Механизмы возникновения и развития сахарного диабета. Фундаментальные исследования Нарушение секреции инсулина

— хроническое заболевание, возникающий вследствие инсулинорезистентности и относительного дефицита инсулина.

Этиология сахарного диабета 2 типа

Многофакторное заболевание с наследственной предрасположенностью (при наличии СД 2 у одного из родителей вероятность его развития у потомков на протяжении жизни составляет 40%.)

Факторами риска развития СД 2 являются:

1. Ожирение, особенно висцеральное
2. Этническая принадлежность
3. Малоподвижный образ жизни
4. Особенности питания
5. Артериальная гипертензия

Патогенез сахарного диабета 2 типа

Основа- секреторная дисфункция бетта-клеток, которая заключается в замедлении раннего секреторного выброса инсулина в ответ на увеличение уровня глюкозы в крови.

При этом 1-я (быстрая) фаза секреции, которая заключается в опорожнении везикул с накопленным инсулином, фактически отсутствует, а 2-я (медленная) фаза секреции осуществляется в ответ на стабилизирующуюся гипергликемию постоянно, в тоническом режиме, и несмотря на избыточную секрецию инсулина, уровень гликемии на фоне инсулинорезистентности не нормализуется.

Следствием гиперинсулиемии является снижение чувствительности и числа инсулиновых рецепторов, а также подавление пострецепторных механизмов, опосредующих эффекты инсулина (инсулинорезистентность).

Сама по себе гиперкликемия неблагоприятно влияет на характер и уровень секреторной активности бетта-клеток – глюкозотоксичность. Длительно, на протяжении многих лет и десятилетий существующая гипергликемия в конечном счете приводит к истощению продукции инсулина бетта-клетками и у пациента появляются некоторые симптомы дефицита инсулина – похудание, кетоз при сопутствующих инфекционных заболеваниях.

В итоге можно выделить 3 уровня:

1. нарушение секреции инсулина
2. периферические ткани становятся резистентны
3. в печени повышается продукция глюкозы

Диагностика сахарного диабета 2 типа

1. Измерение глюкозы натощак (трехкратно).
   Нормальное содержание глюкозы в плазме крови натощак состовляет до 6,1 ммоль/л.
   Если от 6,1 до 7,0 ммоль/л – нарушенная гликемия натощак.
   Более 7 ммоль/л – сахарный диабет.
2. Глюкозотолерантный тест. Он проводится только при сомнительных результатах, то есть если глюкоза от 6,1 до 7,0 ммоль/л.
   За 14 часов до исследования назначается голод, затем берут кровь – устанавливают исходный уровень глюкозы, потом дают выпить 75гр глюкозы, растворенной в 250 мл воды. Через 2 часа берут кровь и смотрят:
   - если менее 7,8 то нормальная толерантность глюкозы.
   - если от 7,8-11,1 то нарушенная толерантность к глюкозе.
   - если более 11,1 то СД.
3. Определение С-пептида, это необходимо для диф.диагноза. Если СД 1 типа то уровень С-пептида должен быть ближе к 0 (от 0-2), если свыше 2 то СД 2 типа.
4. Исследование гликозилированного гемоглобина (показатель углеводного обмена за последние 3 месяца). Норма менее 6,5% до 45 лет. После 45 лет до 65 - 7,0%. После 65 лет – 7,5-8.0%.
5. Определение глюкозы в моче.
6. Ацетон в моче, проба Ланге.
7. ОАК,ОАМ, БХ, гликемический профиль.

Клинические проявления сахарного диабета 2 типа

Постепенное начало заболевания. Симптоматика выражена слабо (отсутствие склонности к кетоацидозу). Частое сочетание с ожирением (80% больных с СД) и артериальной гипертензии.
Заболеванию часто предшествует синдром инсулинорезистентности (метаболический синдром): ожирение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия и дислипидемия (высокая концентрация триглицеридов и низкая концентрация холестерина ЛПВП), а также часто гиперурикемия.

1. Синдром гипергликемии (полидипсия, полиурия, кожный зуд, похудение 10-15 кг на протяжении 1-2 мес.. Выраженная общая и мышечная слабость, снижение работоспособности, сонливость. В начале заболевания у некоторых пациентов может отмечаться повышение аппетита)
2. Синдром глюкозурии (глюкоза в моче.)
3. Синдром острых осложнений
4. Синдром поздних хронических осложнений.

Лечение сахарного диабета 2 типа

Лечение СД 2 типа складывается из 4 компонентов: диетотерапии, физических нагрузок, назначения пероральных сахароснижающих ЛС, инсулинотерапии.
Цели лечения
■ Основная цель лечения больных СД 1 типа - контроль гликемии.
■ Поддержание уровня гликозилированного гемоглобина.
■ Нормализация общего состояния: контроль роста, массы тела, полового созревания, наблюдение за АД (до 130/80 мм рт.ст.), уровнем липидов крови (холестерин ЛПНП до 3 ммоль/л, холестерин ЛПВП более 1,2 ммоль/л, триглицериды до 1,7ммоль/л), контроль функций щитовидной железы.

Немедикаментозное лечение
Главная задача врача - убедить больного в необходимости изменения образа жизни. Снижение массы тела - не всегда единственная цель. Увеличение физической нагрузки и изменения в режиме, диете также оказывают благоприятный эффект, даже в том случае, если добиться снижения массы тела не удалось.

Питание

■ Принципы питания при СД 2 типа: соблюдение нормокалорийной (при ожирении - гипокалорийной) диеты с ограничением насыщенных жиров, холестерина и сокращением приёма легкоусвояемых углеводов (не более 1/3 от всех углеводов).
■ Диета № 9 - базовая терапия для больных с СД 2 типа. Главная цель - снижение массы тела у пациентов с ожирением. Соблюдение диеты часто приводит к нормализации метаболических нарушений.
■ При избыточной массе тела - низкокалорийная диета (≤1800 ккал).
■ Ограничение легкоусвояемых углеводов (сладости, мёд, сладкие напитки).
■ Рекомендуемый состав пищи по количеству калорий (%):
✧ сложные углеводы (макароны, крупы, картофель, овощи, фрукты) 50–60%;
✧ насыщенные жиры (молоко, сыр, животный жир) менее 10%;
✧ полиненасыщенные жиры (маргарин, растительное масло) менее 10%;
✧ белки (рыба, мясо, птица, яйца, кефир, молоко) менее 15%;
✧ алкоголь - не больше 20 г/сут (с учётом калорийности);
✧ умеренное потребление сахарозаменителей;
✧ при артериальной гипертензии необходимо ограничить потребление поваренной соли до 3 г/сут.

Физическая активность

Усиливает гипогликемизирущее действие инсулина, способствует повышению содержания антиатерогенных ЛПНП и уменьшению массы тела.
■ Индивидуальный подбор с учётом возраста больного, наличия осложнений и сопутствующих заболеваний.
■ Следует рекомендовать прогулки пешком вместо езды на машине, подъём по лестнице вместо пользования лифтом.
■ Одно из основных условий - регулярность физических нагрузок (например, ходьба ежедневно 30 мин, плавание по 1 ч 3 раза в неделю).
■ Следует помнить, что интенсивные физические нагрузки могут вызвать острое или отсроченное гипогликемическое состояние, поэтому режим нагрузок следует «отрабатывать» при самоконтроле гликемии; при необходимости следует корригировать дозы сахароснижающих средств перед нагрузкой.
■ При концентрации глюкозы в крови более 13–15 ммоль/л физические нагрузки не рекомендованы.

Медикаментозное лечение сахарного диабета 2 типа

Гипогликемические средства
■ При отсутствии эффекта от диетотерапии и физических нагрузок назначают сахароснижающие ЛС.
■ При гликемии натощак более 15 ммоль/л к лечению диетой сразу добавляют пероральные гипогликемические ЛС.

1.Препараты способствующие снижению инсулинорезистентности (сенситайзеры).

Сюда относится метформин и тиазолидиндионы.

Начальная доза метформина 500 мг на ночь или во время ужина. В дальнейшем доза повышается на 2-3 грамма на 2-3 приема.

Механизм действия метформина:
-подавление ГНГ в печени (снижение продукции глюкозы печенью), которое приводит к снижению уровня глюкозы натощак.
-снижение инсулинрезистентности (увеличение утилизации глюкозы периферическими тканями, прежде всего мышцами.)
-активизация анаэробного гликолиза и уменьшение всасывания глюкозы в тонкой кишке.
Метформин - препарат выбора для больных с ожирением. Лечение метформином у больных СД с ожирением снижает риск сердечно-сосудистых осложнений и уровень смертности. Метформин не стимулирует секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы; уменьшение концентрации глюкозы в крови происходит за счёт угнетения глюконеогенеза в печени. Назначение метформина не приводит к развитию гипогликемии и оказывает благоприятный эффект при ожирении (по сравнению с другими противодиабетическими препаратами). Монотерапия метформином приводит к снижению массы тела на несколько килограммов; при сочетании препарата с производными сульфонилмочевины или инсулином метформин препятствует увеличению массы тела.
Среди побочных эффектов относительно часто диспептические явления. Поскольку метформин не оказывает стимулирующего эффекта на продукцию инсулина, на фоне монотерапии этим препаратом гипогликемии не развивается, то есть его действие обозначается как антигипергликемическое, а не как гипогликемическое.
Противопоказание – беременность, тяжелая сердечная, печеночная, почечная и другая органная недостаточность

Тиазолидиндионы (пиоглитазон, розиглитазон) являются агонистами гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-гамма.) Тиазолидиндионы активируют метаболизм глюкозы и липидов в мышечной и жировой тканях, что приводит к повышению активности эндогенного инсулина, то есть у устранению инсулинорезистентность. Суточная доза пиоглитазон – 15-30 мг/сут, розинлитазона -4-8 мг (на 1-2 приема.) Весьма эффективна комбинация тиазолидиндинов с метформином. Противопоказанием к назначению – повышение уровня печеночных трансаминаз. Помимо гепатотоксичности, к побочным эффектам относится задержка жидкости и отеки, кооторые чаще развиваются при комбинации препаратов с инсулином.

2.Препараты, воздействующие на бетта-клетки и способствующие усилению секреции инсулина(секретогены).

Сюда относятся сульфониламочевины и производные аминокислот, которые используются преимущественно после еды. Основной мишенью препаратов сульфанилмочевины являются бетта-клетки панкреатических островков. Препараты сульфанилмочевины связываются на мембране бетта-клеток со специфическими рецепторами, это приводит к закрытию АТФ-зависимых калиевых каналов и деполяризации клеточных мембран, что в свою очередь способствует открытию кальциевых каналов. Поступление кальция внутрь приводит к их дегрануляции и выбросу инсулина в кровь.

Препараты сульфонилмочевины: хлорпромазид.

Производные аминокислот: Гликлазид, начальная – 40, суточная – 80-320, 2 раза в сутки прием; Глибенкламид; Глипизид; Гликвидон

3.Препараты, снижающие всасывание глюкозы в кишечнике.

Сюда относятся акарбоза и гуаровая смола. Механизм действия акарбозы – обратимая блокада альфа-гликозидаз тонкой кишки, в результате которой замедляются процессы ферментирования и всасывания углеводов, снижается скорость резорбции и поступления глюкозы в печень. Начальная доза акрабозы 50 мг 3 раза в день, в дольнейшем может быть увеличена до 100 мг 3 раза в день, препарат принимается непосредственно перед едой или во время еды. Основным побочных эффектом – кишечная диспепсия, которая связана с поступление в толстую кишку невсосавшихся углеводов.

4.Бигуаниды.

Механизм: утилизация глюкозы мышечной тканью путем усиления анаэробного гликолиза в присутствие эндогенного или экзогенного инсулина. Сюда относится метформин.

Сначала назначтаю монотерапию, чаще всего метформин – если гликированный гемоглобин до 7,5%.

Назначение метформина в дозе 850 мг 2 раза в день, увеличиваем постепенно до 1000.

Если гликированный от 7,5 до 8,0% — то двухкомпанентная схема (секретоген + метформин).

Более 8,0% — инсулинотерапия.

Другие лекарственные средства и осложнения

■ Ацетилсалициловая кислота. Применяют для лечения больных СД 2 типа как в качестве первичной, так и вторичной профилактики макрососудистых осложнений. Суточная доза - 100–300 мг.
■ Антигипертензивные ЛС. Целевым значением компенсации СД 2 типа является поддержание АД ниже 130/85 мм рт.ст., что способствует снижению смертности от кардиоваскулярных осложнений. При отсутствии эффекта от нелекарственной терапии (поддержание нормальной массы тела, сокращение потребления соли, физическая нагрузка) назначают медикаментозное лечение. Препаратами выбора являются ингибиторы АПФ, которые, помимо хорошего прогностического эффекта в отношении АД, снижают риск развития и прогрессирования нефропатии. При их непереносимости предпочтение отдают блокаторам рецепторов ангиотензина-II, блокаторам кальциевых каналов (недегидропиридинового ряда) или селективным β-адреноблокаторам. При сочетании с ИБС целесообразно комбинировать ингибиторы АПФ и адреноблокаторы.
■ Дислипидемии. При СД 2 типа дислипидемии самостоятельно встречаются часто. Среди всех показателей липидного спектра важнейшим является поддержание уровня холестерина ЛПНП ниже 2,6 ммоль/л. Для достижения этого показателя применяют гипохолестериновую диету (меньше 200 мг холестерина в сутки) с ограничением насыщенных жиров (менее 1/3 всех пищевых жиров). При неэффективности диетотерапии препаратами выбора являются статины. Терапия статинами целесообразна не только в качестве вторичной, но и первичной профилактики развития ИБС, макроангиопатий.
■ Триглицериды. Компенсация углеводного обмена во многих случаях не приводит к нормализации уровня триглицеридов. При изолированной гипертриглицеридемии препаратами выбора являются производные фиброевой кислоты (фибраты). Целевые значения триглицеридов при СД 2 типа ниже 1,7 ммоль/л. При комбинированной дислипидемии препаратами выбора являются статины.
■ Нефропатии. Нефропатия является частым осложнением СД 2 тппа, в дебюте заболевания до 25–30% больных имеют микроальбуминурию. Лечение нефропатии начинают со стадии микроальбуминурии, препаратами выбора являются ингибиторы АПФ. Нормализация АД в комбинации с использованием ингибиторов АПФ приводит к снижению прогрессирования нефропатии. При появлении протеинурии ужесточаются целевые показатели АД (до 120/75 мм рт.ст.).
■ Полиневропатии. Невропатия является одной из основных причин формирования язвенных дефектов ног (синдром диабетической стопы). Диагностика периферической невропатии осуществляется на основании исследования вибрационной и тактильной чувствительности. В лечении болевых форм периферической невропатии применяют трициклические антидепрессанты, карбамазепин.
■ Автономные невропатии. Целями лечения являются устранение симптомов ортостатической гипотензии, гастропареза, энтеропатии, эректильной дисфункции и неврогенного мочевого пузыря.
■ Ретинопатия. Примерно 1/3 больных с вновь выявленным СД 2 типа имеют ретинопатию. Патогенетического лечения диабетической ретинопатии нет, для уменьшения прогрессирования пролиферативной диабетической ретинопатии используют лазерную фотокоагуляцию.
■ Катаракта. СД ассоциирован с быстрым развитием катаракты, компенсация СД позволяет замедлить процесс помутнения хрусталика.

Дальнейшее ведение больного

■ Самоконтроль гликемии - в дебюте заболевания и при декомпенсации ежедневно.
■ Гликозилированный гемоглобин - 1 раз в 3 мес.
■ Биохимический анализ крови (общий белок, холестерин, триглицериды, билирубин, аминотрансферазы, мочевина, креатинин, калий, натрий, кальций) - 1 раз в год.
■ Общий анализ крови и мочи - 1 раз в год.
■ Определение микроальбуминурии - 2 раза в год с момента диагностики СД.
■ Контроль АД - при каждом посещении врача.
■ ЭКГ - 1 раз в год.
■ Консультация кардиолога - 1 раз в год.
■ Осмотр ног - при каждом посещении врача.
■ Осмотр офтальмолога (прямая офтальмоскопия с широким зрачком) - 1 раз в год с момента диагностики СД, по показаниям - чаще.
■ Консультация невропатолога - 1 раз в год с момента диагностики СД.

Обучение больного

Необходимо обучение больного по программе «Школа больного сахарным диабетом 2 типа». Любое хроническое заболевание требует от пациента приобретения понимания, чем он болеет, что ему грозит и что делать для профилактики инвалидизации и в экстренных случаях. Больной должен быть ориентирован в тактике лечения и параметрах его контроля. Он должен уметь осуществлять самоконтроль состояния (если это технически возможно) и знать тактику и последовательность лабораторного и физикального контроля болезни, пытаться самостоятельно препятствовать развитию осложнений болезни. Программа для больных СД включает занятия по общим вопросам СД, питанию, самоконтролю, лекарственному лечению и профилактике осложнений. Программа действует в России уже 10 лет, охватывает все регионы и врачи о ней знают. Активное обучение больных приводит к улучшению углеводного обмена, снижению массы тела и показателей липидного обмена.
Наиболее распространённым способом самоконтроля, без использования каких-либо приборов, является определение глюкозы в крови с помощью тест-полосок. При нанесении капли крови на тест-полоску возникает химическая реакция, приводящая к изменению цвета. Затем цвет тест-полоски сравнивается с цветовой шкалой, нанесённой на флаконе, в котором хранятся тест-полоски, и таким образом визуально определяют содержание глюкозы в крови. Однако этот метод является недостаточно точным.
Более эффективным средством самоконтроля является использование глюкометров - индивидуальных приборов для самоконтроля. При использовании глюкометров процесс проведения анализа полностью автоматизирован. Для анализа требуется минимальное количество крови. Кроме того, глюкометры часто снабжаются памятью, которая позволяет фиксировать предыдущие результаты, что удобно при контроле диабета. Глюкометры являются портативными, точными и простыми в применении приборами. В настоящее время существует множество типов глюкометров. Все типы приборов имеют свои особенности в использовании, с которыми необходимо ознакомиться с помощью инструкции. Полоски для глюкометров, равно как и визуальные, являются одноразовыми, при этом для глюкометра определённой фирмы подходят только полоски производства фирмы-производителя. Идеально для самоконтроля - измерение сахара крови натощак перед основными приёмами пищи и через 2 часа после приёма пищи, перед сном. Частое измерение гликемии необходимо при подборе дозы при инсулинотерапии и декомпенсации. При достижении компенсации и отсутствии плохого самочувствия возможен более редкий самоконтроль.
Определение сахара в моче - менее информативный способ оценки состояния организма, так как он зависит от индивидуального «почечного порога» и представляет собой средний уровень сахара в крови за время после последнего мочеиспускания, а не отражает истинные колебания сахара в крови.
Ещё одним методом самоконтроля служит определение содержания ацетона в моче. Как правило, ацетон в моче необходимо определять, если показатели уровня глюкозы в крови достаточно долго превышали 13,0 ммоль/л или уровень глюкозы в моче составлял 2% и выше, а также при внезапном ухудшении самочувствия, при появлении признаков диабетического кетоацидоза (тошноты, рвоты, запаха ацетона изо рта и др.) и при возникновении других заболеваний. Обнаружение ацетона в моче указывает на опасность развития диабетической комы. В этом случае необходимо немедленно обратиться к врачу.

Прогноз

Поддержанием нормального уровня глюкозы можно отсрочить или предотвратить развитие осложнений.
Прогноз определяется развитием сосудистых осложнений. Частота сердечно-сосудистых осложнений среди больных СД (9,5–55%) значительно превышает таковую в общей популяции (1,6–4,1%). Риск развития ИБС у больных диабетом с сопутствующей гипертонией в течение 10 лет жизни увеличивается в 14 раз. У больных диабетом резко увеличена частота случаев поражений нижних конечностей с развитием гангрены и последующей ампутацией.

Для цитирования: Рунихин А.Ю., Новикова Ю.В. Современные аспекты патогенеза и лечения сахарного диабета 2 типа // РМЖ. 2007. №27. С. 2060

Сахарный диабет (СД) признан экспертами ВОЗ неинфекционной эпидемией и представляет собой серьезную медико-социальную проблему. С 1985 г. число больных увеличилось в 6 раз, и в настоящее время около 177 млн (2,1%) жителей планеты страдает этим заболеванием. Распространенность СД составляет около 6-10% среди взрослого трудоспособного населения и от 8,9 до 16% - среди пожилых людей. Вследствие старения населения, повышения распространенности ожирения, гиподинамии, употребления рафинированной пищи к 2025 г. во всех странах мира сахарным диабетом, предположительно, будут болеть более 300 млн человек. Почти 97% всех случаев диабета приходится на СД 2 типа. По данным И.И. Дедова, в России СД выявлен у 8 млн человек, или 5% всего населения, а к 2025 г. число людей, заболевших диабетом, может увеличиться до 12 млн. Важно отметить, что фактическая распространенность СД 2 типа превышает регистрируемую по обращаемости в 2-3 раза. Кроме того, около 200 млн человек в мире имеют нарушенную толерантность к глюкозе (НТГ), которая непосредственно предшествует возникновению СД 2 типа.

Социальная значимость СД определяется большим количеством тяжелых хронических осложнений этого заболевания. СД приводит к инвалидизации и преждевременной смерти больных, является важнейшим независимым фактором риска возникновения атеротромботических осложнений и сердеч-но-со-судистой смертности. Две трети пациентов с СД 2 типа умирает от сердечно-сосудистых осложнений: острого инфаркта миокарда, инсульта, ишемической гангрены.
Частота развития ИБС у мужчин, страдающих диабетом, в 2 раза, а у женщин, больных диабетом, в 3 раза превышает частоту встречаемости ИБС в общей популяции. Установлено, что в возрасте от 30 до 55 лет от ИБС погибает 35% больных диабетом, в то время как в общей популяции ИБС является причиной смерти только у 8% мужчин и 4% женщин этой же возрастной категории.
Еще одним грозным осложнением СД типа 2 является диабетическая нефропатия. Поражение почек при СД 2 типа развивается у 15-30% больных. А в 5-10% случаев заболевание почек приводит к терминальной почечной недостаточности, которая в структуре смертности больных СД 2 типа составляет 1,5-3%. Самым ранним маркером диабетической нефропатии является микроальбуминурия. Она появляется в среднем через 9 лет с момента выявления СД 2 типа. Трансформация микроальбуминурической стадии диабетической нефропатии в протеинурическую происходит в 20-40% случаев в течение 10-летнего периода. В последующем приблизительно у 20% пациентов развивается уремия. Боль-шин-ство пациентов с СД 2 типа уже имеют микроальбуминурию или явную протеинурию на момент постановки диагноза СД.
Таким образом, если в настоящее время СД является лишь одной из 10 главных причин смертности, то к 2010 г. СД 2 типа, вызванные им осложнения и прежде-временная смертность могут стать главной проблемой здравоохранения во всем мире.
Установлено, что у больных с СД 2 типа имеется генетическая предрасположенность к возникновению заболевания. Реализация этой предрасположенности и возникновение гипергликемии происходит под влиянием факторов риска, важнейшими из которых являются гиподинамия и избыточное питание. СД 2 типа представляет собой хроническое прогрессирующее заболевание, обусловленное наличием периферической инсулинорезистентности (ИР) и нарушением секреции инсулина. Инсули-но-ре-зистент-ность - это недостаточный биологический ответ клеток на действие инсулина при его достаточной концентрации в крови. Предпо-лагается, что вначале у генетически предрасположенных к диабету 2 типа лиц развивается и прогрессирует ИР. Инсу-ли-но-резистентность мышечной ткани является наиболее ранним и, возможно, генетически обусловленным де-фектом, который намного опережает появление гипергликемии. Синтез гликогена в мышцах играет принципиальную роль в инсулинозависимом усвоении глюкозы, как в норме, так и при СД 2 типа. Снижение синтеза гликогена в мышцах сопровождается уменьшением поступления глюкозы в инсулинозависимые ткани (мы-шеч-ную, жировую) и ассоциируется с нарушением действия инсулина в печени. Последнее характеризуется отсутствием ингибирующего влияния инсулина на процессы глюконеогенеза, снижением синтеза гликогена в печени, активацией процессов гликогенолиза, что приводит к повышению продукции глюкозы печенью . Другим звеном, играющим значительную роль в развитии гипер-гликемии, является резистентность жировой ткани к действию инсулина, а именно резистентность к антилиполитическому действию инсулина. Снижение способности инсулина подавлять гидролиз триглицеридов приводит к высвобождению большого количества свободных жирных кислот (СЖК). Повышение уровня СЖК вызывает ингибирование процессов внутриклеточного транспорта и фосфорилирования глюкозы, а также снижение окисления глюкозы и синтеза гликогена в мышцах .
Пока?-клетки поджелудочной железы способны вырабатывать достаточное количество инсулина для компенсации перечисленных дефектов и поддерживать гиперинсулинемию, сохраняется состояние нормогликемии. Однако впоследствии выраженность ИР нарастает, а инсулиносекреторная способность?-клеток снижается, что приводит к повышению содержания глюкозы в крови. Первоначально развивается нарушение гликемии натощак и нарушение толерантности к глюкозе. В дальнейшем прогрессирующее снижение секреции инсулина?-клетками и все более усугубляющаяся ИР приводит к трансформации НТГ в СД 2 типа. Доказано, что к моменту развития СД 2 типа чувствительность периферических тканей к инсулину оказывается снижена на 70%, а прандиальная секреция инсулина - на 50%. Кроме того, ИР и гиперинсулинемия способствуют возникновению и прогрессированию атеросклероза, многократно повышают риск атеротромботических осложнений, что приводит к высокому уровню сердечно-сосудистой смертности у больных СД 2 типа. Основной задачей лечения больных СД является предотвращение развития и замедление прогрессирования тяжелых хронических осложнений СД (диабетической нефропатии, ретинопатии, сердечно-сосудистой патологии), каждое из которых может быть причиной инвалидизации (потеря зрения, ампутация конечностей) или летального исхода (терминальная почечная недостаточность, инфаркт миокарда, инсульт, сердечно-сосудистая недостаточность).
Основными показателями, характеризующими состояние углеводного обмена, являются уровень гликемии и гликированного гемоглобина (HbA1c), так как гипергликемия, безусловно, играет важнейшую роль в развитии любого сосудистого осложнения при СД. Под-тверж-дением этого факта является выявленная ранее зависимость между гликемическими показателями и риском ангиопатий (табл. 1). В частности, в настоящее время получены неопровержимые доказательства повышения риска развития сосудистых осложнений даже при незначительном повышении уровня HbА1с (>6,5%). На основании проведенных многоцентровых клинических исследований (DCCT, UKPDS) Европейская группа по изучению СД установила, что риск развития диабетических ангиопатий низкий - при НВА1с<6,5%, умеренный - при НВА1с от 6,6 до 7,5% и высокий - при плохой компенсации метаболических нарушений (НВА1с>7,5%).
Современные критерии компенсации СД 2 типа, предложенные International Diabetes Federation European Region в 2005 г., предполагают гликемию натощак ниже 6,0 ммоль/л, а через 2 ч после еды - ниже 7,5 ммоль/л, гликированный гемоглобин HbA1c ниже 6,5%, нормолипидемию, артериальное давление ниже 130/80 мм рт.ст., индекс массы тела ниже 25 кг/м2.
К сожалению, лишь небольшой процент больных СД 2 типа достигает целевых значений гликемии. Так, в США только 36% больных СД 2 типа имеют приемлемый уровень компенсации (HbA1c<7%). В Европе доля больных с хорошим гликемическим контролем (HbA1c<6,5%) со-став-ляет 31%. В России в этом плане сложилась похожая ситуация. Так, по данным Государственного регистра СД 2005 Московской области, только 30% больных СД 2 типа этого региона достигли снижения уровня HbA1c ниже 7%.
Основная концепция коррекции метаболических нарушений у пациентов, предрасположенных к развитию СД типа 2, базируется на представлении о том, что уменьшение ИР и хронической гиперинсулинемии способно предотвратить клиническую манифестацию СД 2 типа и снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний. У пациентов с уже развившимся СД 2 типа, который протекает с макроангиопатическими осложнениями, коррекция метаболических нарушений улучшает гликемический контроль и снижает риск атеротромботических событий. Как известно, существуют немедикаментозные методы коррекции ИР, которые в случае неэффективности могут быть усилены фармакотерапией. Концепцию профилактики СД 2 типа необходимо строить, исходя из особенностей патофизиологии НТГ, а значит, следует избегать продуктов, стимулирующих секрецию инсулина, а также содержащих большое количество жира. Повышенное потребление жира с пищей коррелирует с высоким уровнем инсулина натощак независимо от массы тела. Низкокалорийная пища - это продукты с низким содержанием жира и легкоусвояемых углеводов. Пища должна быть богата растительной клетчаткой. Не рекомендуется жарить продукты и увеличивать долю растительного масла в суточном рационе. Параллельно с диетотерапией должны проводиться мероприятия, направленные на повышение двигательной активности. Желательны физические нагрузки умеренной интенсивности (пешие прогулки, плавание, равнинные лыжи, велосипед) продолжительностью 30-45 мин. от 3 до 5 раз в неделю, а также любой по-силь-ный комплекс физических упражнений . Фи-зи-ческие нагрузки как уменьшают выраженность ИР, так и стимулируют поглощение глюкозы инсулиннезависимыми тканями, в которых индуцированное упражнениями увеличение потребления глюкозы не зависит от действия инсулина. Во время физических нагрузок происходит уменьшение выраженности гиперинсулинемии, а потребление глюкозы мышцами увеличивается, несмотря на снижение уровня инсулина . Вероятно, это связано с улучшением работы внутриклеточных транспортеров глюкозы под влиянием физической нагрузки.
Подводя итог, следует сказать, что антидиабетическая диета и физические нагрузки являются необходимой составляющей терапии всех больных с СД 2 типа - вне зависимости от варианта сахароснижающей терапии. Важным критерием эффективности диетотерапии и физических нагрузок является уменьшение выраженности избыточной массы тела или ожирения. Иссле-до-вание по профилактике диабета (Diabetes Prevention Study) показало, что даже умеренное уменьшение массы тела у больных с НТГ может значительно снизить риск возникновения СД 2 типа. Однако следует учитывать, что немедикаментозное лечение СД 2 типа позволяет эффективно контролировать уровень гликемии лишь на самых начальных этапах формирования этого заболевания (1-й год с момента выявления диабета) и только у части пациентов. Медикаментозную терапию назначают в тех случаях, когда диетические мероприятия и увеличение физической нагрузки на протяжении 3 мес. не позволяют достичь целевого уровня гликемии.
В зависимости от механизмов действия выделяют три основные группы сахароснижающих препаратов:
. усиливающие секрецию инсулина (секретогены)
- продленного действия, к которым относятся производные сульфонилмочевины (ПСМ) 2-го и 3-го поколения (гликлазид, гликвидон, глибенкламид, глимеперид, глипизид);
- короткого действия, к которым относятся глиниды (репаглинид и др.);
. уменьшающие инсулинорезистентность и снижающие продукцию глюкозы
- бигуаниды (метформин);
- тиазолидиндионы (пиоглитазон, росиглитазон);
. уменьшающие всасывание глюкозы в кишечнике ингибиторы?-глюкозидазы (акарбоза).
Пероральная антидиабетическая монотерапия напрямую влияет только на одно из звеньев патогенеза СД 2 типа. У большинства больных это лечение не обеспечивает достаточного долгосрочного контроля уровня глюкозы в крови, что приводит к необходимости назначения комбинированной терапии. По результатам UKPDS , монотерапия одним из пероральных сахароснижающих препаратов через 3 го-да от начала лечения была эффективной только у 50% больных, а через 9 лет - лишь у 25%. Комбинированная антигипергликемическая терапия обеспечивает скорейшее достижение целевых значений гликемических показателей. При проведении комбинированного лечения целесообразно использование препаратов, воздействующих как на секрецию инсулина, так и на чувствительность периферических тканей к действию инсулина, а также снижающих эндогенную продукцию глюкозы. Как показали результаты проведенных исследований, максимальное снижение уровня гликированного гемо-гло-бина при комбинированной терапии двумя пероральными препаратами не превышает 1,7% в абсолютных единицах измерения . Даль-ней-шее улучшение компенсации углеводного обмена может быть достигнуто при использовании комбинации из трех пероральных сахароснижающих препаратов или при добавлении к лечению инсулина. На практике проходят годы от выявления СД до подбора адекватной саха-роснижающей терапии. Многие пациенты длительное время находятся лишь на диетотерапии или на терапии одним сахароснижающим препаратом. При этом врачи вместо назначения комбинированного лечения часто заменяют один сахароснижающий препарат на другой, что не приводит к улучшению гликемических показателей. Очевидно, что сегодня требуется изменение подходов к лечению СД 2 типа для достижения более эффективного контроля над этим заболеванием. Основное условие достижения целевых значений гликемии у большинства больных СД 2 типа - это комплексное лечение с использованием всего арсенала немедикаментозных способов воздействия в сочетании с проведением комбинированной терапии антигипергликемическими препаратами с разными механизмами действия. Залогом успешного лечения СД 2 типа является также своевременное добавление к лечению препаратов инсулина.
Производные сульфонилмочевины (ПСМ) на протяжении уже более чем 30 лет имеют важнейшее значение в лечении СД 2 типа. Действие препаратов этой группы связано с усилением секреции инсулина и повышением уровня циркулирующего инсулина. Осуществляют свое действие ПСМ путем воздействия на АТФ-чувствительные калиевые каналы, приводя к снижению их активности и уменьшению трансмембранного потенциала b-клеток, что влечет за собой активацию потенциалзависимых кальциевых каналов и быстрое поступление кальция внутрь клеток. Результатом этих процессов является дегрануляция b-клеток и секреция инсулина. Однако с течением времени ПСМ теряют способность поддерживать гликемический контроль и стимулировать функцию?-клеток . В отличие от ПСМ, прандиальные регуляторы гликемии (меглитиниды) стимулируют секрецию инсулина b-клетками поджелудочной железы, связываясь с другими рецепторами. За счет быстрой и кратковременной стимуляции секреции инсулина под влиянием данных препаратов (эффект сохраняется до 3-х часов после приема меглитинидов). Риск гипогликемических со-стоя-ний между приемами пищи бывает минимальным. На фоне приема препаратов данной группы медленнее развивается истощение b-клеток поджелудочной железы, чем при назначении ПСМ. В настоящее время в Рос-сии зарегистрировано 2 меглитинида: репаглинид и натеглинид.
Препаратом, подавляющим продукцию глюкозы в печени и улучшающим чувствительность тканей к действию инсулина, является метформин. Метформин относится к бигуанидам. Этот препарат обладает способностью подавлять глюконеогенез, блокируя ферменты данного процесса в печени. В присутствии инсулина метформин увеличивает периферическую утилизацию глюкозы мышцами, активируя тирозинкиназу инсулинового рецептора и транслокацию ГЛЮТ 4 и ГЛЮТ 1 (транспортеры глюкозы) в мышечных клетках. Метформин также повышает утилизацию глюкозы кишечником (усиливая анаэробный гликолиз), что приводит к снижению количества глюкозы в крови, оттекающей от кишечника. Длительное применение метформина приводит к снижению уровня холестерина и триглицеридов в крови. Метформин не снижает содержание глюкозы в крови ниже ее нормального уровня, поэтому при монотерапии метформином отсутствуют гипогликемические состояния. По данным ряда авторов, метформин обладает аноректическим действием. У больных, получающих метформин, наблюдается снижение массы тела, преимущественно за счет уменьшения жировой ткани. Противопоказаниями к назначению метформина являются гипоксемические состояния (шок, сепсис, кровопотеря, анемия, выраженная дыхательная недостаточность II-III ст., застойная сердечная недостаточность, острая коронарная патология, выраженные нарушения функции печени и почек, злоупотребление алкоголем и др.). Ингибитор a-глюкозидаз акарбоза представляет собой псевдотетрасахарид, который, конкурируя с ди-, олиго- и полисахаридами за места связывания на пищеварительных ферментах (сахаразе, гликоамилазе, мальтазе и др.), замедляет процессы последовательного ферментирования и всасывания указанных углеводов на протяжении всей тонкой кишки. Это приводит к снижению уровня постпрандиальной гликемии. Назначение акарбозы оправдано у больных с постпрандиальной гипергликемией при нормальном или умеренно повышенном уровне гликемии в тощаковой крови. Противопоказанием для назначения этого препарата являются некоторые заболевания желудочно-кишечного тракта.
Среди существующего арсенала антидиабетических средств все большее внимание привлекают к себе тиазолидиндионы - новый класс препаратов, доказавших свою эффективность в лечении СД 2 типа . Эти препараты называют также глитазонами или сенситайзерами, так как они повышают чувствительность к инсулину. Лекарственные средства этой группы являются синтетическими лигандами ядерных?-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом - PPAR? (peroxisome proliferator-activated receptor). Ядерный рецептор PPAR? относится к семейству ядерных гормональных рецепторов, играющих роль транскрипционных факторов. Рецептор PPAR? преимущественно экспрессируется в жировых клетках и моноцитах, меньше - в скелетных мышцах, печени, почках. Воздействие тиазолидиндионов на PPAR? приводит к повышению активности транспортеров глюкозы (ГЛЮТ), которые переносят глюкозу из межклеточного пространства в цитоплазму инсулинзависимых клеток. Основным стимулятором ГЛЮТ является инсулин. В результате назначения тиазолидиндионов повышается способность инсулина осуществлять транслокацию глюкозы в клетки, что приводит к значительному уменьшению инсулинорезистентности. Изучая влияние роcиглитазона на регуляцию экспрессии генов в адипоцитах человека, J. Rieusset и соавт. (1999) впервые продемонстрировали, что стимуляция PPAR? вызывает экспрессию мРНК субъединицы р85a фосфатидилинозитол-3-киназы, которая является одной из важных субъединиц рецептора к инсулину, участвующей в трансдукции биологического действия инсулина и влияющей на транспорт и внутриклеточный метаболизм глюкозы. Этот механизм также отвечает за повышение тканевой чувствительности к инсулину под влиянием тиазолидиндионов. В ряде экспериментальных и клинических исследований показано, что важнейшим механизмом антидиабетического действия тиазолидиндионов является их благоприятное влияние на метаболизм и структуру жировой ткани. Улучшение механизмов передачи инсулинового сигнала в жировой ткани за счет повышения активности ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4 активирует утилизацию глюкозы адипоцитами и подавляет липолиз в этих клетках. Антилиполитический эффект тиазолидиндионов приводит к снижению уровня СЖК, что благоприятно отражается на чувствительности других инсулинзависимых тканей к действию инсулина, способствует активизации процессов поглощения глюкозы мышцами и уменьшает глюконеогенез. Подавление высвобождения СЖК из адипоцитов одновременно приводит к снижению синтеза некоторых атерогенных липопротеидов (ЛПОНП). При приеме тиазолидиндионов также повышается синтез антиатерогенных ЛПВП. Вместе с тем необходимо отметить, что длительное назначение этих препаратов сопровождается умеренным повышением содержания в крови атерогенных ЛПНП. Росиглитазон оказывает влияние на дифференцировку преадипоцитов таким образом, что в клетчатке увеличивается доля более мелких адипоцитов, которые обладают большей чувствительностью к действию инсулина, чем крупные адипоциты. Это приводит к дополнительному уменьшению ИР жировой ткани.
Тиазолидиндионы также уменьшают ИР b-клеток поджелудочной железы, что улучшает их функциональное состояние. Эта группа препаратов уменьшает глюкозотоксические и липотоксические эффекты, что дополнительно повышает секреторную способность b-клеток поджелудочной железы и уменьшает их апоптоз. Важным механизмом действия тиазолидиндионов является стимуляция работы ГЛЮТ в печени и мышцах. Это дополнительно снижает ИР, усиливает синтез гликогена в скелетной мускулатуре и печени и снижает продукцию глюкозы этими органами. Действие глитазонов, направленное на преодоление инсулинорезистентности, снижение продукции глюкозы и улучшение функции?-клеток, не только позволяет поддерживать удовлетворительный гликемический контроль, но и предотвращает прогрессирование СД, приостанавливает процесс дальнейшего снижения функции?-клеток. За последние десятилетия проведено несколько многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований - DREAM (Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication), TRIPOD (Troglitazone in Pre-vention of Diabetes), PROACTIVE (Prospective Pioglitazone Clinical Trial In Macrovascular Events), ADOPT (ADiabetes Outcomes Progression Trial), в ходе которых была доказана высокая эффективность глитазонов в профилактике и лечении СД 2 типа. В исследовании ADOPT показано, что росиглитазон уменьшает выраженность гипергликемии у больных с СД даже лучше, чем метформин и глибурид (ПСМ). Спектр показаний к назначению тиазолидиндионов у пациентов с гипергликемией чрезвычайно велик. Эти препараты могут быть назначены пациентам с НТГ с целью предотвращения развития СД 2 типа. Монотерапия тиазолидиндионами может проводиться у больных с впервые выявленным СД 2 типа. При этом она не приводит к возникновению гипогликемических состояний. В ряде клинических исследований тиазолидиндионы с успехом использовались после родов для предотвращения развития СД 2 типа у женщин, беременность у которых осложнилась возникновением гестационного диабета. Вместе с тем официальных рекомендаций по применению глитазонов у женщин с гестационным диабетом в анамнезе пока нет. В составе комбинированной терапии глитазоны применяются в случае отсутствия адекватного гликемического контроля, на фоне лечения метформином или производными сульфонилмочевины, либо меглитинидами. Для улучшения гликемического контроля можно использовать и тройную комбинацию (глитазоны, метформин и ПСМ). Тиазолидиндионы не только повышают чувствительность к действию эндогенного инсулина, но и повышают эффективность экзогенно вводимого инсулина у больных с СД 2 типа. В связи с этим оправдана комбинация тиазолидиндионов с препаратами инсулина при СД 2 типа, протекающем с выраженной ИР.
Длительная терапия тиазолидиндионами приводит к активации Na+-H+ обмена в дистальных канальцах нефрона, что сопровождается усилением реабсорбции натрия и воды и вызывает задержку жидкости в организме. Задержка жидкости и увеличение объема циркулирующей крови на фоне 8-недельной терапии тиазолидиндионом наблюдались как у здоровых добровольцев, так и у больных СД 2 типа. . В связи с этим у больных с сердечной недостаточностью назначение тиазолидиндионов требует осторожности и ограничения потребления поваренной соли. Тиазолидиндионы метаболизируются в печени и могут вызывать дисфункцию гепатоцитов, протекающую с повышением уровня печеночных ферментов. На фоне приема этих препаратов необходим контроль уровня АСТ, АЛТ в крови. При повышении АЛТ в 2,5 и более раз по сравнению с верхней границей нормы тиазолидиндионы отменяются. Контроль печеночных ферментов проводится непосредственно перед назначением тиазолидиндионов, через 2 месяца и в дальнейшем 1 раз в год. Кроме того, на фоне лечения глитазонами описаны случаи снижения уровня гемоглобина в крови (у 1,6% пациентов). Однако, по данным P. Dogterom и соавт. (1999), роcиглитазон не влияет на эритропоэз или на преждевременную деструкцию эритроцитов. В связи с этим предполагают, что причиной уменьшения концентрации гемоглобина в крови является задержка жидкости, приводящая к гемоделюции. В указанных выше многоцентровых клинических исследованиях установлено, что тиазолидиндионы повышают массу тела и ИМТ. Вместе с тем в ряде исследований, проводившихся с использованием магнитно-резонансной томографии, показано, что на фоне длительного лечения тиазолидиндионами прибавка веса связана с увеличением мышечной массы за счет синтеза белка и объема подкожно-жировой клетчатки. При этом уменьшались количество висцерального жира, степень выраженности жирового гепатоза и гепетомегалии . Хорошо известно, что при ожирении высокий риск угрожающих жизни осложнений (сердеч-но-сосудистых, онкологических и связанных с эндокринной патологией) коррелирует с объемом висцеральной жировой клетчатки. Избыточное накопление жира в подкожной клетчатке не повышает риск смерти. Таким образом, отмечающееся на фоне лечения тиазолидиндионами уменьшение отношения висцерального жира к объему подкожного жира свидетельствует о благоприятном перераспределении жировой ткани и не может приводить к негативным последствиям. Если пациенты, получающие тиазолидиндионы, соблюдают низкокалорийную диету, то масса тела практически не изменяется . Противо-по-казаниями к применению этих препаратов являются: печеночная недостаточность, беременность и лактация, кетоацидоз, сердечная недостаточность III-IV функционального класса. Рекомендуемые дозы тиазолидиндионов представлены в таблице 2. Препараты могут приниматься как вместе с едой, так и между приемами пищи 1 или 2 раза в сутки. Уровень гликемии понижается постепенно: начальный сахароснижающий эффект появляется через 2-4 недели лечения, максимальный эффект развивается через 6-8 нед. (гликированный гемоглобин достоверно снижается после 8-й недели с момента назначения лечения тиазолидиндионами). Препараты отличаются высокой эффективностью и хорошей переносимостью не только у молодых, но и у пожилых больных СД 2 типа (старше 65 лет).
Росиглитазон (Роглит и др.) является высокоселективным PPAR?-аго-нистом, его активность в 100 раз превышает таковую у троглитазона и в 30 раз - у пиоглитазона. Этот сенситайзер быстро и практически полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, его биодоступность составляет в среднем 99% . Прием пищи и кислотноть желудочного сока не влияют на абсорбцию роcиглитазона в желудоч-но-кишечном тракте. Изучение степени выраженности сахароснижающего действия тиазолидиндионов in vivo показывает, что в наибольшей степени уровень гипер-гликемии снижался при назначении росиглитазона, пиоглитазон уступал по силе своего действия рисиглитазону, а самым слабым сахароснижающим эффектом обладал троглитазон . Последний представитель тиазолидиндионов снят с производства ввиду его высокой гепатотоксичности (зарегистрировано 43 случая острой печеночной недостаточности). В апреле 1999 г. после многолетних многоцентровых рандомизированных клинических исследований роcиглитазон был зарегистрирован в Мексике, в мае того же года - в США, а в июле 2000 г. - в странах ЕС. Применение роcиглитазона у больных СД 2 типа сопровождалось статистически достоверным снижением гликемии и уровня гликированного гемоглобина . В исследовании DREAM росиглитазон (8 мг/сут.) показал высокую эффективность в профилактике СД 2 типа. По сравнению с группой плацебо у пациентов, принимавших росиглитазон, риск трансформации НТГ в СД 2 типа снизился на 62%. Таким образом, росиглитазон проявил себя как безопасное и эффективное лекарственное средство не только для длительного лечения больных с СД 2 типа, но и как препарат, достоверно и эффективно снижающий риск развития СД 2 типа у пациентов с додиабетической стадией синдрома гипергликемии.
В настоящее время на российском рынке появилась новая лекарственная форма росиглитазона - Роглит («Гедеон Рихтер», Венгрия). Роглит производится в виде таблеток, содержащих по 2, 4 и 8 мг росиглитазона. Такая лекарственная форма росиглитазона является особенно удобной как для врача, так и для пациента, так как указанные дозировки Роглита облегчают подбор индивидуальной суточной дозы росиглитазона и позволяют оптимально распределить препарат в течение суток. Важным преимуществом Роглита является умеренная стоимость этого препарата, что делает его более доступным для больных по сравнению с другими тиазолидиндионами.

1

Сахарный диабет (СД) - заболевание, обусловленное абсолютной или относительной недостаточностью инсулина в организме. Нарушения секреции инсулина при СД типа 2 носят количественный и качественный характер. Ранним показателем нарушения секреторной функции β-клеток является утрата ранней фазы выброса инсулина, которая играет важную роль в метаболизме глюкозы (ГЛ). Пик секреции инсулина вызывает немедленное подавление продукции ГЛ печенью, контролируя уровень гликемии; подавляет липолиз и секрецию глюкагона; повышает инсулиночувствительность тканей, способствуя утилизации ими ГЛ. Утрата ранней фазы секреции инсулина приводит к избыточной продукции гормона в более позднее время, ухудшению контроля гликемии, гиперинсулинемии (ГИ), что клинически проявляется увеличением массы тела. Это сопровождается повышением инсулинорезистентности (ИР), усилением глюконеогенеза, снижением утилизации ГЛ тканями, что в совокупности ведёт к гликемии. Одновременно происходит снижение секреции инсулина, индуцируемой ГЛ; нарушение двухфазной секреции этого гормона и превращения проинсулина в инсулин.

Другой причиной развития СД типа 2 является возникновение ИР, снижение количества или аффинности рецепторов клеток инсулиночувствительных тканей. Накопление ГЛ и липидов приводит к уменьшению плотности инсулиновых рецепторов и развитием ИР в жировой ткани. Это способствует развитию ГИ, что подавляет распад жиров и прогрессирует ожирения. Развивается порочный круг: ИР→ГИ→ожирение→ИР. ГИ истощает секреторный аппарат β-клеток, что приводит к нарушению толерантности к ГЛ. СД можно охарактеризовать как сочетание синдромов гипергликемии, микроангиопатии и полинейропатии.

Патофизиология диабетических ангиопатий заключается в повреждении эндотелия, что сопровождается адгезией тромбоцитов к структурам сосудистой стенки. Высвобождающиеся при этом медиаторы воспаления способствуют сужению сосудов и увеличению их проницаемости. Гипергликемия вызывает дисфункцию эндотелия, снижение синтеза вазодилататоров при одновременном повышении выброса вазоконстрикторов и прокоагулянтов, что способствует развитию поздних осложнений СД.

Обнаружено, что у больных СД увеличивается содержание гликозилированного гемоглобина. Повышенное включение ГЛ в белки сыворотки крови, клеточных мембран, ЛПНП, в белки нервов, коллагена, эластина и хрусталика глаза обнаружено у большинства больных СД. Эти изменения нарушают функцию клеток, способствуют образованию антител к изменённым белкам сосудистой стенки, которые участвуют в патогенезе диабетических микроангиопатий. При СД выявлен рост агрегационной активности тромбоцитов, усиление метаболизма арахидоновой кислоты. Отмечено уменьшение фибринолитической активности и повышение уровня фактора Виллебранда, что усиливает образование микротромбов в сосудах.

Установлено, что у больных СД во многих органах и тканях возрастает капиллярный кровоток. Это сопровождается повышением клубочковой фильтрации в почках при росте трансгломерулярного градиента давления. Указанный процесс может вызывать поступление белка через капиллярную мембрану, накопление его в мезангиуме с пролиферацией последнего и развитие интеркапиллярного гломерулосклероза. Клинически это проявляется транзиторной микроальбуминурией, сменяющейся постоянной макроальбуминурией.

Показано, что гипегликемия является причиной роста концентрации свободных радикалов в крови, которые обуславливают развитие ангиопатий в результате окислительного стресса. Оксидантная нагрузка интимы при СД резко ускоряет эндотелиальный транспорт ЛПНП в субэндотелиальный слой сосудистой стенки, где они окисляются свободными радикалами с образованием ксантомных клеток, усилением притока макрофагов в интиму и формированием жировых полосок.

В основе нейропатий лежит поражение миелиновой оболочки и аксона, что ведет к нарушению проведения возбуждения по нервным волокнам. Основные механизмы повреждения нервной ткани - нарушение энергетического обмена и усиление окисления свободными радикалами. Патогенез диабетической нейропатии состоит в избыточном поступлении ГЛ в нейроны с возрастанием образования сорбитола и фруктозы. Гипегликемия может нарушать метаболизм в нервной ткани различными путями: гликозилирование внутриклеточных белков, повышение внутриклеточной осмолярности, развитие окислительного стресса, активация полиолового пути окисления ГЛ, снижение кровоснабжения за счёт микроангиопатий. Эти явления способствуют уменьшению нервной проводимости, аксонального транспорта, нарушению ВЭБ клеток и вызывают структурные изменения нервных тканей.

Таким образом, основой патогенеза СД является гипергликемия, способствующая гликозилированию белков, окислительному стрессу, развитию атеросклероза, нарушению метаболизма фосфоинозитида, ведущих к нарушению клеточных функций. При этом важную роль играют нарушения гемостаза и микроциркуляции. Следовательно, лечение больных с СД должно быть комплексным с акцентом на коррекцию метаболических процессов.

Библиографическая ссылка

Парахонский А.П ПАТОГЕНЕЗ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-ГО ТИПА И ЕГО ОСЛОЖНЕНИЙ // Фундаментальные исследования. – 2006. – № 12. – С. 97-97;
URL: http://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=5572 (дата обращения: 30.01.2020). Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

Говоря о патогенезе того или иного заболевания, подразумевают механизм его зарождения и формирования, а также развитие отдельных симптомов. Это необходимо для определения восстановительного курса и выявления осложнений. Именно поэтому о патогенезе сахарного диабета необходимо знать как можно больше: при 1 и 2 типе, а также в детском возрасте.

Этиология сахарного диабета

Сахарный диабет - это мультифакторное заболевание, то есть на его развитие оказывает влияние не один или два, а большее количество факторов. Прежде всего обращают внимание на генетические причины, потому что наследственная предрасположенность идентифицируется более чем у 50% всех диабетиков. Далее этиологию 1 и 2 типа заболевания определяют:

• различные вирусы, деструктивно влияющие на бета-клетки поджелудочной железы;
• аутоиммунные заболевания: витилиго, тиреоидит, гломерулонефрит;
• инфекции, также поражающие область поджелудочной железы;
• атеросклеротические изменения сосудов органа.

С отдельным фактором риска развития патологии сталкиваются дети. Так, у близнецов вероятность развития заболевания составляет 100%, если сахарный диабет был идентифицирован у брата или сестры. Несмотря на некоторую общность в этиологии инсулинозависимой и независимой формы заболевания, механизмы их развития следует рассматривать в отдельном порядке.

Механизмы развития диабета 1 типа

Механизм формирования инсулинозависимого диабета запускается при недостаточном производстве инсулина эндокринными клетками. Как известно, речь идет о бета-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы. Подобные последствия идентифицируются под воздействием определенных патогенных факторов, а именно вирусной инфекции, стрессов и аутоиммунных заболеваний.

Важно знать! Аптеки так долго обманывали! Нашлось средство от диабета, которое лечит ...

Представленный тип заболевания характеризуется тем, что появившиеся признаки стремительно прогрессируют. Если будет отсутствовать адекватное лечение, то представленное заболевание быстро развивается и приводит к целому перечню осложнений, а именно кетоацидоз, диабетическая кома. Все они достаточно часто заканчиваются смертью диабетика, а потому оцениваются как чрезвычайно тяжелые.

У определенного количества людей шансов столкнуться с диабетом 1 типа больше, потому что у них имеются близкие родственники с соответствующим заболеванием. Это могут быть родители, братья или сестры. В то же время большинство людей, столкнувшихся с заболеванием 1 типа, не имеют семейной истории и, соответственно, генетической предрасположенности.

Патогенез сахарного диабета 2 типа

Говоря о патогенезе сахарного диабета, обращают внимание на то, что это совокупность нарушений, связанных с обменом веществ. Специалисты указывают на то, что:

• в его основе находится резистентность к инсулину, а именно низкая степень восприимчивости тканей к гормональному компоненту;
• она развивается по причине дисбаланса таких клеток поджелудочной железы, которые отвечают за производство гормона;
• после употребления пищи, когда соотношение сахара в сыворотке крови стремительно увеличивается, поджелудочная не производит инсулин. Диагностируется нарушение раннего секреторного выброса гормона в ответ на увеличение ее концентрации;
• секреция отмечается вследствие стабильно высокого соотношения глюкозы. В то же время, даже несмотря на повышенное соотношение инсулина, уменьшение показателей сахара не идентифицируется.

Патогенез и сахарный диабет 2 типа связаны с тем, что по причине гиперинсулинемии уменьшается восприимчивость и количество рецепторов на клеточной оболочке, которые отвечают за распознавание гормона. В результате изменений в клетках печени, а именно гепатоцитах, развивается более активный синтез глюкозы из различных источников. В связи с этим у пациентов с диабетом 2 типа соотношение сахара остается достаточно большим даже на голодный желудок, в том числе и на начальных этапах развития недуга.

Патогенез сахарного диабета 2 типа таков, что постоянно повышенный уровень глюкозы в сыворотке крови не пройдет бесследно для человеческого организма. Речь идет, в частности, о глюкозотоксичности, которая отрицательно сказывается на бета-клетках поджелудочной железы. По мере последующего развития заболевания у диабетика будут проявляться определенные симптомы, связанные с дефицитом (недостатком) гормонального компонента, допустим, похудение и кетоз, а именно сосредоточение в сыворотке крови кетоновых тел, которые, по сути, являются продуктами переработки жиров в углеводы.

Патогенез заболевания у детей

У ребенка развивается инсулинозависимая форма диабета, а именно 1 тип.

Рассказывая про сахарный диабет у детей и патогенез, обращают внимание на то, что главным фактором является наследственная предрасположенность.

Об этом свидетельствует высокая частота семейных случаев патологии и наличие болезни у родителей, единоутробных братьев и сестер, а также других близких родственников.

Наиболее вероятными триггерами, приводящими к хроническому лимфоцитарному инсулиту с последующей деструкцией бета-клеток и инсулиновой недостаточностью, следует считать вирусные агенты. Речь идет о вирусе Коксаки, паротите, краснухе, герпесе и других патологиях. Специалисты указывают на то, что:

• формированию диабета у ребенка с генетической предрасположенностью могут способствовать токсические воздействия на орган;
• отдельное место отводится алиментарным факторам, а именно искусственному или смешанному вскармливанию, питанию коровьим молоком, однообразной углеводистой пищей;
• стрессовые ситуации - это отдельный фактор риска;
• спровоцировать заболевание могут и хирургические вмешательства.

Группу риска в связи с сахарным диабетом составляют дети с массой тела при появлении на свет более 4,5 кг. Также это актуально при ожирении, ведении малоактивного образа жизни, наличии диатеза и частых простудах.

Вторичные типы сахарного диабета у ребенка могут формироваться при эндокринных патологиях (синдром Иценко-Кушинга, диффузный токсический зоб). Говоря о патогенезе, обращают внимание и на заболевания поджелудочной железы (например, панкреатит). Диабету первого типа у ребенка достаточно часто сопутствуют другие иммунопатологические состояния: системная красная волчанка, склеродермия, ревматоидный артрит.

И.Ю.Демидова

Сахарный диабет 2 типа представляет собой гетерогенное заболевание, для успешной терапии которого обязательным условием является воздействие на все звенья его патогенеза. В настоящее время известно, что в патогенезе СД 2 важную роль играют наследственная предрасположенность, образ жизни и питания, ведущие к ожирению, ИР, нарушение секреции инсулина и повы­шенная продукция глюкозы печенью.

Частота семейных случаев СД 2 в различных этнических группах колеблется от 30 до 50%. Конкордантность по СД 2 у монозиготных близнецов приближается к 100%. Моно­генный характер развития СД доказан только для его редких форм, таких как MODY-диабет (maturity-onset diabetes of young), СД, связан­ный с дефектом глюкокиназы, СД с инсулинорезистентностью, как результат дефекта ин­сулина или а-субъединицы его рецептора, СД, сочетающийся с глухотой вследствие дефекта митохондрий, или другими генетическими синдромами. Для «классического» СД 2 к настоящему времени принята концепция полигенного наследования.

Малоподвижный образ жизни и перееда­ние приводят к развитию ожирения, усугубляют имеющуюся ИР и способствуют реализации генетических дефектов, непо­средственно ответственных за развитие СД 2.

Ожирение, особенно висцеральное (центральное, андроидное, абдоминальное), играет важную роль как в патогенезе ИР и связанных с ней метаболических расстройств, так и СД 2. Так, в отличие от клеток подкожной жировой клетчатки, вис­церальные адипоциты характеризуются сниженной чувстви­тельностью к антилиполитическому действию инсулина и по­вышенной чувствительностью к липолитическому действию катехоламинов. Данное обстоятельство приводит к активиза­ции липолиза висцерального жира и поступлению большого количества СЖК в портальную циркуляцию, а затем - в сис­темный кровоток. В противоположность этому, подкожная жи­ровая клетчатка более чувствительна к ингибирующему дейст­вию инсулина, что способствует реэстерификации СЖК до ТГ. ИР скелетных мышц и преимущественная утилизация ими в состоянии покоя СЖК препятствуют утилизации глюкозы ми-оцитами, что приводит к гипергликемии и компенсаторной ги-перинсулинемии. Кроме того, СЖК препятствуют связыванию инсулина с гепатоцитами, что усугубляет ИР на уровне печени и подавляет ингибирующий эффект гормона на печеночный глюконеогенез (ГНГ). Последнее обстоятельство обуславлива­ет постоянную повышенную продукцию глюкозы печенью. Формируется порочный круг: увеличение концентрации СЖК ведет к еще большей ИР на уровне жировой, мышечной и пе­ченочной ткани, гиперинсулинемии, активации липолиза и еще большему нарастанию концентрации СЖК.

Гиподинамия также усугубляет имеющуюся ИР. Транслока­ция транспортеров глюкозы ГЛЮТ-4 в мышечной ткани в со­стоянии покоя резко снижена. Мышечные сокращения на фо­не физической нагрузки увеличивают транспорт глюкозы в ми-оциты за счет усиления транслокации ГЛЮТ-4 к клеточной мембране.

Инсулинорезистентность, обязательно имеющая место при СД 2, представляет собой состояние, характеризующееся недо­статочным биологическим ответом клеток на инсулин при его достаточной концентрации в крови. Феномен ИР был описан в конце 30-х гг. Himsworth и Кеrr.

Изучение генетических дефектов, обуславливающих развитие ИР, показало, что в подавляющем большинстве случаев она не связана с нарушением функционирования рецепторов инсулина. Так, у здорового человека для полноценной утилизации глюкозы инсулинзависимыми тканями задействовано не более 10-15% цитоплазматического пула рецепторов. Мутации генов инсулина и инсулинового рецептора встречаются крайне редко.

На рис. 1 показано поступление глюкозы через клеточную мембрану в инсулинзависимых тканях в норме и при инсулинорезистентности.

В настоящее время ИР связывают с нарушением действия инсулина на пострецепторном (внутриклеточном) уровне в ре­зультате возникновения следующих молекулярных дефектов:

— нарушения соотношения «12+» и «12-» изоформ рецептора инсулина с преобладанием низкоаффинной «12+»-изоформы;

— увеличение экспрессии Ras-подобного белка (Ras-like protein associated with diabetes - RAD) в мышечной ткани, кото­рое положительно коррелировало с наличием ожирения;

— мутации гена субстрата инсулинового рецептора СИР-1;

— избыточная продукция фактора некроза опухоли (ФНО) в жировой ткани;

— значительное снижение мембранной концентрации спе­цифических транспортеров глюкозы ГЛЮТ-4 в мышечной тка­ни, выявлявшегося у больных СД 2;

— снижение активности гликогенсинтетазы.

Одним из важнейших последствий ИР являются дислипопротеинемия, гиперинсулинемия, AT и гипергликемия. В насто­ящее время установлено, что гипергликемия играет очень важ­ную роль в нарушении секреции инсулина и развитии с течени­ем времени его относительного дефицита. Компенсаторные воз­можностиb-клеток у лиц с ИР нередко ограничены в связи с ге­нетическим дефектом глюкокиназы и/или транспортера глюко­зы ГЛЮТ-2, ответственных за секрецию инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой. На рис. 2 схематически представлена се­креция инсулина при стимуляции глюкозой и аргинином.

Секреция инсулина у больных СД 2 обычно нарушена: сни­жена 1-я фаза секреторного ответа на внутривенную нагрузку глюкозой, отсрочен и снижен секреторный ответ на прием смешанной пищи, повышена концентрация проинсулина и продуктов его метаболизма, нарушена ритмика колебаний сек­реции инсулина. Однако не совсем ясно, являются ли эти из­менения следствием первичного (генетического) дефекта b-клеток, или же они развиваются вторично вследствие феноме­на глюкозотоксичности, липотоксичности (воздействие повы­шенной концентрации СЖК) или в силу каких-либо других причин. Исследования секреции инсулина у лиц с мягким НТГ показали, что на этой стадии, еще до повышения гликемии на­тощак и при нормальном уровне гликированного гемоглобина, ритм колебаний секреции инсулина уже нарушен. Это проявляется снижением способности /3-клеток отвечать волнообразными пиками секреции инсулина на волнообразные колеба­ния уровня глюкозы в течение суток. Кроме того, в ответ на одинаковую нагрузку глюкозой у лиц с ожирением, ИР и нормальной толерантностью к глюкозе секретируется больше инсулина, чем у лиц с нормальной массой тела и без ИР. Значит, у лиц с НТГ секреция инсулина уже недостаточна. Почему же происходит это снижение секреции инсулина?

Возможно, что на раннем этапе нарушения толерантности к глюкозе в

измене­нии секреции инсулина ведущую роль играет повышение кон­центрации

СЖК, которое приводит к ингибированию глико-лиза путем угнетения

пируватдегидрогеназы. Снижение интен­сивности гликолиза b-клетках ведет

к уменьшению образова­ния АТФ, являющегося важнейшим стимулятором

секреции инсулина. Роль феномена глюкозотоксичности в развитии

на­рушения секреции инсулина у лиц с НТГ исключается, по­скольку

гипергликемии еще нет,

Под глюкозотоксичностью понимают биомолекулярные процессы, обуславливающие повреждающее действие длительно существующего избыточного содержания глюкозы в крови на секрецию инсулина и чувствительность тканей к инсулину, что замыкает порочный круг в патогенезе СД 2. Из этого следу­ет, что гипергликемия является не только основным симпто­мом СД, но и ведущим фактором его прогрессирования вслед­ствие существования феномена глюкозотоксичности.

При длительной гипергликемии наблюдаются ослабление секреции инсулина в ответ на нагрузку глюкозой, в то время, как секреторный ответ на стимуляцию аргинином длительное время наоборот остается усиленным. Все перечисленные нару­шения секреции инсулина устраняются при поддержании нор­мального уровня глюкозы крови, что доказывает важную роль феномена глюкозотоксичности в патогенезе нарушения секре­ции инсулина при СД 2.

Кроме воздействия на секрецию инсулина, глюкозотоксичность способствует снижению чувствительности периферических тканей к инсулину, поэтому достижение и поддержание нормогликемии будет в некоторой степени увеличивать чувствительность периферических тканей к инсулину.

Таким образом очевидно, что гипергликемия является не только маркером, но и важным патогенетическим звеном СД 2, нарушающим секрецию инсулина b-клетками и утилизацию глюкозы тканями, что диктует необходимость стремиться к до­стижению нормогликемии у больных СД 2.

Ранним симптомом начинающегося СД 2 является гипергликемия натощак, обусловленная повышенной продукцией глюкозы печенью. Выраженность дефекта секреции инсулина в ночные часы прямо коррелирует со степенью гипергликемии натощак. Считается, что ИР гепатоцитов не является первич­ным дефектом, а возникает вторично под влиянием гормо­нальных и метаболических нарушений, в частности — повыше­ния секреции глюкагона. b-клетки при длительной хроничес­кой гипергликемии утрачивают способность реагировать на дальнейшее повышение гликемии снижением продукции глю­кагона. В результате возрастает печеночный глюконеогенез (ГНГ) и гликогенолиз, что является одной из причин относи­тельного дефицита инсулина в портальной циркуляции.

Дополнительным фактором, обуславливающим развитие ИР на уровне печени, является ингибирующее действие СЖК на захват и интернализацию инсулина гепатоцитами. Избыточ­ный приток**СЖК в печень резко стимулирует ГНГ за счет уве­личения продукции ацетил-СоА в цикле Кребса. Кроме того, ацетил-СоА снижает активность пируватдегидрогеназы, что ведет к избыточному образованию лактата в цикле Кори — од­ного из главных субстратов для ГНГ. Кроме перечисленного выше, СЖК подавляют активность гликогенсинтазы.

Таким образом, суммируя все выше изложенное, патогенез СД 2 в настоящее время можно представить в виде следующей схемы (рис. 3).

Определенную роль в патогенезе СД 2 в последние годы от­водят амилину и

Роль амилина в патогенезе СД 2 была доказана в последние 10-15 лет. Амилин (островковый амилоидный полипептид) локализуется в секреторных гранулах/3-клеток и в норме секрети-руется совместно с инсулином в молярном соотношении при­мерно 1:100. Его содержание повышено у лиц с**ИР, НТГ и АГ При СД 2 он откладывается в виде амилоида в островках Лан-герганса. Амилин участвует в регуляции углеводного обмена, модулируя скорость абсорбции глюкозы из кишечника, и ингибируя секрецию инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой.

Роль лептина в нарушении жирового обмена и развитии СД 2 вызывает пристальное внимание в течение последнего десятилетия. Лептин — полипептид, синтезируемый адипоцитами белой жировой ткани, оказывает действие на вентро-латеральные ядра гипоталамуса, регулируя пищевое поведение. Выработка лептина снижается при голодании и повышается при ожирении (т.е. регулируется непосредственно массой жировой ткани). Поло­жительный энергетический баланс сопровождается повышени­ем выработки инсулина и лептина, которые взаимодействуют на уровне гипоталамических центров, возможно, через выработку гипоталамического нейропептида***Y**(НП-Y).* Голод ведет к уменьшению массы жировой ткани, снижению уровня инсули­на и лептина, что активирует выработку гипоталамусом*НП-Y. *Последний регулирует пищевое поведение, вызывая гиперфагию, прибавку массы тела, увеличение жировых отложений и снижение активности симпатической нервной системы. У животных введение*НП-Y в* желудочки головного мозга вызывает быстрое развитие ожирения. Как абсолютная, так и относитель­ная недостаточность лептина приводит к повышению образова­ния*НП-Y* в гипоталамусе и, как следствие этого, к развитию ожирения. Экзогенное введение лептина при его абсолютной недостаточности уменьшает содержание мРНК, кодирующей НП-Y, параллельно со снижением аппетита и массы тела. При относительной недостаточности лептина в результате мутации гена, кодирующего его рецептор, его экзогенное введение не оказывает никакого влияния на массу тела. Таким образом, можно предположить, что дефицит лептина (абсолютный или относительный) ведет к утрате ингибируюшего контроля над об­разованием*НП-Y,* что в свою очередь сопровождается нейроэндокринными и вегетативными расстройствами, играющими оп­ределенную роль в формировании синдрома ожирения.

Итак, патогенез СД 2 представляет собой сложный, много­уровневый процесс, в котором ведущую роль играет*ИР,* нарушение секреции инсулина и хроническое повышение продукции глюкозы печенью (см. рис.2).

Следовательно, при подборе терапии необходимо учитывать все известные на

сегодняшний день звенья патогенеза данного заболевания с целью

достижения компенсации СД 2 и, таким образом, профилактики его поздних осложнений

Новый взгляд на патогенез сахарного диабета II типа

/В. Малыжев, д.м.н, профессор, Украинский научно-практический центр

эндокринной хирургии и трансплантации эндокринных органов и тканей, г. Киев/

Сахарный диабет II типа (инсулиннезависимый) является наиболее распространенной формой сахарного диабета (СД), которая клинически проявляется, как правило, у людей среднего и пожилого возрастов. Число людей, страдающих этим типом диабета (до 80% всех больных СД), катастрофически возрастает во всем мире, принимая характер эпидемии. В Украине зарегистрировано около 700 тысяч таких больных, примерно столько же лечатся с неустановленным диагнозом по поводу других болезней. Прогнозируется, что количество больных сахарным диабетом II типа через 20 лет увеличится до 3,5-4 миллионов.

Общепринято, что одной из главных причин развития этого недуга является формирование, по разным причинам, резистентности организма к инсулину, которая манифестируется формированием стойкой гипергликемии. Считается, что повышение уровня глюкозы в организме лежит в основе возникновения многих осложнений, характерных для этой формы СД. Именно поэтому при лечении таких больных основные усилия эндокринолога направлены на восстановление нормального баланса глюкозы в крови путем стимуляции образования инсулина b-клетками поджелудочной железы, ингибиции всасывания углеводов в кишечнике, повышения чувствительности тканей к инсулину и подавления процессов глюконеогенеза. Сформировалось мнение, что развитие осложнений СД II типа находится в прямой зависимости от качества метаболического контроля на протяжении суток. Это положение справедливо и по отношению к осложнениям, которые развиваются и при I типе СД-ретинопатия, нефропатия, микроангиопатия, нейропатия.

К осложнениям СД II типа относят такие патологические проявления, как дислипидемия, гипертензия, гиперкоагуляция, ожирение (у 80% больных). Поскольку многие из этих проявлений диагностируются либо одновременно, либо даже раньше, чем гипергликемия, возникает закономерный вопрос об истинной причинно-следственной связи гипергликемии и этих осложнений СД. Во-первых, они не характерны для инсулинзависимого сахарного диабета, во-вторых, их развитие не может быть объяснено только гипергликемией. Особую сложность в определении причины обменных нарушений представляет так называемый метаболический синдром X, который часто диагностируется у больных сахарным диабетом II типа.

Достижения последних лет в изучении механизмов развития инсулиннезависимого СД привели к формированию принципиально новой точки зрения на генез этого заболевания. В результате многих исследований установлено, что для этой патологии весьма характерным является существенное повышение в крови уровня цитокинов: интерлейкин-1 (ИЛ-1), туморнекротический фактор (ТНФ) и интерлейкин-6 (ИЛ-6). В ряде случаев это явление может быть зарегистрировано у лиц, составляющих группу риска, задолго до клиническоих проявлений СД.

Указанные цитокины играют важную роль в инициации как неспецифического иммунного ответа, так и в формировании общих защитных механизмов организма. В норме при любых чрезмерных воздействиях происходит активация клеток (в основном, макрофагов и дендритных клеток), которые продуцируют эти факторы. Благодаря последним в организме происходят активация синтеза печенью острофазных белков и других продуктов, стимуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, усиление липолиза, увеличение в крови уровня липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), ингибитора-1 активатора плазминогена (ПАИ-1), снижение концентрации липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Эти защитные факторы кратковременны. После прекращения вредного воздействия все системы приходят в обычное состояние, и концентрация перечисленных факторов возвращается к норме. Однако у лиц с генетической предрасположенностью к повышенному синтезу цитокинов и при одновременном хроническом воздействии ряда факторов (ожирение, чрезмерное питание, возраст, хронический стресс, хроническое воспаление и пр.) активация макрофагальных элементов может сохраняться длительное время, что, в конечном итоге, приводит к возникновению множества метаболических синдромов, характерных для сахарного диабета II типа.

Исходя из этой точки зрения, механизмы развития гипергликемии при СД рассматриваются следующим образом. ИЛ-1 и ТНФ, как уже говорилось выше, активируют в жировой ткани процессы липолиза, что способствует повышению уровня свободных жирных кислот. Одновременно жировые клетки продуцируют лептин и собственный ТНФ. Эти вещества являются блокаторами инсулиновой сигнальной системы, что и приводит к развитию инсулиновой резистентности в любых тканях организма. Параллельно ИЛ-1 и ТНФ активируют выброс контринсулярных гормонов, в частности, глюкокортикоидов и гормона роста. Последние усиливают процессы глюконеогенеза и выброс в кровоток эндогенной глюкозы. На ранних этапах развития СД указанные цитокины могут стимулировать синтез инсулина b-клетками поджелудочной железы, тем самым способствовать снижению выраженности инсулиновой резистентности. В дальнейшем может происходить обратное - ИЛ-1 и ТНФ ингибируют образование инсулина, что вызывает подавление утилизации глюкозы тканями и депрессию гликогенообразования.

Таким образом, инсулинорезистентность, усиление глюконеогенеза и подавление утилизации глюкозы, в конечном итоге, приводят к развитию гипергликемии и к нарушению толерантности к глюкозе. Особо следует отметить, что уровень инсулинорезистентности непосредственно связан с массой жировой ткани, что объясняется прямой зависимостью уровня синтеза ТНФ жировой клеткой от ее объема. Именно поэтому умеренное голодание больных сказывается весьма положительно на снижении этой невосприимчивости к инсулину.

Повышение в организме уровня ИЛ-1 и ТНФ становится причиной развития дислипидемии и связанного с ней развития атеросклероза. Для больных сахарным диабетом II типа характерно повышение уровня ЛПОНП, что связано с возрастанием количества свободных жирных кислот как их субстрата. Параллельно снижается концентрация ЛПВП. Причиной этого явления выступает повышенный синтез печенью амилоида А под влиянием цитокинов. Данное вещество замещает в ЛПВП аминопротеин А1, что приводит к увеличению связывания липопротеида макрофагами и ускоряет их миграцию из печени. Происходит накопление так называемых жировых макрофагов, имеющих выраженную тенденцию к адгезии на сосудистой стенке. Повышение уровня ЛПОНП способствует их отложению на сосудистой стенке, особенно при повреждении ее структуры и проницаемости под действием тех же цитокинов. При этом эндотелий сосудов меняет свои функции, что проявляется снижением синтеза вазодилататоров и увеличением продукции прокоагулянтов и вазоконстрикторов. Поскольку ИЛ-1 и ТНФ одновременно усиливают выброс печенью фактора Виллебранда и ПАИ-1, а также фибриногена, формируется состояние гиперкоагуляции с привлечением на поврежденные участки эндотелия тромбоцитов, лейкоцитов и моноцитов с формированием микротромбоза. Здесь же происходит отложение липидов и накопление жировых макрофагов. В результате образуется атеросклеротическая бляшка и клинически манифестируется характерный для этих больных атеросклероз.

Естественно, что описанный механизм является весьма упрощенным, поскольку в повреждении крупных сосудов принимают участие и многие другие факторы. Например, происходящая активация макрофагов, тромбоцитов и эндотелия приводит к усилению секреции различных ростовых факторов, которые играют важную роль в патогенезе сосудистых осложнений диабета, о чем речь должна идти отдельно. Макрофаги способствуют окислению липидов, при этом последние становятся токсичными для эндотелия сосудов, что приводит к их некрозу. Привлечение многих клеток к стенке сосуда связано со способностью цитокинов усиливать экспрессию на эндотелии многих типов адгезивных молекул. Отложение липидов стимулирует образование хемотаксических факторов, например ИЛ-8, что способствует проникновению мононуклеаров в глубь стенки сосуда.

Повышение уровня синтеза ИЛ-1 и ТНФ обусловливает и другие проявления СД, в частности, гипертензию. Возникновение последней связано с изменениями сосудистой стенки, о которых говорилось выше, а также с повышением уровня глюкокортикоидов. Стероидные гормоны ответственны, по-видимому, и за типичное для этих больных распределение жировых отложений.

Так как цитокины ингибируют образование тестостерона, у больных СД часто имеет место снижение половой функции. Не исключено, что и депрессивные состояния больных напрямую связаны с известным воздействием ИЛ-1 на высшие отделы нервной системы.

Таким образом, новая точка зрения на патогенез инсулиннезависимого сахарного диабета основана на принятии того факта, что в генезе большинства патологических синдромов первостепенную роль играют неадекватные уровни интерлейкина-1 и туморнекротического фактора. Становится понятным, что их формирование происходит самостоятельно и не зависит непосредственно от гипергликемии. В то же время, последняя вносит определенный вклад в развитие остальных проявлений диабета. Дело в том, что повышенный уровень глюкозы приводит к неферментативному гликированию белковых молекул как циркулирующих, так и встроенных в мембрану клетки. Это может приводить к нарушению межклеточных взаимодействий, нарушению ответа клеток на специфические лиганды и изменению комплементарности субстрат-ферментных комплексов. Более того, эндотелий сосудов и макрофаги несут специфические рецепторы к гликированным белкам. При их взаимодействии происходит активация функций соответствующих клеточных элементов. В результате усиливается синтез цитокинов, о которых шла речь выше, выброс эндотелиального ростового фактора, стимуляция образования ПАИ-1 и т.д. Естественно, что это приводит к усугублению уже обозначенных метаболических нарушений и к появлению новых. Особое значение это приобретает в отношении патологии мелких сосудов и развития микроангиопатий. Создаются предпосылки для развития типичных осложнений и для сахарного диабета I типа.

Исходя из изложенного, можно заключить, что принципы лечения сахарного диабета II типа должны быть коренным образом пересмотрены. Очевидно, что управление одним лишь углеводным обменом является симптоматическим и далеко недостаточным. Лечение должно быть дополнено одновременным и как можно более ранним применением лекарственных средств, модулирующих липидный обмен, гемостаз и активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Но наиболее адекватной терапией СД представляется терапия, направленная на угнетение повышенного образования цитокинов, вызывающих этот сложный метаболический синдром. Поиск соответствующих лекарственных средств и подходов - насущная задача современной медицины.

Воздействие на инсулинорезистентность - шаг вперед в лечении сахарного

диабета 2 типа

Ежегодно в мире проводится большое количество исследований, посвященных сахарному диабету (СД), изучению его патогенетических особенностей, вопросам диагностики, поиску новых эффективных средств контроля и профилактики осложнений. Такой пристальный интерес к этой проблеме вызван увеличением числа больных СД. Каждые 10–15 лет их количество возрастает примерно в два раза, в основном, за счет добавления больных диабетом 2 типа. Если раньше считалось, что СД 2 типа - заболевание, возникающее в среднем и пожилом возрастах, то сегодня он все чаще диагностируется у более молодых лиц, встречаются случаи резистентности к инсулину даже у детей. Уровень летальности среди пациентов с диабетом значительно выше, чем среди других категорий больных во всех возрастных группах, независимо от пола и этнической принадлежности. Причиной этого служат тяжелые осложнения, связанные с нарушениями метаболизма при СД. Атеросклероз, артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, инсульт -весомая доля среди причин развития этих патологий принадлежит именно СД.

Несмотря на трудности, обусловленные гетерогенностью причин возникновения данного заболевания, усилия ученых-медиков и фармакологов во всем мире направлены на создание универсального патогенетического средства, которое позволило бы приостановить рост заболеваемости СД и решить целый ряд медико-социальных проблем.

Резистентность к инсулину и нарушение функции b-клеток поджелудочной железы - два основных эндокринных расстройства, характеризующих СД 2 типа.

< повреждению и атеросклероза развитию к предрасполагающим состоянием,

прокоагулянтным гипертензией дислипидемией, сопровождающаяся

гипергликемия, нарастает то разорвать, не его Если круг. порочный

создается есть ожирения, гиперинсулинемии прогрессированию

способствовать может которая инсулинорезистентность, усугубляют

гипергликемия глюкозе, толерантность нарушенная генеза, центрального

ожирение Гиперинсулинемия, синдрома. дисметаболического основе в лежит

что патологии, сердечно-сосудистой риска факторов группе элементов

важнейшим является инсулину Резистентность патологии. этой могут

инфекции вялотекущие хронические фон, гормональный стрессы, также а

возраст, жизни, образ питания, особенности тучность, того, Кроме печени.

ткани мышечной механизмов пострецепторных активность экспрессия низкая

более рецепторов, инсулиновых количество сниженное ожирения),

вероятность (повышенная метаболизм усиленный факторы: генетические

различные предопределять резистентности>

Дисфункция b-клеток, как и инсулинорезистентность, определяется генетическими и внешними факторами. К первым относятся индивидуальная скорость деления клеток и их гибели, неогенеза, а также экспрессия факторов, отвечающих за синтез инсулина. Внешними причинами могут выступать инфекции, экзокринная патология поджелудочной железы и другие.

В ходе широко известного исследования UKPDS выявлено, что у большинства пациентов, страдающих диабетом 2 типа, на момент постановки диагноза функция b-клеток была снижена наполовину, по сравнению с нормой. Постепенное ухудшение реакции на нормальный уровень инсулина и неспособность b-клеток поджелудочной железы вырабатывать достаточное количество инсулина для поддержания нормального уровня гликемии приводят к прогрессированию патологического процесса и развитию осложнений диабета.

В отличие от существующих пероральных сахароснижающих средств, новый класс препаратов - глитазоны влияют непосредственно на механизмы развития резистентности к инсулину и способствуют сохранению функции b-клеток. Наиболее изучен и широко используется розиглитазон (*Авандия*). Его предшественник - троглитазон - не нашел клинического применения в связи с высокой гепатотоксичностью. Несмотря на принадлежность к тому же классу химических соединений, Авандия существенно отличается от троглитазона по структуре, метаболизму и выведению из организма, при этом потенциально гепатотоксичные субстанции не образуются.

Авандия - высокоселективный агонист лиганд-активируемых ядерных гормональных рецепторов PPARg, присутствующих в клетках-мишенях инсулина жировой ткани, скелетной мускулатуры и печени.

Связывание препарата Авандия с PPARg избирательно активирует транскрипцию генов в клетках-мишенях и вследствие этого влияет на экспрессию таких генов, как РЕРСК, GLUT, липопротеинлипазы и TNFb, которые играют важнейшую роль в метаболизме углеводов и жиров.

На молекулярном уровне агонизм препарата к PPARg в присутствии инсулина проявляется следующим образом:

Ускоряет дифференцировку преадипоцитов в зрелые адипоциты и усиливает экспрессию адипозоспецифических генов (например, РЕРСК и аР2);

Усиливает экспрессию GLUT-4 (инсулинзависимое вещество - транспортер глюкозы) в зрелых адипоцитах и скелетных мышцах;

Увеличивает транслокацию GLUT-4 из внутриклеточных везикул в клеточную мембрану, облегчая таким образом транспорт глюкозы в адипоциты и клетки скелетной мускулатуры;

Противодействует эффектам TNFb, увеличивая дифференцировку адипоцитов, инсулинзависимый транспорт глюкозы, экспрессию GLUT-4 и снижая высвобождение свободных жирных кислот.

В целом, Авандия усиливает отложение глюкозы в скелетной мускулатуре и жировой ткани и уменьшает выброс глюкозы печенью. Препарат повышает чувствительность адипоцитов к инсулину и их способность к захвату глюкозы и хранению липидов. Это тормозит липолиз, что, в свою очередь, снижает системное содержание глицерина и свободных жирных кислот (СЖК). Увеличение их количества оказывает выраженное влияние на гомеостаз глюкозы, снижая ее захват, окисление и хранение в мышечной ткани. СЖК также играют роль в патогенезе резистентности к инсулину, вызывая снижение стимулированного инсулином захвата глюкозы, активируя глюконеогенез в печени и угнетая синтез гликогена в мышцах. Кроме того, повышенное количество СЖК значительно ограничивает секрецию инсулина b-клетками. Таким образом, уменьшение СЖК на фоне лечения препаратом Авандия повышает чувствительность тканей к инсулину и контроль гликемии.

Кроме того, как и в адипоцитах, агонисты PPARg увеличивают захват глюкозы мышечными клетками, что положительно сказывается на уровне гликемии. Авандия тормозит выработку глюкозы печенью, что также может (по крайней мере, частично) быть следствием сниженного содержания свободных жирных кислот.

Благодаря высокоселективному и мощному агонизму к PPARg Авандия снижает резистентность к инсулину, восстанавливая способность печени, жировой ткани и мышц реагировать на инсулин, и таким образом обеспечивает контроль уровня глюкозы.

Доклинические данные свидетельствуют о том, что Авандия оказывает защитное действие на функцию b-клеток поджелудочной железы, однако до сих пор неясно, связано ли положительное действие препарата с прямым его влиянием на эти клетки. Предполагается, что терапевтический эффект обусловлен снижением уровней глюкозы и жирных кислот, а также гиперинсулинемии, что, в целом, оказывает сохраняющие действие на поджелудочную железу.

Эффективность препарата Авандия подтверждена в широкомасштабной программе клинических исследований с участием пяти тысяч пациентов Европы и США, страдающих диабетом 2 типа. В исследованиях, где Авандию назначали в качестве дополнительной терапии больным с недостаточной эффективностью максимальных и субмаксимальных доз сульфонилмочевины или метформина, наблюдалось очевидное клинически значимое и аддитивное улучшение контроля уровня глюкозы. Кроме того, этот эффект достигался без усиления любых известных побочных эффектов сульфонилмочевины или метформина, которые наблюдаются при монотерапии этими препаратами.

Как показало исследование UKPDS, у 50% больных диабетом 2 типа монотерапия метформином или производными сульфонилмочевины перестает обеспечивать адекватный контроль гликемии на протяжении трех лет. В программу клинического изучения препарата Авандия включены были пациенты, которые страдали сахарным диабетом 2 типа, в среднем, 9 лет. В этой связи его влияние на гликемию приобретает еще большее значение, поскольку в исследовании UKPDS принимали участие только пациенты с впервые выявленным СД, то есть болезнь находилась на более ранней стадии. Помимо этого, эффективность препарата Авандия оставалась постоянной на протяжении всей программы, в отличие от исследования UKPDS.

Есть основания полагать, что новый препарат замедляет прогрессирование заболевания, так как действует на первопричины СД 2 типа, а не просто снижает уровень глюкозы. Применение препарата Авандия показано как в виде монотерапии для усиления эффективности диеты и физических нагрузок, так и в составе комбинированного лечения в случае недостаточного гипогликемического эффекта максимальных доз метформина или производных сульфонилмочевины.

Следует отметить, что Авандия представляет чрезвычайно ценную новую

терапевтическую альтернативу в борьбе за адекватный контроль СД 2 типа