicillin-clavulanate potassium-induced intra-hepatic cholestasis: report of two cases // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000. V. 12. P. 365-368.
Lindor K. D., Gershwin M. E., Poupon R. et al. Primary Biliary Cirrhosis // Hepatology. 2009. V. 50 (1). P. 291-308.
Mato J. M., Camara J., de Fernandez P. J., Caballeria L., Coll S., Caballero A. et al. S-adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial // J. Hepatol. 1999. V. 30. P. 1081-1089.
Nam Q. N., Kenneth F. B., Janak N. S. Cholangioscopy and pancreatoscopy // Gastrointestinal Endoscopy. 2009. V. 70 (6).
Neri S., Signorelli S. S., Ierna D., Mauceri B., Abate G., Bordonaro F., Cilio D., Malaguarnera M. Role of Ademetionine (S-Adenosylmethionine) in cyclosporin-induced cholestasis // Clinical Drug Investigation. 2002. V. 22. P. 191-195.
Pares A., Caballerial L., Rodes J. et al. Long-term effects of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: results of a double-blind controlled multicentric trial // J. Hepatol. 2000. V. 32 (4). P. 561-566.
Poupon R. E., Lindor K. D., Cauch-Dudek K. et al. Combined analysis of randomized controlled trials of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis // Gastroenterology. 1997. V. 113 (3). P. 884-890.
Prince M. I., Burt A. D., Jones D. E. Hepatitis and liver dysfunction with rifampicin therapy for pruritus in primary biliary cirrhosis // Gut. 2002. V. 50 (3). P. 436-439.
Terg R., Coronel E., Sorda J. et al. Efficacy and safety of oral naltrexone treatment for pruritus of cholestasis, a crossover, double blind, placebo-controlled study // J. Hepatol. 2002. V. 37 (6). P. 717-722.
Zein C. O., Jorgensen R. A., Clarke B., Wenger D. E., Keach J. C., Angulo P., Lindor K. D. Alendronate improves bone mineral density in primary biliary cirrhosis: a randomized placebo-controlled trial // J. Hepatol. 2000. V. 32. P. 561-566.

А. Ю. Барановский*, доктор медицинских наук, профессор
К. Л. Райхельсон*,
Н. В. Семенов*, кандидат медицинских наук, доцент
Е. Г. Солоницин**, кандидат медицинских наук

*ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздравсоцразвития России,
**ФГБУ ГКБ № 122 им. Л. Г. Соколова ФМБА России , Санкт-Петербург

Холестаз выявляется при многих заболеваниях печени и желчевыводящих путей, которые приводят к внепеченочной билиарной обструкции и/или внутрипеченочному нарушению экскреции желчи. У части пациентов наиболее мучительным и вызывающим беспокойство симптомом, связанным с холестазом, является кожный зуд. Он может иметь разную степень интенсивности, начиная от легкого, умеренного (приводящего к нарушению сна) и заканчивая тяжелым, при котором привычный ритм жизни пациентов полностью нарушается. Каков механизм развития зуда кожи при холестазе? Какие аспекты лечения холестатического зуда кожи?

Существующие теории развития зуда кожи при холестазе

Патогенез зуда кожи при холестазе детально не изучен, но в настоящее время существует несколько основных гипотез, включая накопление желчных кислот и увеличение возбуждения опиоидных рецепторов.

Выделяют три вещества, которые играют активную роль в развитии зуда кожи при холестазе:

желчные кислоты;
эндогенные опиоиды;
лизофосфатидная кислота и аутотаксин.

Одна из теорий предполагает увеличение уровня желчных кислот в коже пациентов с холестатическими заболеваниями, что приводит к появлению кожного зуда . Наблюдения последователей данной теории демонстрируют, что уменьшение количества желчных кислот в поверхностных слоях кожи у данной группы пациентов коррелирует с изменением интенсивности зуда, сообщает сайт. Другие исследования показывают возможность того, что прием желчных кислот индуцирует и усиливает кожный зуд.

Относительность этих гипотез в том, что повышенный уровень желчных кислот в плазме вследствие гепатотоксичности влияет на кожный зуд в большей степени, нежели их прямой эффект действия на нервные окончания. Очищенные желчные кислоты повреждают мембраны гепатоцитов, позволяя содержимому клеток (большая часть которого может вызывать кожный зуд) вытекать в общий кровоток.

Результаты трех исследований, которые свидетельствуют об относительной роли желчных кислот в зуде кожи при холестазе:

случайное уменьшение кожного зуда, несмотря на продолжающийся холестаз и наличие высокого уровня желчных кислот в плазме;
отсутствие зуда у многих пациентов с холестазом и повышенным уровнем желчных кислот в плазме;
очевидный недостаток корреляции между наличием и тяжестью кожного зуда и концентрацией желчных кислот в коже пациентов с хроническим холестазом в большинстве тщательно проведенных исследований, посвященных этой проблеме

Эндогенные опиоиды и лизофосфатидная кислота в развитии зуда кожи при холестазе

Все большее значение придается роли эндогенных опиоидов в патогенезе зуда кожи при холестазе. Назначение опиатов с агонистической активностью к опиоидным μ-рецепторам может усиливать кожный зуд у здоровых людей, предположительно, за счет центрального действия.

Более важно, что эндогенный уровень опиатов увеличивается (по неясному механизму) у пациентов с хроническими заболеваниями печени . Множество исследований показывают уменьшение холестатического кожного зуда у пациентов, получающих лечение антагонистами опиоидных рецепторов.

Предварительные исследования подтверждают важность роли лизофосфатидной кислоты (ЛФК) при холестатическом кожном зуде. В сравнении с контрольной группой, пациенты с холестатическим зудом имеют значимо более высокий сывороточный уровень концентрации ЛФК и активность аутотаксина.

Аспекты лечения зуда кожи при холестазе

Вариантом выбора терапии зуда кожи при холестазе может быть лечение основного заболевания печени и желчевыводящих путей. При внепеченочной билиарной обструкции в случаях, при которых основная терапия невозможна, обычно билиарный дренаж весьма эффективен в прекращении кожного зуда. Могут быть применены некоторые медикаментозные средства, позволяющие облегчить симптомы холестатического зуда кожи.

В легких случаях зуд кожи при холестазе может контролироваться с помощью неспецифических мероприятий, таких как теплые ванны, смягчающие и успокаивающие средства .

Однако многие из этих средств часто не оказывают эффекта при умеренном и тяжелом зуде, сопровождающемся экскориациями. В таких случаях используются следующие варианты лечения.

Медикаментозное лечение зуда кожи при холестазе:

Производные желчных кислот. Холестирамин и холестипол эффективны как первая линия препаратов в лечении умеренного и тяжелого холестатического зуда на основании их благоприятного профиля безопасности и результатов клинических исследований.
Рифампицин. Некоторые результаты исследований демонстрируют уменьшение холестатического зуда при дозе от 300 до 600 мг рифампицина в сутки.
Антагонисты опиоидных рецепторов. Применение антагонистов опиоидов, таких как инъекционный налоксон, пероральный налмефен, пероральный налтрексон, часто ассоциируется с частичным облегчением зуда кожи при холестазе.
Урсодезоксихолевая кислота. Эффект УДХК в отношении зуда, однако, остается неясным. Два больших клинических исследования по первичному билиарному циррозу, например, не показали уменьшения зуда при дозировке УДХК от 13 до 15 мг/кг/сут. Для сравнения: терапия высокими дозами (30 мг/кг/сут, разделенными на 3 приема) в других исследованиях показала значительное облегчение симптомов зуда.
Другие средства. В лечении зуда могут найти применение и множество других препаратов, однако количество исследований, проведенных с их применением, весьма ограниченно и включает лишь небольшое число пациентов. Применяются метотрексат, фенобарбитал, ингибиторы обратного захвата серотонина, пароксетин, пропофол. Также в некоторых случаях применяют плазмаферез и фототерапию.