Бцж препараты для внутрипузырной химиотерапии. Пути повышения эффективности внутрипузырной химиотерапии поверхностного рака мочевого пузыря (обзор литературы). Проведение внутрипузырной химиотерапии

Для цитирования: Фигурин К.М. Химиотерапия опухолей мочевыводящих путей // РМЖ. 2003. №11. С. 631

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

К мочевыводящим путям относятся собирательные канальцы, чашечки, лоханка, мочеточник, мочевой пузырь и мочеиспускательный канал. Слизистая оболочка их покрыта переходным эпителием за исключением дистальной части уретры, выстланной плоским эпителием. Переходный эпителий имеет генетическое и морфологическое сходство на протяжении всего мочевыделительного тракта. Кроме названия «переходный эпителий», в литературе часто используется термин «уротелий».

Среди органов мочевыводящих путей мочевой пузырь наиболее часто поражается злокачественными новообразованиями: рак мочевого пузыря составляет около 2-2,5% среди всех онкологических заболеваний . В структуре онкологической заболеваемости населения России на долю рака мочевого пузыря приходится 4,4% от всех опухолей мужского населения и 1,1% - женского . Опухоли лоханки и мочеточника встречаются значительно реже и составляют соответственно около 7% и 1% от всех злокачественных новообразований почек и верхних мочевыводящих путей. Первичный рак уретры встречается очень редко.

Более 90% опухолей мочевыводящих путей представлено переходноклеточным раком, около 7% приходится на долю плоскоклеточных новообразований, редко встречается аденокарцинома.

В большинстве работ, посвященных химиотерапии уротелиального рака, рассматриваются вопросы лечения рака мочевого пузыря (РМП). Предполагается, что переходноклеточные опухоли верхних мочевыводящих путей реагируют на химиотерапию так же, как и новообразования мочевого пузыря.

Лекарственная терапия применяется как при поверхностном, так и при инвазивном и диссеминированном раке мочевого пузыря. При поверхностных новообразованиях внутрипузырная химиотерапия применяется главным образом после радикального хирургического удаления опухоли. Основная цель адъювантной химиотерапии - профилактика рецидивов заболевания и предупреждение прогрессии опухоли .

Наиболее активными химиопрепаратами при внутрипузырном применении считаются тиофосфамид, митомицин С, доксорубицин, эпирубицин. Применяются различные разовые дозы и схемы лечения. По суммированным данным многих авторов, проводивших рандомизированные исследования по изучению влияния профилактической химиотерапии на частоту рецидивов РМП, рецидивы поверхностного РМП после трансуретральной резекции (ТУР) мочевого пузыря составили в среднем около 60%. Профилактическое применение тиофосфамида снижало их частоту в среднем на 17%, доксорубицина - на 18%, митомицина С - на 15% .

Более поздние рандомизированные исследования, охватывающие значительное число больных, также подтвердили положительное влияние адъювантной внутрипузырной химиотерапии на снижение частоты рецидивов поверхностного РМП, не выявили достоверных различий в частоте прогрессии опухоли и не отметили различий в отдаленных результатах лечения между больными, получавшими профилактическое лечение, и подвергнутыми только ТУР .

Интересные данные были опубликованы Tolley и соавт. по адъювантному применению митомицина С у больных поверхностным раком мочевого пузыря после трансуретральной резекции. Авторы провели анализ частоты рецидивов рака мочевого пузыря в трех группах больных: в 1 группе 40 мг митомицина вводили в мочевой пузырь на 1 ч не позже чем через 24 ч после ТУР, во 2 группе митомицин вводили однократно после ТУР в той же дозе, а затем подобные инстилляции выполняли 1 раз в 3 месяца на протяжении года, в 3 группе адъювантную терапию не проводили. Анализ показал, что риск рецидива снизился в 1 группе на 34%, во 2 группе на 50% (р=0,01 и 0,0001) по сравнению с 3 группой больных.

Необходимо отметить, что внутрипузырная адъювантная химиотерапия уступает по эффективности внутрипузырной БЦЖ-терапии. Последняя не только снижает частоту рецидивов в среднем на 45% , но и уменьшает вероятность прогрессии опухоли . Трансуретральная резекция мочевого пузыря с последующей внутрипузырной иммунотерапией вакциной БЦЖ считается «золотым стандартом» лечения поверхностного рака мочевого пузыря. К сожалению, высокая токсичность БЦЖ ограничивает возможности ее применения.

Европейская урологическая ассоциация рекомендует всем больным после ТУР однократную внутрипузырную инстилляцию химиопрепарата. Больные с низким риском возникновения рецидива в дальнейшем проведении химиотерапии не нуждаются. Больным со средней и высокой степенью риска развития рецидива следует провести 4-8-недельный курс внутрипузырной химотерапии или БЦЖ-терапии. Целесообразность поддерживающей внутрипузырной химиотерапии более 6 месяцев, если нет рецидива, не доказана .

Изучаются новые препараты для химиотерапии поверхностного рака мочевого пузыря. Dalbagni и соавт провели 1 фазу исследования по внутрипузырному применению гемцитабина у 18 больных поверхностным раком мочевого пузыря, резистентным к БЦЖ-терапии. Применялись дозы от 500 до 2000 мг. Гемцитабин вводили в мочевой пузырь на 1 час дважды в неделю в течение 3 недель. После недельного перерыва проводили второй такой же курс химиотерапии. В результате лечения у 7 пациентов зарегистрирована полная регрессия опухоли (отрицательные данные цитологического и гистологического исследований), а у 4 - смешанный ответ (отрицательные результаты биопсии, но положительные данные цитологического исследования). В настоящее время проводится несколько исследований по изучению эффективности гемцитабина при поверхностном раке мочевого пузыря.

Кроме адъювантного применения, внутрипузырная химиотерапия может быть использована и как самостоятельный метод лечения. Обычно в таких случаях речь идет о больных раком мочевого пузыря in situ или о больных поверхностными опухолями, которым по тем или иным причинам невозможно провести оперативное лечение. Наиболее часто для внутрипузырной химиотерапии применяется митомицин. Однако эффективность химиотерапии рака in situ уступает эффективности БЦЖ-терапии .

Для повышения эффективности в схему лечения включают несколько химиопрепаратов или применяют комбинацию химиотерапии с иммунотерапией . Сочетанное применение нескольких препаратов позволяет добиться удовлетворительных результатов и одновременно снизить токсичность БЦЖ-терапии.

В РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН проводилось также изучение эффективности внутрипузырной химиотерапии при поверхностном раке мочевого пузыря. Применялись адриабластин, фармарубицин, тиофосфамид и митомицин. Было показано, что наиболее эффективными препаратами для лечения папиллярного рака мочевого пузыря являются фарморубицин (частота объективной ремиссиии составила 64,3%) и митомицин (частота полной регрессии 30,8%, частичной регрессии - 15,4%). В плане адъювантной химиотерапии применялись адриамицин и тиотэф. Наибольшую эффективность показал тиофосфамид, применение которого позволило уменьшить частоту рецидивов на 21,6% по сравнению с контрольной группой больных, не получавших после ТУР адъювантного лечения .

Что касается поверхностных опухолей почечной лоханки и мочеточника, то методом выбора считается оперативное лечение (внутриполостная химиотерапия практически не применяется). Обсуждаются вопросы внутриполостной БЦЖ-терапии, имеются немногочисленные публикации о результатах иммунотерапии, но широкого применения метод пока не нашел.

Переходноклеточный рак уретры развивается чаще всего вторично у больных раком мочевого пузыря. При поражении уретры предпочтение отдается оперативному методу лечения. Попытки внутриуретрального введения химиопрепаратов немногочисленны, и судить об эффективности такого метода лечения крайне сложно.

Системная химиотерапия при уротелиальном раке стала бурно развиваться в 80-е годы прошлого столетия и применялась первоначально при диссеминированных опухолях. После того как была доказана эффективность метотрексата и других противоопухолевых агентов, таких как доксорубицин, цисплатин, винбластин, настала очередь применения комбинаций этих препаратов. Были разработаны схемы химиотерапии , основными из которых являлись CMV (цисплатин 100 мг/м 2 внутривенно капельно во 2-й день, метотрексат 30 мг/м 2 внутривенно в 1 и 8 дни, винбластин 4 мг/м 2 внутривенно в 1 и 8 дни), CISCA (цисплатин 70 мг/м 2 внутривенно капельно в 1-й день, доксорубицин 40 мг/м 2 внутривенно в 1-й день, циклофосфан 400 мг/м 2 внутривенно в 1-й день), MVAC (метотрексат 30 мг/м 2 внутривенно в 1, 15 и 22 дни, винбластин 3 мг/м 2 внутривенно во 2, 15 и 22 дни, доксорубицин 30 мг/м 2 внутривенно во 2 день, цисплатин 70 мг/м 2 внутривенно капельно во 2 день) . Наибольшая эффективность была отмечена при применении режима M-VAC : объективный эффект был зарегистрирован у 72% больных, причем у 36% - полная ремиссия. Результаты лечения были лучше у больных с метастазами в лимфатические узлы, чем у больных с висцеральными метастазами. У больных с полной регрессией опухоли отмечалась длительная выживаемость. Метастазы рака почечной лоханки и мочеточника были более чувствительными к химиотерапии, чем метастазы рака мочевого пузыря .

В последующем было проведено рандомизированное исследование по сравнению эффективности двух режимов химиотерапии: CISCA и M-VAC. Полная и частичная регрессия опухоли отмечалась в 65% при использовании режима M-VAC и в 46% при применении схемы CISCA (р<0,05). Средняя выживаемость была 11,2 мес. и 8,4 мес. после применения M-VAC и CISCA соответственно . Таким образом, схема M-VAC подтвердила свое преимущество перед другими видами комбинированной химиотерапии и до последнего времени считалась основным режимом при лечении больных распространенным уротелиальным раком.

Успехи химиотерапии диссеминированных уротелиальных опухолей привели к тому, что она стала применяться при местнораспространенном раке мочевого пузыря в качестве неоадъювантного и адъювантного лечения.

Задачами неоадъювантной химиотерапии (ХТ) являются: 1) уменьшение размеров или стадии опухоли; 2) повышение абластичности операции и увеличение резектабельности опухоли; 3) воздействие на микрометастазы.

При проведении неоадъювантной химиотерапии возникает возможность определения чувствительности опухоли к противоопухолевым агентам in vivo. Это очень важный момент, так как он позволяет своевременно сориентироваться относительно дальнейшего лечения больного. В тех случаях, когда ХТ оказалась неэффективной, больному предлагается цистэктомия. Если же после проведения двух курсов лечения отмечается значительное уменьшение опухоли (более 50%), то может быть продолжена ХТ до полной регрессии или добавлена лучевая терапия. Предполагая, что «ответ» микрометастазов будет таким же, как и первичной опухоли, можно надеяться на улучшение результатов лечения. Раннее начало лечения микрометастазов повышает возможности ХТ, так как препараты воздействуют на малые объемы наиболее активной части клеток. Наконец, при полной регрессии новообразования появляется возможность сохранить мочевой пузырь.

Наряду с вышеперечисленными достоинствами неоадъювантная химиотерапия имеет и определенные недостатки: во-первых, не все больные нуждаются в химиотерапии по поводу микрометастазов; во-вторых, используемая комбинированная ХТ достаточно токсична, наблюдаются летальные исходы из-за осложнений лечения; в-третьих, если неоадъювантная химиотерапия будет неэффективна, упускается время для выполнения радикальной операции.

Оценка эффекта неоадъювантной химиотерапии является наиболее сложным моментом. Несмотря на применение самых современных методов исследования (КТ, МРТ) ошибка достигает 30-40%. По данным РОНЦ РАМН, у 75% больных с клинически полной регрессией опухоли, которым была произведена цистэктомия, гистологически находили опухолевые клетки в толще стенки мочевого пузыря. То есть достижение клинически полной регрессии не говорит об излечении больного. Поэтому большинство специалистов выполняет цистэктомию даже больным с клинически полной регрессией опухоли.

Результаты применения неоадъювантной химиотерапии противоречивы. Некоторые авторы сообщают об улучшении отдаленных результатов лечения , другие показывают, что улучшение касается только больных с поздними стадиями заболевания - Т3 - Т4 , третьи не отмечают преимущества в выживаемости больных, получавших предоперационную терапию, по сравнению с теми, кому было проведено только хирургическое лечение . Существует мнение, что неоадъювантная химиотерапия лишь разделяет больных на пациентов с хорошим прогнозом (тех, кто достиг полной регрессии опухоли) и плохим прогнозом (пролеченные с частичным эффектом или без эффекта).

Адъювантная химиотерапия проводится больным с высоким риском развития рецидива после радикальной операции . К факторам, повышающим вероятность рецидива, относят гистологически подтвержденные метастазы в удаленных регионарных лимфатических узлах, опухолевую инфильтрацию паравезикальной клетчатки, инвазию опухоли в лимфатические или кровеносные сосуды.

Положительным качеством адъювантной химиотерапии является то, что она воздействует на предполагаемые микрометастазы - минимальный объем опухоли создает наиболее благоприятные условия для достижения положительного результата. Кроме того, химиотерапия проводится после операции, и в случае ее неэффективности не теряется время до радикального хирургического лечения, как это может быть при проведении неоадъювантной химиотерапии. Основным недостатком послеоперационной химиотерапии является отсутствие контроля за ее эффективностью. Предполагается что часть пациентов получает заведомо неэффективную терапию, которая может привести к нежелательным последствиям.

Было проведено несколько проспективных контролируемых исследований по изучению эффективности адъювантной химиотерапии. В исследование Skinner и соавт. включали больных, которым была произведена цистэктомия по поводу местнораспространенного рака мочевого пузыря (рТ3-4, pN+). Применялась комбинация химиопрепаратов CISCA. Проводили 3-4 курса послеоперационной химиотерапии. Только 61% больных смогли перенести запланированную терапию. Контрольную группу составили пациенты, не получавшие лечения после операции. Средняя выживаемость в группе химиотерапии была 4,3 года, а в контрольной группе - 2,4 года. Послеоперационная химиотерапия позволила увеличить безрецидивный период на 14 мес. Однако различие результатов было недостоверным .

В исследовании Stockle и соавт. у больных раком мочевого пузыря рТ3-4а pN1-2 для адъювантнщй химиотерапии применяли схему M-VAC; 69% больных получили 2-3 курса химиотерапии. В контрольной группе после цистэктомии лечение не проводилось. При среднем сроке наблюдения 24 мес. рецидив заболевания выявлен у 17% больных, получавших послеоперационное лечение, и у 78% - в контрольной группе. Достоверных различий в общей выживаемости не получено, хотя безрецидивная выживаемость была выше в группе химиотерапии .

Единого мнения об эффективности адъювантной химиотерапии не существует. Некоторые авторы считают, что она позволяет улучшить отдаленные результаты лечения в группе больных с высоким риском развития рецидива в среднем на 20-30%. Однако вопрос о целесообразности адъювантного лечения остается предметом исследований.

Применение при уротелиальном раке схем химиотерапии, в основе которых лежит использование цисплатина, связано с существенной токсичностью. Токсические проявления заключаются в развитии нейтропении и инфекционных осложнений на ее фоне; выраженных мукозитов, вызывающих трудности в приеме пищи, диаррею, которые ухудшают общее состояние больного, приводят к потере веса, слабости. Кроме того, наблюдаются тошнота и рвота, почечная, кардиальная и неврологическая токсичность. Несмотря на успехи химиотерапии при диссеминированных опухолях, средняя выживаемость составляет около 1 года, длительная наблюдается лишь у 15-20% больных. Менее 5% пациентов переживают 5 лет. Поэтому требовалось создание новых подходов к лечению уротелиального рака, которые могли бы снизить токсичность терапии и улучшить отдаленные результаты.

Одним из таких подходов явилось увеличение доз химиопрепаратов с одновременным применением колониестимулирующих факторов. EORTC было проведено рандомизированное исследование, в котором сравнивались стандартный режим M-VAC и высокодозный M-VAC на фоне применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Исследование показало, что в группе больных, получавших высокодозный режим, уменьшилась частота мукозитов и проявлений миелотоксичности, однако доля объективных ремиссий и продолжительность жизни была одинаковой в обеих группах . В настоящее время высокодозный режим M-VAC не рекомендован в качестве стандартного лечения.

Новые режимы и схемы лечения при уротелиальном раке стали изучаться в связи с появлением новых химиопрепаратов. Одним из наиболее перспективных является гемцитабин - противоопухолевый агент из группы антиметаболитов , который показал высокую активность у больных переходноклеточным раком уротелия.

Клиническое изучение гемцитабина началось в 1994 году. Во время I фазы испытаний препарата разовая доза гемцитабина составляла 875-1370 мг/м 2 . Препарат вводили путем 30-минутной инфузии еженедельно в течение 3 последовательных недель каждого 4-недельного цикла. Объективный эффект наблюдался у 27% пациентов. В результате этого исследования была определена основная токсичность гемцитабина: нейтропения (53%), анемия (53%), тромбоцитопения (20%), негематологическая токсичность (повышение уровня АСТ, АЛТ) была отмечена у 27%, лихорадка у 60%, рвота у 40%. Также была установлена дозолимитирующая гематологическая токсичность для гемцитабина - 1370 мг/м 2 1 раз в неделю .

Учитывая обнадеживающие результаты I фазы, в нескольких центрах Северной Америки и Европы была проведена II фаза исследования гемцитабина в монотерапии у больных переходноклеточным РМП. Совокупно лечение получили 107 больных диссеминированным РМП, при этом частота ремиссий составила около 25% .

На сегодняшний день закончено несколько крупных исследований в рамках II фазы с использованием схемы гемцитабин-цисплатин. Терапия проводилось по следующей схеме: гемцитабин 1000 мг/м 2 внутривенной инфузией в 1, 8 и 15 дни; цисплатин 70-100 мг/м 2 внутривенной инфузией в 1 или 2 день каждого цикла. Интервал между циклами лечения составлял 28 дней. Общий ответ на лечение составил 48-66% при частоте полных ремиссий 15-28% .

Высокая эффективность и хорошая переносимость комбинации гемцитабина с цисплатином позволили начать ее сравнение со стандартной схемой MVAC. К настоящему времени закончено крупное рандомизированное мультинациональное мультицентровое исследование в рамках III фазы . В исследовании приняли участие 405 пациентов с IV стадией РМП, которые до этого не получали ХТ. В первую группу вошло 203 больных (гемцитабин + цисплатин), во вторую 202 больных (MVAC). Общая выживаемость, время до прогрессирования, прогрессирование на фоне лечения, количество ремиссий (49% при применении гемцитабина с цисплатином и 46% при использовании режима MVAC) были одинаковы в обеих группах. Однако проявления токсичности были меньше и переносимость была лучше при лечении по схеме гемцитабин + цисплатин. Кроме того, при лечении по схеме GC в меньшей степени использовались вспомогательные средства и поддерживающие препараты (переливание крови, антиэметики, анальгетики) .

Таким образом, лечение по схеме гемцитабин + цисплатин оказалось более безопасным и является альтернативой схеме MVAC при местнораспространенном и диссеминированном уротелиальном раке . Схему гемцитабин + цисплатин можно использовать в качестве стандартного лечения у этих больных.

Другой класс противоопухолевых препаратов представляют таксаны. Механизм действия заключается в стимуляции полимеризации клеточного белка тубулина и препятствии его деполимеризации, что приводит к нарушению процесса формирования клеточного веретена и задержке клеток в G2 и М фазах митоза. Применение доцетаксела у больных метастатическим уротелиальным раком в качестве химиотерапии первой линии привело к объективной ремиссии у 31% больных . Однако использование доцетаксела у больных, ранее получавших химиотерапию другими препаратами, позволило добиться ответа лишь у 13% пациентов .

Применение паклитаксела в комбинации с метотрексатом и цисплатином привело к объективной регрессии опухоли у 40% больных, ранее получавших химиотерапию M-VAC . В дальнейшем были изучены сочетания паклитаксела с цисплатином, карбоплатином, однако наиболее перспективным оказалось введение паклитаксела в комбинацию гемцитабина с цисплатином .

В исследовании приняли участие ранее нелеченные пациенты с местнораспространенным или метастатическим РМП, имеющие измеряемые проявления заболевания. Цисплатин вводили в 1 день в фиксированной дозе 70 мг/м 2 . Паклитаксел и гемцитабин вводились в 1 и 8 дни с эскалацией доз. Всего проводилось до 6 курсов химиотерапии с интервалом в 3 недели. В исследование включен 61 больной, в том числе 15 - в I фазе. Дозолимитирующей токсичностью оказалась астения. Для II фазы исследования рекомендован паклитаксел 80 мг/м 2 и гемцитабин 1000 мг/м 2 . Данный режим в окончательном виде получили 49 пациентов. Основной негематологической токсичностью была астения 2 степени у 18 больных, с ранним появлением у 5 из них, и астения 3 степени у 4 пациентов. Нейтропения и тромбоцитопения 3-4 степени наблюдались у 27 (55%) и 11 (22%) больных, соответственно. Фебрильная нейтропения зафиксирована у 11 больных, 1 пациент умер от нейтропенического сепсиса. Комбинация показала себя активной при всех дозовых уровнях. Эффект оценен у 58 из 61 пациента. Достигнуто 16 (27,6%) полных и 29 (50%) частичных эффектов, общая эффективность терапии составила 77,6% (95% доверительный интервал, 60-98%). Медиана выживаемости известна только у больных из I фазы исследования, которая составила 24 мес. Авторы делают вывод, что комбинация паклитаксела, цисплатина и гемцитабина показала себя безопасной и высокоактивной у больных распространенным РМП .

У больных уротелиальными опухолями нередко развивается нарушение функции почек, в связи с чем применение схем химиотерапии с включением цисплатина бывает нежелательным. Необходимы альтернативные режимы лечения. Hussain и соавт. изучили эффективность комбинации паклитаксела, карбоплатина и гемцитабина у 49 больных распространенным уротелиальным раком, не получавших ранее химиотерапии. Лечение проводилось по схеме: паклитаксел 200 мг/м 2 в 1-й день, карбоплатин AUC-5 в 1-й день и гемцитабин 800 мг/м 2 в 1 и 8-й дни. У 43 больных был переходноклеточный, у 6 - плоскоклеточный или смешанный рак. Всего проведено 272 курса химиотерапии, в среднем каждый больной получил по 6 курсов (от 1 до 15). Основной токсичностью оказалась гематологическая: нейтропения 3-4 степени (у 17 и 19 больных соответственно), тромбоцитопения 3 степени - у 15 больных, 4 степени - у 6, анемия 3 и 4 степени зарегистрирована у 10 и 2 больных соответственно. Периферическая нейропатия 3 степени отмечена у 4 больных, диарея - у 2 больных. Частота фебрильной нейтропении составила 1,4%, летальных исходов вследствие токсичности отмечено не было. Оценить эффективность лечения удалось у 47 больных из 49. У 15 пациентов (32%) отмечена полная регрессия заболевания, у 17 (36%) - частичная регрессия. Объективный эффект встречался при всех локализациях опухоли, в т.ч. у 15 (68%) из 22 больных с висцеральными метастазами. Средняя продолжительность жизни составила 14,7 месяцев, 1 год прожили 59% больных. Таким образом, комбинация паклитаксела, карбоплатина и гемцитабина показала высокую эффективность при лечении больных распространенным раком уротелия.

Таким образом, достигнутые в последнее десятилетие результаты лекарственной терапии уротелиального рака позволяют отнести его к химиочувствительным опухолям. При поверхностных новообразованиях мочевого пузыря высокую эффективность в предупреждении рецидивов показало однократное внутрипузырное введение митомицина непосредственно после трансуретральной резекции. При местнораспространенных и диссеминированных опухолях появился новый стандарт химиотерапии - режим гемцитабин + цисплатин. Он столь же эффективен, как схема M-VAC, но менее токсичен и легче переносится больными. Дальнейшие перспективы лекарственной терапии уротелиального рака связаны с изучением трехкомпонентных комбинаций с включением таксанов, разработкой режимов химиотерапии второй линии, преодолением механизмов резистентности опухоли.

Литература:

1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. «Злокачественные новообразования России и странах СНГ в 2000 г.». Москва, 2002.

2. Lamm D.L. «Diagnosis and treatment оf bladder cancer». «Anti-Cancer Drugs.»- 1992.- Vol 3 (Suppl 1).- P. 39-47.

3. Kurth K., Tunn U., Ay R., Schroder F.H. et al. «Adjuvant chemotherapy for superficial transitional cell bladder carcinoma: long-term results of a European organization for research and treatment of cancer randomized trial comparing doxorubicin, ethoglucid and transurethral resection alone». «J. Urol., 1997, Vol. 158, № 2, P. 378-384.

4. Tolley D.A., Parmar M.K.B., Grigor K.M., Lallemand G. and the Medical research council superficial bladder cancer working party. «Effect of intravesical mitomycin C on recurrence of newly diagnosed superficial bladder cancer: a further report with 7 years of followup». «J. Urol.», 1996, Vol. 155, № 4, P. 1233-1238.

5. Sylvester R.J., van der Meijden A.P.M., Lamm D.L. «Intravesical Bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patient with superficial bladder cancer: a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials». J.Urol., 2002, Vol. 168, No 5, P. 1964-1970.

6. Oosterlinck W., Lobel B., Jakse G., et al. «Guidelines on bladder cancer» «Europ. Urol.», 2002, Vol. 41, No 2, P. 105-112.

7. Dalbagni G., Russo P., Sheinfeld J., et al. «Phase I trial of intravesical gemcitabine in bacillus Calmette-Guerin-refractory transitional-cell carcinoma of the bladder». «J. Clin. Oncol.», 2002, 20: 3193-3198.

8. Lundholm C., Norlen B.J., Ekman P., Jahnson S., et al.. «A randomized prospective study comparing long-term intravesical instillations of Mitomycin C and Bacillus Calvette-Guerin in patients with superficial bladder carcinoma». «J.Urol.»1996, V.156, N2 (part 1), Р 372-376.

9. Sekine H., Fukui I., Yamada T., et al. «Intravesical Mitomycin C and Doxorubicin sequential therapy for carcinoma in situ of the bladder: a longer followup result». «J. Urol.», 1994, Vol. 151, No. 1, P. 27-30.

10. Ali-El-Dein B., Nabeen A., Ismail E-H., Ghoneim M. «Sequential bacillus Calmette-Guerin and epirubicin versus bacillus Calmette-Guerin alone for superficial bladder tumors: a randomized prospective study». «J. Urol.», 1999, Vol. 162, № 2, P. 339-342»

11. Wijkstrom H., Kaasinen E., Malmstrom P-U., et al. «A Nordic study comparing intravesical instillations of alternating Mitomycin C and BCG with BCG alone in carcinoma in situ of the urinary bladder». «J. Urol.», 1999, Vol. 161, № 4 AUA Annual Meeting May 1-6, 1999, Dallas, Texas. P. 286 № 1107.

12. Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Романов В.А., Бурназ А.О. «Внутрипузырная химиотерапия поверхностных опухолей мочевого пузыря». «Урол. и нефрол.», 1992, № 4-6, стр. 13-15.

13. Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Романов В.А., Чебын Н.Л. «Наш опыт лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря». «Урол. и нефрол.», 1995, № 5, стр. 35-37.

14. Harker W., Meyers F.J, Freiha F.S., et al. «Cisplatin, methotrexate, and vinblastine (CMV): An effective chemotherapy regimen for metastatic transitional cell carcinoma of the urinary tract: A Northern California Oncology Group study». «J. Clin. Oncol.», 1985, 3: 1463-1470

15. Logothetis C.J., Samuels M.L., Ogden S., et al. «Cyclophosphamide, doxorubicin and cisplatin chemotherapy for patients with locally advanced urothelial tumors with or without nodal metastases». «J. Urol.», 1985, Vol. 134, P.460-464.

16. Sternberg C.N., Yagoda A., Scher H.I., et al. «Preliminary results of M-VAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin) for transitional cell carcinoma of the urothelium». «J. Urol.», 1985, Vol. 133, P. 403-407.

17. Sternberg C.N., Yagoda A., Scher H.I., et al. «Methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin for advanced transitional cell carcinoma of the urothelium: efficacy and patterns of response and relapse». «Cancer», 1989, Vol. 64, P. 2448-2458.

18. Logothetis C.J., Dexeus F., Sella A., et al. «A prospective randomized trial comparing CISCA to M-VAC chemotherapy in advanced metastatic urothelial tumors». «J. Clin. Oncol.», 1989, 8: 1050-1055.

19. Regalado R.I., Chechile G.E., Errando C., Marcuello E., et al. «Neoadjuvant chemotherapy (carbovin) in invasive bladder cancer». «J. Urol.», 1997, Vol. 157, № 4. AUA ninety-second annual meeting, April 12-17, 1997. No 1513.

20. Malmstrom P-U., Rintala E., Wahlqvist R., Hellstrom P., et al.. «Five-year followup of a prospective trial of radical cystectomy and neoadjuvant chemotherapy: nordic cystectomy trial I». «J. Urol.», 1996, Vol. 155, № 6, P. 1903-1906.

21. Bassi P., Pagano F., Pappagallo G., Cosciani S., et al. «Neoadjuvant M-VAC chemotherapy of invasive bladder cancer: the G.U.O.N.E. multicenter phase III trial». «European Urology», 1988, 33, S1.» XIII Congress of the European Association of Urology, March 21-25, 1998, Barcelona». No 567.

22. Cortesi E. «Neoadjuvant treatment for locally advanced bladder cancer: a randomized prospective clinical trial». Thirti-First Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, May 20-23, 1995. Program/Proceedings. Los Angeles, CA. No 623.

23. Per-Uno M., Erkki R., Rolf W., et al. «Neoadjuvant chemotherapy in bladder cancer: a randomized study.» «Scand. J. Urol. Nephrol», 1993, 27: 355-362.

24. Skinner D.G., Daniels J.R., Russell C.A., et al. «The role of adjuvant chemotherapy following cystectomy for invasive bladder cancer: A prospective comparative trial». «J. Urol.», 1991, Vol. 145, P. 459-464.

25. Stockle M., Meyenburg W., Wellek S., et al. «Advanced bladder cancer (stages pT3b, pT4a, pN1 and pN2): Improved survival after radical cestectomy and adjuvant cycles of chemotherapy - results of a controlled prospective study.» «J. Urol.», 1992, Vol. 148, P. 302-307.

26. Sternberg C.N., de Mulder H.P., Schornagel J., et al. «Randomized phase III trial in advanced urothelial tract tumors of high dose intensity M-VAC chemotherapy and G-CSF versus classic M-VAC». «ASCO 2000, P. 329

27. Pollera CF, Ceribelli A, Crecco M, et al: «Weekly gemcitabine in advanced bladder cancer: a preliminary report from phase I study». «Ann Oncol», 1994, 5: 182-184.

28. DeLena M, Gridelli C, Lorusso V, et al: «Gemcitabine activity (objective responses and symptom improvement) in resistant stage IV bladder cance» (abstract). «Proc Am Soc Clin Oncol», 1996 15: 246.

29. Stadler WM, Kuzel TM, Roth B, et al: «Phase II study of single-agent gemcitabine in previously untreated patients with metastatic urothelial cancer.» « J Clin Oncol.», 1997, 15: 3394-3398.

30. Moore MJ, Tannock IF. Ernst DS, et al.. «Gemcitabine: a promising new agent in the treatment of advanced urothelial cancer». «J Clin. Oncol.», 1997, 15, 3441-3445

31. Kaufman D. Stadler W, Carducci M, et al. «Gemcitabine (GEM) plus cisplatin (CDDP) in metastatic transitional cell carcinoma (TCQ: final results of a phase II study». «Proc Am Soc Clin Oncol» 1998.17. 320a. abstract 1235.

32. Mancarella S. Lorusso V. Manzione L, et al. «Gemcitabine/ cisplatin in advanced transitional cell carcinoma of the urinary tract (TCQ: a phase II multicemer trial». «Eur J Cancer» 1999, 35 (Suppl. 4), S347, abstract 1405.

33. Moore JM. Winquist EW, Murray N, et al. «Gemcitabine plus cisplatin, an active regimen in advanced urothelial cancer: a phase II trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group». «Clin Oncol.», 1999.17, 2876-2881.

34. Von der Maase H, Hansen S.W., Roberts J.T. et. al. «Gemcitabine and cisplatin versus MVAC in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study». «J Clin Oncol.», 2000, 17, 3068-3077.

35. de Wit R., Kruit W.H., Stoter G., et al. «Docetaxel (Taxotere): an active agent in metastatic urothelial cancer: results of a phase II study in non-chemotherapy pretreated patients», «Br. J. Cancer», 1998, 78: 1342-1345.

36. McCaffrey J.A., Hilton S., Mazumdar M. «Phase II trial of docetaxel in patients with advanced or metastatic transitional cell carcinoma». «J Clin Oncol.», 1997, 15: 1853-1857.

37. Tu S.M., Hossa E., Amato R., et al. Paclitaxel, cisplatin and methotrexate combination chemotherapy is active in the treatment of refractory urothelial malignancies». «J. Urol.», 1995, Vol. 154, P. 1719-1722.

38. Bellmunt J., Guillem V., Paz-Ares L. et al. «Phase I-II Study of Paclitaxel, Cisplatin, and Gemcitabine in Advanced Transitional-Cell Carcinoma of the Urothelium». «J. Clin. Oncol.», 2000, 18: 3247 - 3255.

39. Hussain M., Vaishampayan U., Du W. et al. «Combination Paclitaxel, Carboplatin, and Gemcitabine Is an Active Treatment for Advanced Urothelial Cancer». «J Clin Oncol», 2001, 19:2527-2533.

Внутрипузырная химиотерапия больных поверхностным раком мочевого пузыря: возможности повышения эффективности и перспективы

К.М. Фигурин

ГУРОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

Рак мочевого пузыря (РМП) занимает первое место среди новообразований мочевыделительной системы. Более половины больных с впервые установленным диагнозом имеют поверхностную опухоль: папиллярную - Ta, T1 - или плоскую, часто невидимую - cancer in situ (CIS).

Среди поверхностных новообразований мочевого пузыря (МП) около 70% приходится на папиллярные опухоли, ограниченные слизистой оболочкой стенки МП. Как правило, это высокодифференцированные новообразования, которые редко рецидивируют и прогрессируют. Напротив, CIS, который составляет 1-4% первичных опухолей, а в 5% случаев сопутствует поверхностным новообразованиям, является агрессивной опухолью и, если его не лечить, прогрессирует в 54% случаев в течение 5 лет .

Особенностями течения поверхностного РМП после хирургического удаления опухоли являются частые рецидивы и склонность к прогрессии, т. е. к переходу в инвазивный рак или уменьшению степени дифференцировки опухолевых клеток (G). Рецидивы поверхностного РМП после трансуретральной резекции МП (ТУР) развиваются в среднем у 60-70% больных в течение 5 лет, а частота прогрессии составляет около 15-20%.

В качестве причин рецидивирования рассматриваются диффузный характер неопластических изменений уротелия, наличие очагов CIS, сопутствующих папиллярной опухоли; возможность имплантации опухолевых клеток во время операции; пропущенные во время ТУР небольшие опухоли. При цистоскопии через 2-6 нед после ТУР у 32-64% больных выявляются новообразования, не удаленные во время трансуретральной резекции .

Факторами, оказывающими влияние на реци-дивирование, прогрессию опухоли и результаты лечения, являются: количество опухолей к моменту ТУР; частота рецидивов в анамнезе, рецидив в течение 3 мес; размер опухоли - чем больше опухоль, тем выше риск рецидива; дифференцировка опухолевых клеток (G).

Основываясь на прогностических факторах, выделяют несколько групп риска: опухоли малого риска (стадия Та, дифференцировка G1, единичная

опухоль, размеры менее 3 см); опухоли высокого риска (стадия Т1, степень дифференцировки G3, множественные или часто рецидивирующие опухоли, CIS); опухоли средней степени риска (все другие опухоли, Та-1, G1-2, множественные, более 3 см в диаметре) .

Проведение повторной ТУР в ранние сроки значительно снижает частоту рецидивов в последующем. Радикальность ТУР повышается при проведении операции с применением флюоресцентного контроля. Тем не менее при поверхностном РМП только хирургического лечения недостаточно. Наряду с оперативным удалением опухоли необходимо проводить лечение, направленное на профилактику рецидивов и предупреждение прогрессии. С этой целью применяется внутрипузырная химиотерапия (ВПХТ) или иммунотерапия.

Наиболее эффективными препаратами при поверхностном РМП являются адриамицин (доксору-бицин), фармарубицин (эпирубицин), митомицин

С, тиофосфамид. Кроме того, применяют этоглю-цид (эподил) и валрубицин.

В настоящее время ВПХТ как самостоятельный метод лечения применяется редко, главным образом при CIS в тех случаях, когда не показано проведение внутрипузырной БЦЖ-терапии. По данным L. Boccon-Gibod (1999), частота полных регрессий составляет 38-53% в зависимости от применяемого химиопрепарата. В целом эффективность ВПХТ при CIS уступает эффективности внутрипузырной БЦЖ-терапии, при применении которой полная регрессия достигается у 70% пациентов .

Опубликован метаанализ результатов лечения 700 больных CIS. У 444 пациентов были сопутствующие папиллярные опухоли. В 9 рандомизированных исследованиях сравнили эффективность БЦЖ с таковой при лечении митомицином С (347 больных), эпирубицином (168 больных), адриамицином (143 больных), комбинацией адриабластина и ми-томицина С (42 больных). Использовали 5 различных штаммов БЦЖ. Полная регрессия опухоли отмечена у 68,1% больных в группе БЦЖ и у 51,5% в группе ВПХТ. В отдаленные сроки (среднее время наблюдения 3,6 года) безрецидивное течение заболевания отмечалось у 46,7% в группе БЦЖ и у

26,2% в группе ВПХТ. Долговременное преимущество БЦЖ было меньше при сравнении с группой митомицина С, однако если применялась поддерживающая БЦЖ-терапия, то это различие становилось достоверным (p=0,04). В группе БЦЖ отмечено уменьшение риска прогрессии на 26%. Авторы заключили, что при лечении CIS препаратом выбора является БЦЖ .

При папиллярных образованиях ВПХТ назначают преимуществено как адъювантное лечение после ТУР мочевого пузыря. В 1992 г.

D.L. Lamm проанализировал опубликованные данные об эффективности адъювантного применения тиофосфамида, доксорубицина и митоми-цина С при поверхностном РМП. Оказалось, что применение после ТУР внутрипузырной химиотерапии приводит к снижению частоты рецидивов в среднем на 15-18%. Адъювантная ВПХТ не влияла на частоту прогрессии поверхностного РМП. Существенных различий в эффективности того или иного препарата не отмечено.

Более поздние рандомизированные исследования, охватывающие значительное количество больных, также подтвердили положительное влияние адъювантной ВПХТ на снижение частоты рецидивов поверхностного РМП, не выявили достоверных различий в частоте прогрессии опухоли и не отметили различий в отдаленных результатах лечения между больными, получавшими профилактическое лечение, и подвергнутыми только ТУР .

Преимущество в отношении частоты рецидивов в группе больных, получающих адъювантную ВПХТ, уменьшается с увеличением времени наблюдения. Проведенное EORTC и MRC совместное контролируемое исследование, посвященное профилактической химиотерапии при поверхностном РМП, охватывающее около 2500 больных, показало уменьшение частоты рецидивов за 5-летний период лишь на 7% .

Подходы к выбору химиопрепарата и режима ВПХТ, целесообразность и вид поддерживающего лечения определяются врачом в зависимости от его опыта; часто эти решения субъективны. Тем не менее существует ряд положений, подтвердивших свое значение и рекомендуемых для широкого применения.

В ряде исследований продемонстрирована высокая эффективность однократной инстилляции химиопрепарата в МП в течение ближайшего времени после ТУР. Так, D.A. Tolley и соавт. изучили частоту рецидивов РМП в 3 группах больных: в

1-й группе применялась однократная внутрипу-зырная инстилляция 40 мг митомицина в течение 24 ч после ТУР; во 2-й группе введение митомици-на после ТУР дополнялось ежеквартальными про-

филактическими инстилляциями в течение 1 года; в 3-й группе адъювантная химиотерапия не проводилась. В результате риск рецидива в 1-й группе уменьшился на 34% (р=0,01), а во 2-й - на 50% (р=0,001) по сравнению с больными, не получавшими ВПХТ.

Е. Бокопа и соавт. опубликовали данные рандомизированного исследования по однократному применению 30 мг митомицина С в течение 6 ч после ТУР у больных с низким риском рецидива. Оценены 57 пациентов в группе митомицина С (1-я группа) и 64 в группе наблюдения (2-я группа). Ранний рецидив был отмечен в 15,8% случаев в 1-й группе и в 34,3% - во 2-й (р<0,05), Однако различия в частоте поздних рецидивов и общей частоте рецидивов были недостоверными: соответственно 33,3 и 40,3% в 1-й группе и 34,3 и 54,1% во

2-й. Только у 1 пациента в каждой группе зарегистрирована прогрессия. Побочные эффекты митомицина С были минимальными. Авторы заключили, что разовое введение митомицина С после ТУР увеличивает безрецидивный интервал и снижает частоту ранних рецидивов, но не влияет на частоту поздних и общее число рецидивов. Раннее введение химиопрепарата позволяет контролировать имплантацию опухолевых клеток.

В настоящее время Европейская урологическая ассоциация рекомендует однократную раннюю инстилляцию химиопрепарата всем больным поверхностным РМП после ТУР. Дополнительное лечение в группе низкого риска рецидива может не проводиться, в группе средней степени риска химиотерапию следует продолжить , а в группе высокого риска показана внутрипузырная БЦЖ-терапия.

Вопрос о продолжительности ВПХТ, необходимости поддерживающего лечения не решен. Так, опубликованы данные о более высокой эффективности 1-годичной профилактической ВПХТ эпиру-бицином по сравнению с 3-месячным курсом: частота рецидивов составила соответственно 13 и 31,5%

Имеются сообщения, в которых эффективность поддерживающего лечения не подтвердилась

Результаты применения стандартной ВПХТ в целом уступают результатам внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ. Однако из-за высокой токсичности внутрипузырная БЦЖ-терапия рекомендуется главным образом при высокозлокачественных опухолях, когда риск прогрессирования заболевания перевешивает риск развития осложнений. При опухолях низкого и промежуточного риска предпочтение отдается ВПХТ. Ведутся исследования, направленные на повышение эффе-

ктивности ВПХТ и приближение ее результатов к результатам БЦЖ-терапии. Одновременно изучаются возможности применения новых противоопухолевых препаратов.

Проведен ряд исследований по сочетанному применению химиопрепаратов и вакцины БЦЖ . E. Rintala и соавт. изучили эффективность ВПХТ митомицином С (1-я группа) и чередованием митомицина С и БЦЖ (2-я группа) в рандомизированном исследовании у 188 больных с быстрым рецидивом РМП Та и Т1 после ТУР. Лечение проводили в течение 2 лет. Рецидивы в течение периода инстилляций выявлены у 64 и 62% больных 1-й и 2-й групп соответственно. Среднее время до 1-го рецидива составило 12 мес в 1-й группе и 7 мес - во 2-й. В обеих группах достоверно снижалась частота рецидивов по сравнению с таковой у этих же больных до начала профилактического лечения (после выполнения только ТУР). Авторы не обнаружили различий в эффективности обоих методов лечения.

J.A. Witjes и соавт. после ТУР рандомизировали больных со средним и высоким риском рецидива на 2 группы: 90 больных 1-й группы получали 4 еженедельные инстилляции 40 мг митомицина С и затем 6 еженедельных инстилляций БЦЖ (Tice); 92 пациента 2-й группы получали 10 еженедельных инстилляций митомицина С по 40 мг. Частота бактериального и химического цистита была одинаковой в обеих группах. Аллергические реакции, включая кожную сыпь, были чаще в группе митомицина С (р=0,08). Системные реакции чаще встречались в 1-й группе (р=0,07). При среднем времени наблюдения 32 мес рецидивы возникли у 35 и 42 больных (р=0,36), а прогрессия - у 5 и 4 (р=0,70) 1-й и 2-й групп соответственно. Таким образом, различий в эффективности и токсичности между двумя группами не выявлено.

Оценены результаты лечения 304 больных CIS, которые получали терапию в 2 группах: 1-я группа - 6 еженедельных инстилляций 40 мг митомицина С с последующими разовыми ежемесячными введениями поочередно БЦЖ (120 мг) и митомицина С; 2-я группа - только внутрипузырная БЦЖ-терапия по 120 мг по той же схеме. Продолжительность лечения составила 1 год, среднее время наблюдения - 56 мес. Полная регрессия опухоли по окончании лечения наблюдалась в 78,9 и 77,9% случаев в 1-й и 2-й группах соответственно. Средний безрецидивный период составил 39,1 мес в 1-й группе, во второй - не достигнут (р=0,03). Пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 40,7 и 53,8% соответственно. Имелась тенденция к улучшению выживаемости без прогрессии во 2-й группе (р=0,07). Авторы сделали вывод, что применение монотерапии БЦЖ было бо-

лее эффективным, но чередующееся лечение обладало лучшей переносимостью .

Изучена эффективность адъювантной ВПХТ чередующимися введениями 150 мг вакцины БЦЖ и 50 мг эпирубицина (1-я группа) и только 150 мг БЦЖ (2-я группа) . Инстилляции проводили еженедельно в течение 6 нед, затем ежемесячно на протяжении 10 мес. Оценены 124 больных, среднее время наблюдения составило 30,4 мес. Различия в частоте рецидивов и прогрессии РМП между двумя группами не достигало уровня статистической значимости. Интервал до 1-го рецидива в 1-й группе был больше, чем во второй (р=0,05). Частота развития токсичности и осложнений была значительно ниже при чередующемся лечении (27,3%), чем при применении только БЦЖ (70,7%; р=0,001). Было сделано заключение, что последовательная терапия БЦЖ/эпирубицином сравнима с только БЦЖ по эффективности и превосходит ее в отношении токсичности.

Предпринимаются попытки применения ВПХТ на фоне назначения иммуномодуляторов. Так, профилактическая ВПХТ эпирубицином (8 еженедельных инстилляций 30 мг эпирубицина в 30 мл физиологического раствора в течение 12 нед после ТУР) в сочетании с оральным применением Lactobacillus Casey Preparation оказалась более эффективной, чем только применение эпи-рубицина по той же схеме: при среднем сроке наблюдения 24,5 мес 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 71,1 и 58,4% соответственно. Проявления токсичности ВПХТ в обеих группах не различались .

Ранее были опубликованы результаты нескольких исследований сочетанного применения химиопрепарата и интерферона-а. U. Ungelmann и соавт. в рандомизированном исследовании в 3 группах больных изучили эффективность адъювантного внутрипузырного применения митоми-цина С, интерферона-а и сочетания этих препаратов. Рецидивы заболевания развились в 21,7, 18,2 и 0% случаев соответственно. Авторы пришли к заключению, что комбинация митомицина С и интерферона более эффективна, чем каждый препарат в отдельности.

Проводится изучение сочетанного применения нескольких химиопрепаратов, а также более высоких разовых и суммарных доз химиопрепаратов.

Эффективность последовательного применения митомицина С и доксорубицина была изучена H. Sekine и соавт. у 43 пациентов, страдающих CIS. Полная регрессия опухоли была достигнула у 32 (74%) больных. У 13 (41%) пациентов с полной регрессией в дальнейшем развился рецидив заболевания. Из 11 больных, не ответивших на лечение, у 2 пол-

ная регрессия была получена после повторного такого же курса. 3- и 5-летняя безрецидивная выживаемость больных с полной регрессией составила 63 и 57% соответственно. У 8 пациентов отмечалась прогрессия заболевания. Химический цистит был у большинства больных, из них у 18 - выраженный, требовавший лечения.

Опубликованы результаты применения высокой дозы эпирубицина в адъювантном лечении РМП ТЮ2 . Эпирубицин вводили по 80 мг 1 раз в неделю в течение 4 нед и затем 1 раз в месяц в течение 11 мес. Среднее время наблюдения 38 мес. Рецидивы заболевания выявлены у 52 (43,3%) больных, среднее время до рецидива 44 мес.

В другом исследовании, где авторы применяли низкие разовые дозы эпирубицина (30 мг), показано, что интенсификация лечения и тем самым увеличение суммарной дозы химиопрепарата до 360 мг за 10-12 нед (по сравнению со 180 мг за 6-12 нед) также приводит к увеличению безрецидивной выживаемости .

Интересными представляются исследования, нацеленные на повышение эффективности ВПХТ при помощи увеличения концентрации химиопрепарата в МП. Так, М. Kuroda и соавт. в мультицентровом исследовании, включавшем 622 пациента с РМП Та-Т1, G1-G2, изучили эффективность ВПХТ эпирубицином. Больные рандомизировались в 3 группы. Разовая доза эпирубицина в 1, 2 и 3-й группах составляла соответственно 20, 30 и 40 мг. Каждый раз препарат растворяли в одном и том же количестве физиологического раствора - 40 мл. Больным 1-й группы проведено 17 инстилляций в течение года, 2-й - 12 инстилляций в течение 7 мес,

3-й - 9 инстилляций в течение 4 мес. График первых 9 инстилляций был одинаков во всех 3 группах. Суммарно больные получили 340, 360 и 360 мг эпируби-цина соответственно. Время, за которое развился рецидив заболевания у 50% больных, составило 688, 1007 и 1186 дней соответственно. Таким образом, авторы показали, что наибольший противоопухолевый эффект получен при применении большей концентрации эпирубицина, несмотря на более короткий профилактический курс. Побочные реакции в виде поллакиурии и болезненного мочеиспускания также достоверно чаще развивались при повышении концентрации химиопрепарата. Не было статистически достоверных различий в частоте развития дизурии, гематурии и контрактированного МП.

Попытка улучшения результатов ВПХТ за счет повышения концентрации препарата предпринята в другом мультицентровом исследовании . Больные получали адъювантную химиотерапию митомицином С в 2 группах. Больных основной группы инструктировали воздерживаться от питья

за 8 ч до введения митомицина С и во время удержания препарата (2 ч); они получали внутрь 1,3 г бикарбоната натрия накануне ночью, утром в день ВПХТ и за 30 мин до инстилляции. Непосредственно перед инстилляцией катетером эвакуировали всю мочу под ультразвуковым контролем (оставалось менее 10 мл) и внутрипузырно вводили по катетеру самотеком 40 мг митомицина С в 20 мл стерильной воды. Больные контрольной группы не получали инструкций и бикарбоната натрия, у них не добивались полного опорожнения МП и им вводили 20 мг митомицина С в 20 мл стерильной воды. Адъювантную ВПХТ начинали в течение 28 дней после ТУР. В протокол включены 230 больных, оценены по окончании лечения 201: 99 пациентов в контрольной группе и 102 - в основной. Безреци-дивное течение у закончивших лечение больных в основной и контрольной группах в течение 5 лет зафиксировано в 41,0 и 24,6% случаев, а время до рецидива составило 29,1 и 11,8 мес соответственно (р=0,005). Гематологической токсичности не отмечалось. Дизурия чаще встречалась в основной группе (33,3%), чем в стандартной (17,9%). Дизурия III степени была у 4 пациентов в основной группе и ни у одного в контрольной. По одному больному в каждой группе прекратили лечение из-за дизурии.

Ряд авторов видят возможность оптимизации ВПХТ в комбинации ее с локальной гипертермией. Предполагается, что под воздействием гипертермии повышается проницаемость клеточной мембраны для лекарственных препаратов, усиливается реакция препарата с ДНК, а процессы репарации ДНК угнетаются.

Опубликованы предварительные результаты мультицентрового Европейского исследования по комбинированному применению ВПХТ и локальной гипертермии . В исследование включены 115 больных РМП Та-Т1, относящиеся к группам высокого и промежуточного риска, из которых 41 пациент был резистентен к БЦЖ-терапии. Всем произведена ТУР, опухоли удалены. Лечение заключалось в инстилляции в МП 20 мг митомицина С в 50 мл физиологического раствора. Для поддержания постоянной концентрации препарата через 30 мин раствор митомицина С, разбавленный мочой, заменяли на новый. Химиотерапия проводилась на фоне локальной гипертермии 41-44°С. Продолжительность сеанса 60 мин. Проводили 6-8 еженедельных, а затем 4-6 ежемесячных сеансов. Оценены 90 больных, среднее время наблюдения 18 мес. Риск рецидива в течение 1 года - 14,3%, по окончании

2 лет наблюдения - 24,6%. Для больных с рецидивами после БЦЖ-терапии риск рецидива составил 23,1 и 41,2% через 1 и 2 года соответственно. Побочное действие отмечалось у 65 пациентов и заключалось в

термическом изменении задней стенки МП. Как правило, эти повреждения не сопровождались симптомами и проходили самостоятельно. Тканевая реакция на гипертермию наблюдалась у 24% больных. Во время лечения больные отмечали умеренно выраженную дизурию, императивные позывы. Системных реакций не было, так как несмотря на увеличение абсорбции митомицина С в условиях локальной гипертермии концентрация в плазме при используемых дозах химиопрепарата значительно ниже токсической .

Относительно низкая эффективность ВПХТ при РМП в значительной степени обусловлена устойчивостью опухолевых клеток к лекарственным препаратам. Некоторые клетки обладают первичной резистентностью, некоторые приобретают ее в процессе химиотерапии. Существует несколько механизмов, обусловливающих множественную лекарственную устойчивость. Что касается антрациклинов, то механизм резистентности к ним заключается в активном выбросе препарата из клетки специальными гликопротеинами (р-GP), расположенными в ядерной и цитоплазматической мембранах и выполняющими роль помп. В 1990-х годах было установлено, что верапамил ингибирует действие р-GP, препятствует выбросу антрациклинов из клетки и тем самым усиливает цитотоксическое действие химиопрепаратов. Кроме того, имеются данные, что рН среды, в которой находится химиопрепарат, влияет на его эффективность .

N.M. Harris и соавт. провели исследование по определению цитотоксической активности эпирубицина в зависимости от рН среды и присутствия верапамила. Работа проводилась in vitro на линии клеток РМП, чувствительных и резистентных к химиопрепаратам. Исследование показало, что на изменение реакции среды в щелочную сторону (до рН 8,0) более выраженно отвечают (повышением внутриядерной концентрации эпиру-бицина) клетки, чувствительные к химиопрепарату, чем резистентные. Добавление верапамила возвращало резистентным клеткам чувствительность к эпирубицину. Особенно это проявлялось при повышении рН с 6,0 до 8,0.

Метод ионофореза - перемещения заряженных частиц в электрическом поле - давно применяется в медицине. В 1990-х годах было показано в исследовании in vitm, что проникновение митомицина С в стенку МП в электрическом поле в 4-7 раз больше, чем при пасссивной диффузии . В дальнейшем разработанный метод EMDA (electromotive drug administration) был применен в клинике, в том числе и для лечения поверхностного РМП. Адъювантное использование метода с применением митомицина С позволило добиться безрецидивного течения за-

болевания у 56,6% больных при среднем сроке наблюдения 14,1 мес . Частота побочных эффектов (боль над лоном, дизурия) была умеренной. В дальнейшем было показано, что в группе больных высокого риска метод EMDA с применением митомицина С не уступает по эффективности БЦЖ-терапии и превосходит почти в 2 раза стандартную ВПХТ ми-томицином С .

Недавно были опубликованы результаты применения электрофореза доксорубицина при поверхностном РМП Та-Т1 G1-G2 . Основную группу составили 17 больных с маркерной или неудаленной опухолью. В контрольной группе (17 пациентов) применялась обычная ВПХТ доксорубицином. Полная регрессия опухоли достигнута у 64,7% больных в основной группе и у 35,5% - в контрольной. Частота осложнений не различалась. У 4 больных основной и 5 контрольной группы лечение было прервано из-за развившихся осложнений (химический цистит

8, ожог дна мочевого пузыря - 1).

Большое количество исследований посвящено применению химиопрепаратов, не использовавшихся ранее для внутрипузырного введения. Одним из них является гемцитабин, уже хорошо зарекомендовавший себя в системной химиотерапии. При метастатическом и инвазивном РМП комбинация гем-цитабин + цисплатин является стандартной.

В ряде исследований I фазы была изучена переносимость гемцитабина в дозах 500-2000 мг. Препарат растворяли в 50-100 мл физиологического раствора; экспозиция в мочевом пузыре составляла 60-120 мин. Концентрация гемцитабина в плазме была неопределяемой или низкой с пиком между 30-й и 60-й минутами. Уровень метаболита дифлюо-родеоксиуридина достигал максимального уровня

5 мкМ, что указывало на очень низкий пассаж препарата в системную циркуляцию . Местная токсичность была незначительной, проявлялась ургент-ным мочеиспусканием, дизурией I степени и не требовала специального лечения. Дизурия II степени наблюдалась редко. Описано язвенное поражение слизистой мочевого пузыря у 1 больного . Системные побочные эффекты наблюдались редко. Описаны головная боль, утомляемость, тяжесть в ногах, головокружение и лихорадка менее 38°С в течение первых инстилляций. Гематологическая токсичность наблюдалась редко и, как правило, не превышала I степени. Отмечена печеночная токсичность в виде повышения активности АСТ и АЛТ

В клинических исследованиях II фазы отмечена высокая эффективность гемцитабина. Так, Р. Gontero и соавт. , изучавшие эффективность гемцитабина на маркерных опухолях у больных рецидивным РМП промежуточного риска, отметили полную регрессию опухоли у 22 (56%) из 39 пациен-

тов. У не ответивших на лечение 17 больных прогрессии заболевания не отмечалось.

Описаны результаты многоцентрового исследования, охватывающего 116 пациентов РМП промежуточного и высокого риска Та-Т1 или CIS . Выполняли ТУР и адъювантно вводили гемцита-бин (2000 мг в 50 мл физиологического раствора) на 1 ч 1 раз в неделю в течение 6 нед. Через 1 год после лечения у 29 (25,43%) больных отмечен рецидив заболевания (у 7 из них с прогрессией) в среднем через 7 мес после ТУР. Рецидивы развивались чаще у ранее леченных больных (р=0,0408) и при Т1 чаще, чем при Та (р=0,0018). В группе промежуточного риска рецидивы были у 25,92% больных (2 с прогрессией), а в группе высокого риска - у 77,14% (5 с прогрессией), однако различий в выживаемости этих больных не было. У БЦЖ-рефра-ктерных больных частота рецидивов составила 32,5%, в то время как у пациентов, не получавших ранее БЦЖ-терапию, - 21% (р=0,4863).

В другом исследовании изучали эффективность ВПХТ гемцитабином на маркерных опухолях у 42 больных . Лечение начинали через 7-15 дней после ТУР. Препарат (2000 мг) вводили 1 раз в неделю в течение 8 нед. Полной регрессии удалось добиться у 28 (66,6%) больных, 14 (33,3%) пациентов не ответили на лечение. Побочные эффекты (гематурия, дизурия) наблюдались у 6 больных.

И.В. Серегин и соавт. применяли гемцитабин у 14 больных РМП, резистентных к БЦЖ-терапии . Препарат назначали через 2-3 нед после ТУР всех видимых опухолей по 1000 мг в 100 мл физиологического раствора с экспозицией 2 ч. Инстилляции производили 2 раза в неделю в течение

3 нед. После недельного перерыва подобный курс повторяли. Безрецидивное течение заболевания отмечено у 10 (71,5%) пациентов, средняя продолжительность безрецидивного периода - 11,3 мес. Рецидив развился у 4 больных, прогрессирования заболевания не наблюдалось.

Таким образом, гемцитабин показал себя эффективным препаратом при внутрипузырном применении у больных поверхностным РМП. Интересно, что при определении in vitro чувствительности новообразований МП к химиопрепаратам, применяющимся для ВПХТ, наибольшая обнаружена к гемцитабину, в то время как доксорубицин и мито-мицин С были эффективны только в 40% случаев . Возможно, гемцитабин может быть препаратом выбора для ВПХТ второй линии, в частности, у больных с рецидивами после БЦЖ-терапии, не подходящих для цистэктомии. Необходимо продолжить исследования по III фазе для накопления данных.

ному применению доцетаксела . В протокол были включены больные РМП Та, Т1 и CIS с рецидивами после проведенной ранее внутрипузырной терапии. Проводили 6 еженедельных инстилляций доце-таксела, начиная с 5 мг, с повышением доз до достижения максимально переносимой. Эффективность оценивали с помощью цистоскопии с биопсией, цитологического исследования мочи и КТ. Закончили лечение 14 (78%) из 18 больных. Ни у одного пациента не отмечали абсорбции доцетаксела, ни одного случая токсичности III-IV степени не было. У 9 (64%) больных отмечалась токсичность I-II степени, наиболее частой была дизурия. У 8 (57%) пациентов признаки болезни по окончании лечения отсутствовали. При среднем сроке наблюдения 5,6 мес ни у одного больного, достигшего полной регрессии, не развился рецидив.

Таким образом, доцетаксел продемонстрировал минимальную токсичность и отсутствие системной абсорбции. Необходимы клинические исследования II фазы.

Маркерной, были резецированы. Проводили

6 еженедельных инстилляций EOquin (apaz-iquone, EO9). Эффект оценивали через 2-4 нед после последней инстилляции. Один больной прервал лечение из-за побочных эффектов. Гистологически доказанный полный эффект наблюдали у 30 (65%) пациентов. Прогрессии до инвазивного РМП не отмечено. Местная токсичность была сравнима с таковой митомицина С и эпирубицина, но наблюдалась реже и была менее выраженной, чем токсичность БЦЖ.

Таким образом, ВПХТ широко применяется при лечении больных поверхностным РМП. Она в целом уступает эффективности внутрипузырной БЦЖ-терапии. Проводятся многочисленные поисковые исследования с целью улучшения результатов ВПХТ. Комбинация химиопрепаратов с БЦЖ и другими иммуномодуляторами, сочетанное применение нескольких химиопрепаратов и создание условий для усиления их воздействия на опухоль (повышение концентрации, изменение рН среды и др.), дополнительное применение некоторых физических факторов (гипертермия, электрофорез) позволяют повысить эффективность ВПХТ и приблизить ее к эффективности БЦЖ при меньшем числе побочных эффектов. Дальнейшие перспективы связаны с разработкой и изучением новых лекарственных препаратов (уже зарекомендовавшие себя гемцита-бин, доцетаксел, EOquin™ и др.), преодолением лекарственной устойчивости.

Литература

1. Kaasinen E., Wijkstro m H., Malmstro m P.-U. et al. Alternating Mitomycin C and BCG instillations versus BCG alone in treatment of carcinoma in situ of the urinary bladder: a nordic study. Eur Urol 2003; 43: 637-45.

2. Herr H. The value of second transurethral resection in evaluating patients with bladder tumors. Urology 1999; 162: 74-6.

3. Klan R., Loy V., Huland H. Residual tumor discovered in routine second transurethral resection in patients with stage T1 transitional cell carcinoma of the bladder. Urology 1991; 146: 316-8.

4. Oosterlinck W., Lobel B., Jakse G. et al. Guidelines on bladder cancer. Eur Urol 2002; 41(2): 105-12.

5. Матвеев Б.П. Химиотерапия поверхностного рака мочевого пузыря. В кн. Клиническая онкоурология. Под ред. проф. Б.П.Матвеева. М., 2003; с. 260-70.

6. Sylvester R., Van der Meijden A., Witjes J.A., Kurth K. Bacillus Calmette-Guerin versus chemotherapy in the intravesical treatment of carcinoma in situ: a metaanalysis of the published results of randomized clinical trials. Eur Urol Suppl 2005; 4(3): 219.

7. Lamm D.L. Diagnosis and treatment of bladder cancer. Anti-Cancer Drugs 1992; 3(1): 39-47.

8. Kurth K., Tunn U., Ay R. et al. Adjuvant chemotherapy for superficial transitional cell bladder carcinoma: long-term results of a European organization for research and treatment of cancer randomized trial comparing doxorubicin, ethoglucid and transurethral resection alone. J Urol 1997; 158(2): 378-84.

9. Pawinski A., Bouffioux C., Sylvester R. et al. Meta-analysis of EORTC/MRC random mixed clinical trials for prophylactic treatment of Ta, T1 bladder cancer. J Urol 1996; 155: 492A.

10. Tolley D.A., Parmar M.K.B., Grigor K.M., Lallemand G. and the Medical research council superficial bladder cancer working party. Effect of intravesical mitomycin C on recurrence of newly diagnosed superficial bladder cancer: a further report with 7 years of followup. J Urol 1996; 155(4): 1233-8.

11. Solsona Е., Iborra I., Ricos J.Y et al. Effectiveness of a single immediate Mitomycin C instillation in patients with low risk superficial bladder cancer: short and long term followup. J Urol 1999; 161(4): 1120-3.

12. European Association of Urology. Guidelines. 2006; р. 1-17.

13. Koga H., Kuroiwa K., Yamagushi A. et al. A randomized controlled trial of short-term versus long-term prophylactic intravesical instillation chemotherapy for recurrence after transurethral resection of Ta/T1 transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol 2004; 171(1): 153-7.

14. Sekine H., Fukui I., Yamada T et al. Intravesical Mitomycin C and Doxorubicin sequential therapy for carcinoma in situ of the bladder: a longer followup result. J Urol 1994; 151(1): 27-30.

15. Юрченко А.Н., Сафиуллин К.Н., Карякин О.Б. Лечение поверхностного рака мочевого пузыря у больных с неблагоприятным прогнозом. Онкоурология 2005; (2): 46-50.

16. Ali-El-Dein B., Nabeen A., Ismail E-H., Ghoneim M. Sequential bacillus Calmette-Guerin and epirubicin versus bacillus Calmette-Guerin alone for superficial bladder tumors: a randomized prospective study. J Urol 1999;

17. Rintala E., Jauhiainen K., Kaasinen E. et al. Alternating Mitomycin C and Bacillus Calmette-Guerin instillation prophylaxis for recurrent papillary (stages Ta to T1) superficial bladder cancer.

J Urol 1996; 156(1): 56-60.

18. Wijkstro m H., Kaasinen E., Malmstro m P.-U. et al. A Nordic study comparing intravesical instillations of alternating Mitomycin C and BCG with BCG alone in carcinoma in situ of the urinary bladder. J Urol 1999; 161(4): 286.

19. Witjes J.A., Caris C.TM., Mungan N.A. et al. Results of a randomized phase III trial of sequential intravesical therapy with Mitomycin C and Bacillus Calmette-Guerin versus Mitomycin C alone in patients with superficial bladder cancer. J Urol 1998; 160(5): 1668-72.

20. Koga H., Hasui Y, Fujimoto N. et al. A randomized controlled trial of prophylactic intravesical instillation chemotherapy in combination with the oral administration of a Lactobacillus Casei preparation versus intravesical instillation chemotherapy alone for recurrence after a transurethral resection of superficial bladder cancer. J Urol 2005; 173(4): 249.

21. Ungelmann U., Knopf H.J., Graff J. et al. Interferon-a2b instillation prophylaxis in superficial bladder cancer - a prospective, controlled three-armed trial. Anti-Cancer Drugs 1992; 3 (Suppl 1): 33-7.

22. Torelli F, Catanzaro F (Desio), Conti G. et al. High-dose Epirubicin in prophylactic treatment of T1G2 superficial bladder tumors. Eur Urol 2001; 39 (1 Suppl 2): 11-4.

23. Mitsumori K., Tsuchiya N., Habuchi T. et al. Early and large-dose intravesical instillation of epirubicin to prevent superficial bladder carcinoma recurrence after transurethral resection. BJU Int 2004; 94: 317-21.

24. Kuroda M., Niijima T, Kotake T et al. Effect of prophylactic treatment with intravesical Epirubicin on recurrence of superficial bladder cancer - the 6th trial of the Japanese Urological Cancer Research Group (JUCRC): a randomized trial of intravesical Epirubicin at dose of 20 mg/40 ml, 30 mg/40 ml, 40 mg/40ml. Eur Urol 2004; 45: 600-5.

25. Au J L.-S., Badalament R.A., Wientjes G. et al. Methods to improve efficacy of intravesical Mitomycin C: results of a randomized phase III trial. J Natl Cancer Inst 2001; 93(8): 597-604.

26. Van der Heijden A.G., Kiemeney L.A., Gofrit O.N. et al. Preliminary European results of local Microwave Hyperthermia and chemotherapy treatment in intermediate or high risk superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Eur Urol 2004; 46(1): 65-72.

6033 0

Показания для внутрипузырной химиотерапии

Результаты хирургического лечения мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря (РМП) являются неудовлетворительными.

В течение первых 6-12 мес в 41-83% случаев после трансуретральной резекции (ТУР) происходит развитие рецидива, в 12-26% случаев заболевание переходит в мышечно-инвазивную форму.

Такое положение вещей обусловлено биологическими особенностями опухоли, поскольку РМП - заболевание всего переходноклеточного эпителия мочевых путей.

В идеале для профилактики рецидива необходимо воздействие на всю слизистую оболочку.

Использование лечебных приемов, которые позволят уменьшить частоту прогрессирования и рецидивирования, было основой научных исследований по мышечно-неинвазивному раку мочевого пузыря начиная с 50-х годов XX в. Таким образом, основным показанием внутрипузырной химиотерапии (ВПХТ) было применение ее в адъювантном режиме.

Привлекательность ВПХТ была обусловлена следующими факторами:

Локально создается высокая концентрация лекарственного вещества.
Системное действие препарата ограничено за счет невысокой всасываемости стенкой мочевого пузыря (МП) .
внутрипузырная химиотерапия позволяет действовать на субклинические очаги поражения.
За счет разности биологических свойств опухоли действие химиопрепарата выше на опухолевую ткань, чем на неизмененную, здоровую слизистую оболочку.
Возможно неоднократное внутрипузырное введение химиопрепаратов.
В большинстве случаев внутрипузырное введение химиопрепарата является удобным для врача.

Задачами ВПХП являются следующие:

Снижение частоты рецидивов и прогрессии после хирургического лечения.
Разрушение субклинических опухолевых очагов.
Получение лечебного эффекта с минимальной частотой осложнений и побочных эффектов.
Профилактика имплантации опeхолевых клеток после ТУР.

Показания для проведения внутрипузырной химиотерапии на основании распределения больных по группам риска

Вся когорта больных мышечно-неинвазивным РМП является разнородной. Для определения показаний и агрессивности адъювантной терапии производится распределение больных по группам риска. Для этого оцениваются следующие клинические и морфологические признаки: стадия, степень дифференцировки, размер и количество опухолей, частота рецидивов, ассоциация с раком in silu.

На основании этого больных традиционно разделяют на следующие группы:

Группа низкого риска: стадия рТа, дифференцировка G1 или G2, единичная опухоль, безрецидивный период не менее 3 мес после трансуретральной резекции. В данной группе достаточно однократного введения химиопрепарата после ТУР.

Группа промежуточного риска: pTG2, множественные опухоли рТ, с множественными рецидивами, pTG4, адъювантная ВПХТ показана всем больным.

Группа высокого риска: pT,G3; рТг множественные опухоли; рТ1 при возникновении рецидива в течение 6 мес после операции; рТis, диффузный характер. Эти больные прогностически наиболее неблагоприятны. Однозначно требуется проведение адъювантной терапии. Более эффективна БЦЖ-терапия. В том случае, если принято решение о внутрипузырной химиотерапии, стоит выбирать более длительную схему лечения. Важно отметить, что при неэффективности органосохранного лечения данная категория больных является первым кандидатом для органоуносящей операции.

Европейское общество урологов провело метаанализ результатов лечения 2596 пациентов Тa-Т1 в крупных рандомизированных исследованиях. На основании этого была разработана шкала оценки риска развития прогрессии и рецидивиро-вания и более точная стратификация больных (табл. 3.5-3.7).

Таблица 3.5. Подсчет баллов риска прогрессирования и рецидивирования у больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря

Таблица 3.6. Распределение больных по группам риска рецидива

Таблица 3.7. Распределение больных по группам риска прогрессии

Однократное непосредственное введение химиопрепаратов показано всем больным после трансуретральной резекции. На основании метаанализа 7 рандомизированных исследований отмечалось снижение частоты рецидивов на 12%. Однократное введение также показано у всех больных после ТУР-биопсии МП с подозрением на рак. При невозможности проведения ВПХТ непосредственно после трансуретральной резекции введение химиопрепара-та должно проводиться в течение первых 24 ч, в противном случае риск рецидива увеличивается вдвое. Существенных различий при использовании митомицина, эпирубицина и доксорубицина не получено.

В основном профилактическое влияние интравезикальной терапии реализуется непосредственно после ее проведения. Поэтому в случаях отсутствия развития рецидива более чем через 6 мес после вмешательства дальнейшее применение внутрипузырной терапии не показано.

К сожалению, в настоящее время применение ВПХТ только снижает частоту рецидивов, однако не отмечено влияния на прогрессию.

Продолжительность и интенсивность схем проведения схем внутрипузырной химиотерапии в настоящее время не определены вследствие противоречивости данных. Ниже будут приведены наиболее принятые в России схемы.

Общие принципы проведения внутрипузырной химиотерапии

Абсолютным противопоказанием является внутри- и экстраперитонеальная перфорация. Относительные противопоказания к проведению ВПХТ - выраженная макрогематурия, тяжелая дизурия.

Химиопрепарат разводится, как правило перед введением в мочевой пузырь, соответствующим растворителем. Катетеризируется МП с соблюдением правил асептики и антисептики тонким уретральным катетером или специальным катетером для внутрипузырной химиотерапии. Препарат вводится внутрипузырно, после чего уретральный катетер удаляется.

Пациенту рекомендуют не мочиться в течение необходимого для экспозиции времени, а также периодически изменять положение тела с целью равномерного воздействия химиопрепарата на все стенки мочевого пузыря. Для соблюдения необходимой концентрации непосредственно в МП больному рекомендуется ограничить потребление жидкости за несколько часов до процедуры.

При выработке тактики лечения у больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря требуется точная оценка факторов риска для правильной стратификации больных по группам прогноза. Это позволит избежать наиболее частых клинических ошибок при ВПХТ: больным групп умеренного и высокого риска не проводится адъювантная терапия, проведение адъювантной химиотерапии целесообразно у больных с хорошим прогнозом. Важно соблюдать правильные дозу, концентрацию и время экспозиции препарата, а также количество введений препарата.

Схемы проведения внутрипузырной химиотерапии

В качестве внутрипузырно го химиопрепарата было предложено несколько десятков различных химических соединений. Широкое распространение получили порядка десяти химиотерапевтических препаратов. Ниже представлены самые распространенные.

Митомицин - противоопухолевый антибиотик. Принцип действия: при проникновении внутрь клетки проявляет свойства би- и трифункционального алкилирующего агента, за счет чего избирательно ингибирует синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) . В высоких концентрациях вызывает супрессию клеточной рибонуклеиновой кислоты (РНК) и синтез белка, в большей степени в фазе G1 и S. Разовая доза 40 мг. Препарат растворяется в 40 мл изотонического раствора натрия хлорида. Первая инсталляция - в день выполнения ТУР, далее 1 раз в неделю интравезикально 6-10 доз. Экспозиция - 1-2 ч. Частота рецидива после комбинированного лечения - 7-67% (табл. 3.8).

Таблица 3.8. Сравнение эффективности только трансуретральной резекции и трансуретральной резекции + митомицин С у больных поверхностным раком мочевого пузыря (результаты рандомизированных исследований)

Тиофосфамид - трифункциональное алкилирующее цисклоспецифическое соединение из группы этилениминов, нарушающее обмен нуклеиновых кислот, блокирует митоз, образуя комплексные связи с ДНК. Вводится по 20-60 мг 1-2 раза в неделю инравезикально. Экспозиция - до 2 ч, курсовая доза - 200-220 мг. Частота рецидива (трансуретральная резекция + химиотерапия) составляет 39-58%. Недостатком является хорошая проницаемость через стенку МП, что вызывает системные побочные эффекты (лейко-, тромбоцитопении).

Доксорубицин - противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда. Механизм действия основан на образовании свободных радикалов при взаимодействии с ДНК, непосредственном воздействии на мембрану клеток с подавлением синтеза нуклеиновых кислот, ингибировании топоизомеразы II. Схема введения: 30-50 мг ежедневно № 10, либо 20-50 мг 2-3 раза в неделю. Частота рецидива - 25-56%.

Эпирубицин - также противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, за счет интеркаляции между основными нуклеотидными парами в ДНК, приводит к нарушению ДНК, РНК и белков. Схема введения: 30-80 мг ежедневно № 3, перерыв 4 дня, еще 3 инсталляции. Экспозиция - 1-2 ч. Частота рецидива после адъювантной химиотерапии составляет 25-56%.

Гемцитабин - антиметаболит группы аналогов пиримидина, циклоспецифичен к фазе SfGyS. Схема введения: 1000-3000 мг 1-2 раза в неделю. Экспозиция - 1-2 ч. Частота полного ответа - 22-56%.

Говорить о каком-либо препарате как о «золотом стандарте» пока не представляется возможным, так как не накоплен достаточный клинический материал, на основании которого можно сделать такой смелый вывод. Тем более что эффективность ВПХТ в целом оставляет желать лучшего.

Возможные пути развития внутрипузырной химиотерапии

Представленные ниже направления в настоящее время находятся на уровне клинических исследований.

Применение молекулярно-биологических маркеров. Успехи молекулярной медицины, по-видимому, позволяют более точно распределить больных по группам риска развития рецидива и прогнозировать чувствительность к тому или иному химиопрепарату.

ВПХТ + фотодинамическая терапия (ФДТ) : целью данной комбинации является потенцирование эффектов обоих лечебных приемов за счет лучшего проникновения химиопрепарата в опухолевую ткань.

ВПХТ + ультразвуковая (УЗ) терапия: под воздействием ультразвука увеличивается проницаемость клеточной мембраны. Таким образом, увеличивается биодоступность препарата в стенку МП.

ВПХТ + гипертермическая терапия: раствор химиопрепарата, введенный внутрипузырно, подогревают с использованием специального оборудования. В результате увеличивается проникновение химиопрепарата в ткани, однако повышается токсичность.

Электрохимиотерапия: отдельные исследования показали большую эффективность по сравнению со стандартной внутрипузырной химиотерапии и увеличение безрецидивной выживаемости.

Как было сказано ранее, внутрипузырная химиотерапия не влияет на прогрессирование опухоли. Возможно, многочисленные исследования по внутрипузырной иммунотерапии позволят ограничить распространение ВПХТ. По мере накопления клинического материала можно надеяться на выработку «золотого стандарта» внутрипузырной химиотерапии. Наверное, это станет возможным за счет выработки точных показаний по интенсивности и продолжительности химиотерапии, либо за счет разработки новых химиопрепаратов.

В.И. Чиссов, Б.Я. Алексеев, И.Г. Русаков

При раке мочевого пузыря может быть назначена химиотерапия. Она применяется в разных ситуациях:

• До или после проведения операции трансуретральной резекции (ТУР) опухоли.
• В комбинации с лучевой терапией в качестве альтернативы к операции.
• Если при раке мочевого пузыря уже образовались метастазы.

Химиотерапия, назначаемая при ранних стадиях рака мочевого пузыря, закрепляет эффект хирургического вмешательства и служит дополнением к операции по резекции опухоли.

Химиотерапия, которая проводится после ТУР мочевого пузыря , называется адьювантной (дополнительной). Она призвана уничтожить злокачественные клетки, которые, возможно, еще остались после операции. При этом химиопрепараты вводят через катетер непосредственно в мочевой пузырь и оставляют там на 2-3 часа. Эту процедуру повторяют, как правило, несколько раз с промежутком в одну неделю. Такая химиотерапия снижает риск рецидивов и благоприятно влияет на прогноз выживаемости при раке мочевого пузыря.

Химиотерапия при раке мочевого пузыря проводится и до операции - ее называют неоадьювантной терапией. Она призвана уменьшить опухоль и упростить операцию, или же в принципе сделать ее возможной.

Если полное удаление мочевого пузыря при раке на поздних стадиях по тем или иным причинам невозможно (возраст пациента, наличие сопутствующих заболеваний, отказ пациента от операции и пр.), то альтернативной может служить комбинация из лучевой терапии и химиотерапии. Иногда назначается только лучевая терапия.

Но, как показали исследования, прогноз при раке мочевого пузыря (то есть, сколько проживут больные после лечения) лучше у тех пациентов, кому была проведена лучевая терапия в сочетании с химиотерапией при опухоли, проросшей в мышечный слой, но еще не давшей метастазы.

Метастазы при раке мочевого пузыря

При поздних стадиях рака мочевого пузыря, когда опухоль образовала метастазы, назначается системная химиотерапия. Зачастую это единственная возможность, продлить жизнь пациенту и улучшить качество его жизни.

Чтобы усилить воздействие химиотерапевтических препаратов на злокачественные клетки, при метастазах при раке мочевого пузыря применяются комбинации различных медикаментов. В сравнении с монохимиотерапией (применение одного химиотерапевтического препарата) применение нескольких препаратов повышает ответ на лечение рака мочевого пузыря до 70%, а до 30% пациентов могут надеяться на ремиссию.

При метастазах при раке мочевого пузыря в Германии преимущественно используется схема MVAC/MVEC:

• метотрексат
• +винбластин
• +адриамицин (или эпирубицин)
• +цисплатин.

Используется также новый класс соединений - таксаны.

Выживаемость при раке мочевого пузыря - прогнозы

Конечно, всех пациентов с таким диагнозом волнует вопрос, сколько живут при раке мочевого пузыря? Ответ на него зависит от стадии, на которой обнаружен рак, от правильности подобранной терапии и других факторов.

• Если рак мочевого пузыря обнаружен на ранних стадиях , то шансы на излечение достаточно высоки. По данным исследований, пациенты живут после проведенного лечения 10 и более лет.

• При поздних стадиях рака мочевого пузыря ответ на вопрос, сколько проживут пациенты, во многом зависит от реакции организма на применяемые методы лечения, в частности, ответ на химиотерапевтические медикаменты. При должном лечении пациенты могут прожить даже при образовавшихся метастазах 2 года и более.

В целом, на поздних стадиях прогноз продолжительности жизни при раке мочевого пузыря более благоприятен, чем при поздних стадиях других онкологических заболеваний.

При внутрипузырной терапии рака мочевого пузыря препараты вводят непосредственно в мочевой пузырь через катетер, вместо того, чтобы вводить его в внутривенно или принимать в таблетированной форме. Иммунотерапию и химиотерапию можно проводить способом.

Внутрипузырная химиотерапия. Однократная внутрипузырная инстилляция химиопрепарата после ТУР.

Если поверхностная опухоль может быть полностью и безопасно удалена во время ТУР без признаков глубокого инвазивного роста, однократная инстилляция может быть назначена после операции. Если у вас множественные опухоли, однократная инстилляция не назначается, если во время хирургического вмешательство затрагиваются глубокие слои стенки мочевого пузыря, есть риск перфорации мочевого пузыря или послеоперационное кровотечение является слишком сильным.

Однократная инстилляция сразу после операции разрушает клетки опухоли, плавающие в жидкости после ТУР, и убивает остаточные опухолевые клетки в месте удаления. Это уменьшает риск рецидива. Рекомендовано проводить инстилляции как можно раньше, как правило, в течение нескольких часов после ТУР.

Препараты вводится непосредственно в мочевой пузырь через катетер, который вводится во время или после ТУР. Основными побочными эффектами внутрипузырной инстилляции являются раздражение и ощущение жжения в мочевом пузыре, которые через несколько дней проходят.

Дополнительная внутрипузырная химиотерапия после ТУР.

Дополнительная внутрипузырная химиотерапия после операции зависит от группы риска. Если у вас низкий риск рецидива и прогрессирования, то однократная инстилляция после ТУР достаточна для снижения риска рецидива и считается стандартным лечением. Если у вас есть опухоль среднего риска, то однократной инстилляции может быть недостаточно, поэтому могут потребоваться дополнительные введения химиопрепарата. Оптимальное количество и частота инстилляций не определены.

Внутрипузырная иммунотерапия БЦЖ (Бацилла Кальметта - Герена)

Бацилла Кальметта - Герена (БЦЖ) представляет штамм ослабленной живой коровьей туберкулезной палочки. По этой причине очень важно сообщить врачу о любой истории заболевания туберкулезом, даже если это было только подозрение. Необходимо сообщить о любых иммунотерапиях, которые вам проводились в прошлом.

БЦЖ активирует иммунную систему, вызывая поверхностное воспаление в мочевом пузыре, которое притягивает и стимулирует иммунные клетки для уничтожения раковых клеток. Лечение обычно начинается через несколько недель после ТУР и проводится один раз в неделю в течение 6 недель. Длительная «поддерживающая» терапия БЦЖ иногда осуществляется путем продления терапии до 12-36 месяцев. Исследования показали, что терапия БЦЖ снижает риск прогрессирования всех типов мышечно неинвазивных опухолей.

Токсичность БЦЖ

Лечение БЦЖ, как известно, имеет больше побочных эффектов, чем внутрипузырная химиотерапия. БЦЖ может вызвать жжение в мочевом пузыре и симптомы, похожие на грипп: лихорадку, озноб и усталость. Редко БЦЖ попадает в кровеносную систему и распространяясь на другие органы приводит к генирализованной инфекции (сепсису). В этом случае может появиться сильная лихорадка, которая не уменьшается при приеме лекарственных препаратов. В такой ситуации необходимо обратиться к вашему врачу, который назначит антибактериальные препараты, используемые для лечения туберкулеза, на несколько недель.

Лечение побочных эффектов иммунотерапии и химиотерапии

Побочные эффекты могут быть общими, часто встречающимися или необычными. Необходимо сообщить врачу о наличии тех или иных симптомов, которые у вас есть. Постарайтесь наиболее точно описать свои симптомы. Обратите внимание, как часто они повторяются и как влияют на вашу повседневную жизнь. В некоторых случаях можно рассмотреть временное прерывание лечения, изменение дозы или полное прекращение лечения.

Общие побочные эффекты

Некоторые общие побочные эффекты включают усталость, тошноту, диарею, высокое кровяное давление и изменение вкусовых ощущений.

Вы можете испытывать усталость, т.е. чувствовать себя более усталым, чем обычно, ощущать слабость, снижении концентрации внимания, и после сна вам не становится легче.

Если вы испытываете усталость, некоторые методы могут помочь:

• Запишите вещи, при которых вы чувствуете прилив сил, и дайте им приоритет в течение дня или недели.
• Попросите помощи в бытовых делах
• Необходим кратковременный сон 1-1,5 часа несколько раз в течение дня.
• Старайтесь быть настолько активными, насколько сможете. Небольшая прогулка каждый день лучше, чем длительная прогулка раз в неделю.

Во время лечения у вас может появляться тошнота, рвота. Вам будут назначено симптоматическое лечение. Также может помочь:

• Употребление меньшего количества пищи, но обильное питье в течение суток.
• Употребляйте больше холодных блюд чем горячих. Горячее вызывает тошноту чаще.

Другим распространенным побочным эффектом лечения является диарея, которая может привести к обезвоживанию. Важно:

• Пить больше, чем обычно.
• Избегайте продуктов, которые, по вашему мнению, ухудшает диарею.
• Соблюдайте правила личной гигиены
• Обратитесь к врачу для назначения симптоматической терапии

Также может повышаться кровяного давления, особенно в начале лечения. Это нормальное явление при данном виде терапии. Давление можно контролировать при помощи лекарственных препаратов, назначенных врачом. Если у вас головокружение или головная боль необходимо сообщить об этом врачу.

Химиотерапия может вызвать изменение вкусовых ощущений. Возможно, появится отвращение от привычных вам продуктов. Лучший способ выяснить, какая еда вам нравится, это попробовать разные вещи:

• Пейте воду перед едой, чтобы нейтрализовать рецепторы вкуса.
• Если красное мясо кажется странным, попробуйте белое мясо или рыбу или наоборот.
• Если горячая пища кажется странной, попробуйте употреблять ее холодной или наоборот.
• Попробуйте использовать больше или меньше специй
• Используйте пластмассовую вилку и нож, при появлении привкуса металла