Механизмы развития аутоиммунных заболеваний. Аутоиммунное заболевание. Как на самом деле избавиться? Гуморальный механизм развития аутоиммунных заболевания

Описание презентации Аутоиммунные болезни и механизмы их развития Аутоиммунные по слайдам

Аутоиммунные болезни – заболевания, в патогенезе которых участвуют иммунные механизмы, направленные против собственных тканей (ауто. Аг). Центральный механизм аутоиммунных заболеваний – дефект иммунологической толерантности, приводящий к активации и экспансии ауто. Аг-специфических Т- и В-клонов и, как следствие, продукции циркулирующих ауто. Ат и бесчисленного количества цитокинов и других воспалительных медиаторов.

Иммунологическая толерантность (ареактивность) (лат. tolerantia – терпимость, переносимость) – неспособность организма к иммунному ответу на определенный антиген при сохранении иммунологической реактивности к другим антигенам. Может носить временный характер. ! Т. е. , помимо специфического иммунного ответа организм способен развивать специфическую неотвечаемость к антигену. Иммунологическая толерантность специфична.

Явление специфической неотвечаемости представляет собой физиологически нормальный процесс, проявляющий себя в онтогенезе и направленный на создание ареактивности к собственным тканям. Нарушение этого процесса приводит к аутоиммунным поражениям – иммунологическим реакциям на собственные (ауто-) антигены организма. Условно выделяют: — толерантность к своему – self-tolerance — искусственно индуцируемую толерантность к чужеродному – non-self tolerance

Self-tolerance При нормальных физиологических процессах клональное истощение аутореактивных клонов в тимусе, костном мозге и состояние анергии на периферии исключают из работы Т- и В- клетки, способные распознавать собственные Аг.

Толерантность к «своему» (self-tolerance) формируется 2 -мя способами: Центральная толерантность Т л ауто апоптоз — Отрицательная селекция (клональная делеция, клональное истощение) в тимусе (Т лимфоциты) и костном мозге (В лимфоциты)

Figure 13 -9 Экспрессия AIRE ((autoimmune regulator) определяет иммунный репертуар в тимусе AIRE- транскрипционный фактор, экспрессируемый в мозговом/медуллярном слое тимуса

Толерантность к «своему» (self-tolerance) формируется 2 -мя способами: Т л. Центральная толерантность Периферическая толерантность Т л ауто апоптоз — Отрицательная селекция (клональная делеция, клональное истощение) в тимусе (Т лифоциты) и костном мозге (В лимфоциты) — Инактивация собственных клонов на периферии (либо 1 из-за отсутствия костимуляции со стороны Т лимфоцитов или Мф, либо 2 из-за слишком низкого уровня экспрессии комплекса собственных пептидов с молекулами МНС I и II классов). CD 28 анергия апоптоз нет костимуляции

Наличие патогенетических сдвигов и нарушение аутотолерантности приводят к активации «запрещенных» клонов и развитию аутоиммунных заболеваний

Аутоиммунные заболевания (АИЗ) Группа более 100 нозологических форм и состояний, при которых особенности иммунной системы приводят к специфическим иммунным реакциям против собственных антигенов (Shoenfeld Y. , 2008) АИЗ поражают 5 -7% населения земного шара, чаще развиваются у женщин, чем у мужчин (9: 1), как правило, в молодом возрасте АИЗ рассматривается как наиболее частая хроническая патология человека 103 набора диагностических критериев, постоянно дополняются и пересматриваются

Распространенность аутоиммунных заболеваний Встречаемость АИЗ Заболевания Популяционная частота Частые Аутоиммунный тиреоидит, ревматоидный артрит, псориаз 0, 1 -1% Редкие Системная красная волчанка, СД 1 типа, Рассеянный склероз, целиакия, витилиго 0, 01 -0, 0001% Очень редкие Б. Аддисона, с-м Гудпасчера, с-м Гийена –Барре Менее 0, 0001% Shoenfeld Y. et al. Diagnostic Criteria of Autoimmune Diseases —

«Аутоиммунитет» — способность клеток иммунной системы распознавать антигенные детерминанты собственных тканей – нормальный компонент физиологического иммунного ответа — Молекулы МНС I и II класса — Идиотипические детерминанты Ig — Идиотипические детерминанты TCR

К АИЗ относятся такие патологические состояния, при которых нарушение регуляции физиологических аутоиммунных процессов приводит к развитию клеточных и гуморальных иммунных реакций против компонентов собственных тканей, вызывая структурные и/или функциональные нарушения в органах-мишенях

Органо-специфические – реагируют с пептидными гормонами (инсулин), клеточными рецепторами для гормонов и нейротрансмиттеров (ТТГ, АХР и др.) или белками, специфичными для определенных органов (тиреоглобулин); Клеточно-специфические – направлены против белковых компонентов биологических мембран различных клеток (эр, тр, Лф); Органо-неспецифические – реагируют с широко распространенными в различных клетках молекулами, принимающих в клеточной активации и метаболизме (НК, НП, белки цитоскелета, цитоплазматические ферменты и др.), белками плазмы крови (Ig, C, белки коагуляционного каскада) и т. д.

Заболевание Ауто. Аг Иммунный ответ Органо-специфические заболевания Болезнь Аддисона надпочечники ауто. Ат АИГА мембранные антигены Эр ауто. Ат Синдром Гудпасчера базальная мембрана почек и легких ауто. Ат Болезнь Грэйвса ТТГР ауто. Ат (стимулирующие) Тироидит Хашимото ТРО, ТГ клеточно-медиированная цитотоксичность, ауто. Ат АИТП мембранные антигены Тр ауто. Ат СД 1 -го типа β-клетки островков ПЖ клеточно-медиированная цитотоксичность, ауто. Ат Миастения Гравис АХР ауто. Ат (блокирующие) Постстрептококковый гломерулонефрит почки ЦИК Бесплодие сперма, яички ауто. Ат Рассеянный склероз миелин Тх1 и CD 8+ клетки, ауто. Ат Системные заболевания Ревматоидный артрит соединительная ткань, Ig. G ауто. Ат, ЦИК Склеродермия сердце, легкие, ЖКТ, почки, ядра клеток ауто. Ат Синдром Шегрена слюнные железы, печень, почки, ЩЖ ауто. Ат Системная красная волчанка (СКВ) ДНК, ядерные белки, антигены мембран Эр и Тр ауто. Ат, ЦИК Классификация аутоиммунных заболеваний

Патогенез – нарушение толерантности иммунной системы к собственным органам и тканям, развитие которой опосредуется сложным взаимодействием: — Иммуногенетических (предрасполагающих) факторов, — Иммунологических факторов, — Инфекционных факторов, — Дефектов нейроэндокринной и гормональной регуляции

Ассоциация МНС II II класса с АИЗ Существование аллельных форм системы HLA оказывает выраженное влияние на характер иммунного ответа. Различия аминокислотной последовательности молекул Аг системы HLA может обеспечивать селективное связывание процессированных антигенных фрагментов. Этот процесс получил название селекция детерминанты.

Кроме того, антигены системы HLA оказывают влияние на репертуар TCR в период созревания иммунной системы, т. к. принимают участие в селекции Т-клеточных клонов, экспрессирующих определенный TCR. Этот процесс определяет формирование толерантности к собственным тканевым антигенам и, в определенных условиях, направленность иммунного ответа к собственным антигенам системы HLA.

гены механизм иммуногенетической предрасположенности система HLA селективно связываются с пептидами а. АГ; экспансия аутореактивных Т-клеток; делеция Т-клеток, контролирующих инфекцию гены, кодирующие синтез TCR количества аутореактивных Т-клеток; ↓ способносьти контролировать инфекцию, индуцирующую АИЗ гены, кодирующие синтез Ig нарушение презентации ААГ, дефект анергии, нарушение процесса синтеза ААТ гены, кодирующие синтез компонентов комплемента нарушение клиренса ИК гены, кодирующие синтез половых гормонов иммунные эффекты половых гормонов кодирующие синтез цитокинов иммунные эффекты цитокинов. Роль генов в предрасположенности и развитии АИЗАИЗ

Этиологические факторы развития АИЗ (патогенез): — высвобождение анатомически скрытых антигенов (MBP , ТРО, Аг передней камеры глаза и яичек) – утрата self- толерантности к антигенам забаръерных тканей; — молекулярная мимикрия – популярная теория. Некоторые вирусы и бактерии имеют антигенные детерминанты, которые аналогичны антигенам человека. Большинство АИЗ ассоциируются с инфекционным заболеванием или определенным патогенном (СД 1 типа и вирус Коксаки, анкилозирующий спондилит с клебсиеллой, hsp 65 и РА и т. д.);

Молекулярная мимикрия между белками инфекционных возбудителей и антигенами человека Protein Residue † Sequence ‡ Human cytomegalovirus IE 2 79 P D P L G R P D E D HLA-DR molecule 60 V T E L G R P D A E Poliovirus VP 2 70 S T T K E S R G T T Acetylcholine receptor 176 T V I K E S R G T K Papilloma virus E 2 76 S L H L E S L K D S Insulin receptor 66 V Y G L E S L K D L Rabies virus glycoprotein 147 T K E S L V I I S Insulin receptor 764 N K E S L V I S E Klebsiella pneumoniae nitrogenase 186 S R Q T D R E D E HLA-B 27 molecule 70 K A Q T D R E D L Adenovirus 12 E 1 B 384 L R R G M F R P S Q C N Gliadin 206 L G Q G S F R P S Q Q N Human immunodeficiency virus p 24 160 G V E T T T P S Human Ig. G constant region 466 G V E T T T P S Measles virus P 3 13 L E C I R A L K Corticotropin 18 L E C I R A C K Measles virus P 3 31 E I S D N L G Q E Myelin basic protein 61 E I S F K L G Q

Перекрестно-реаагирующий АГ непроф. APCиндукция МНС– Th 2 Th 1 IL- 4, IL- 10 инф, IL-2 T TАРС АРС* АИЗ Пути активации иммунологически игнорированных Т лимфоцитов 1. Изменение эндосомальных ферментов приводит к экспрессии скрытых (cryptic) эпитопов в ходе процессинга. 2. Вовлечение непрофессиональных фагоцитов и экспрессия на них МНС II.

Этиологические факторы развития АИЗ (патогенез): — высвобождение анатомически скрытых антигенов (MBP , ТРО, Аг передней камеры глаза и яичков) – утрата self- толерантности к антигенам забаръерных тканей; — «с ryptic — self » гипотеза (базируется на том, что собственные антигены представляются в тимусе в комплекса с молекулами МНС и подвергаются негативной селекции); — локальная гиперпродукция IFN — γ или травма могут индуцировать иммунный ответ против скрытых аутоантигенов (аберрантная экспрессия МНС II класса); — молекулярная мимикрия – популярная теория. Некоторые вирусы и бактерии имеют антигенные детерминанты, которые аналогичны антигенам человека. Большинство АИЗ ассоциируются с инфекционным заболеванием или определенным патогенном (СД 1 типа и вирус Коксакки, анкилозирующий спондилит с клебсиеллой, hsp 65 и РА и т. д.); — гормональный фон (предрасполагающий фактор); — дефектный апоптоз (появление ауто. Ат к bcl-2, c-myc-, p 53 ; мутации Fas. R и Fas. L); — дисбаланс в продукции Тх1/Тх2; — нейроэндокринный расстройства; — дисфункция иммунной системы (нарушение элиминации/апоптоза аутореактивных клонов в центральных органах иммуногенеза)

Тн 1 Тн 2 ИЛ-2 инф-ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-10 РА сахарный диабет аллергические заболевания ВИЧ-инфекция ингибирование аутоиммунный тироидит системная красная волчанка системная склеродермия. Иммунорегуляторные нарушения при АИЗ

1 Поликлональная активация. Механизм индукции аутоиммунного ответа 2 IFN- γ Повреждение ткани и развитие АИЗ 3 4 5 Развитие локального воспаления Продукция ауто. Ат. Клетка/орган- мишень

Аллергические реакции 2 -го типа (2 -й тип гиперчувствительности) Гуморальные цитотоксические иммунные реакции, в основе которых лежит образование Ат к первичным или вторичным структурам клеточной поверхности.

Заболевание/Синдром Ауто. Аг Эффект АИГА (аутоиммунная гемолитическая анемия) Rh, групповые Аг эритроцитов разрушение Эр (С и Fc. R фагоцитов) АИТП (аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура) Gp IIb; IIIa тромбоцитов кровотечение Синдром Гудпасчера Коллаген IV типа БМП гломерулонефрит, поражение легких Вульгарная пузырчатка Epidermal cadherin п оражение кожи (пузыри) Острая ревматическая лихорадка Аг Str. , перекрестно-реагирующие с кардиомиоцитами Артрит, миокардит. Классификация АИЗ в зависимости от типа иммунного ответа и механизмов повреждения ткани (2 -й тип гиперчувствительности)

Аллергические реакции 3 -го типа (ИК патология) Патогенез ЦИК инициирует свое патогенное действие через активацию компонентов плазмы и активацию/инактивацию клеток крови

Заболевание/Синдром Ауто. Аг Эффект Системна красная волчанка (СКВ) ДНК, гистоны, рибосомы, РНК Гломерулонефрит, васкулит Ревматоидный артрит (РА) РФ (Ат- Ig. G) Гломерулонефрит, васкулит. Классификация АИЗ в зависимости от типа иммунного ответа и механизмов повреждения ткани (3 -й тип гиперчувствительности) Характерна массивная лимфо-макрофагальная инфильтрация и выраженный клеточный цитолиз

Аллергические реакции 4 -го типа (Т-клеточно-медиированная цитотоксичность) При данном виде патологии в реакцию вступают специфические сенсибилизированные Т лимфоциты и Аг в растворенной или гранулированной форме. Результат — реализация цитотоксических эффектов Мф и Т клеток.

Заболевание/Синдром Ауто. Аг Эффект Инсулин зависимый сахарный диабет (СД 1 -го типа) β -клетки островков ПЖ Разрушение β -клеток Рассеянный склероз Основной белок миелина паралич. Классификация АИЗ в зависимости от типа иммунного ответа и механизмов повреждения ткани (4 -й тип гиперчувствительности)

Заболевание/Синдром Ауто. Аг Эффект Болезнь Грэйвса ТТГР тиреотоксикоз Миастения Гравис АХР Нарушение сокращения поперечнополосатых мышц. Классификация АИЗ в зависимости от типа иммунного ответа и механизмов повреждения ткани (5 -й тип гиперчувствительности)

Диагностические критерии аутоиммунных заболеваний Уровень доказательства Пояснения 1 уровень: Прямые доказательства 1. Перенос заболевания при введении аутореактивной сыворотки — от человека человеку, — в эксперименте АИТП – классический пример, — трансплацентарно тиротоксикоз, миастения Гравис 2. Обнаружение ауто. АТ АИГА 3. Перенос заболевания при введении аутореактивных лимфоцитов СД 1 -го типа 2 уровень: Косвенные доказательства 1. Возможность создания экспериментальной модели АИЗ — спонтанная (генетически обусловленная) NOD , NZB линии мышей — экспериментально-идуцированная ЭАЭ, тироидит, АИ орхит (иммунизация) — неонатальная тимэктомия доказательства периферической толерантности — генетические манипуляции, knock — outs 3 уровень: Дополнительные доказательства 1. Т-клеточная реактивность на ауто. Аг in vitro 2. Пол 3. Гистопатология 4. Наличие хронической инфекции 5. Хороший ответ на иммуносупрессирующую терапию 6. Ассоциация с МНС (HLA)

Терапия АИЗ: — Иммуносупрессия (глюкокортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, циклоспорин А) — Плазмаферез — Тимэктомия

Специфическая терапия АИЗ — Т-клеточная вакцинация — МАТ — блокада пептидами МНС — индукция “oral tolerance” — антицитокиновая терапия (анти TNF- α при РА) — противовоспалительная цитокиновая терапия (IFN- β при РС) — генная терапия

Аутоиммунные эндокринопатии — аутоиммунные заболевания эндокринной системы, при которых вырабатываются ауто. Ат или ауторективные Т-лимфоциты, реагирующие с Аг желез внутренней секреции

В качестве ауто. Аг при данных заболеваниях выступают: тканево-специфические мембранные рецепторы ферменты секретируемые гормоны

Заболевание Орган/клетка-мишень Ауто. Аг Сахарный диабет 1 -го типа (СД 1 типа, ИЗСД) Аутоиммунный тироидит Болезнь Аддисона Хронический активный гепатит Аутоиммунный паратироидизм Гипогонадизм Β -клетки островков поджелудочной железы Эпителий щитовидной железы Кора надпочечников Гепатоциты Паращитовидные железы Яички, яичники GAD-65, 67 ICA-512 TPO, TSHR, Tg, T 3, T 4, TSH 21 -ОН (21 -гидроксидаза) LKM-1 Ca 2+ — рецептор р450 –цитохром 17 — α -гидроксилаза. Наиболее распространенные аутоиммунные заболевания эндокринной системы

СД 1 -го типа – комплексное мультифакториальное аутоиммунное заболевание генетической природы, при котором длительно текущий хронический лимфоцитарный инсулит приводит к деструкции β -клеток поджелудочной железы с последующим развитием инсулиновой недостаточности. В странах Восточной Европы СД 1 -го типа занимает 2 -е место среди хронических заболеваний детей.

Фазы деструкции β -клеток островков Лангенгарса при СД 1 -го типа Возраст (годы)Кол-во β -клето к Генетич. Иммунол. Прогрессивное Клиника Явный предрасполож. нарушения снижение диабет инсулина N уровень инсулина N содержание глюкозы глюкозы

Генетическая предрасположенность — риск проявления СД 1 -го типа у лиц европеоидной расы – 0, 4% — у детей, рожденных от больных матерей риск увеличивается до 3%; от больных отцов – 9%; если болеют оба родителя – 30% — Ассоциация с HLA-DR 3/DR 4 (95% пациентов)

При сахарном диабете функциональные нарушения клеточного звена иммунитета возникают задолго до манифестации болезни и обусловлены срывом толерантности к островковым антигенам. Идентификация ауто. Аг важна, т. к. : 1. Обнаруженные к ним ауто. Ат являются серологическими маркерами заболевания; 2. Модуляция иммунного ответа к ауто. Аг лежит в основе патогенетического специфического лечения СД

Характеристика ауто. Аг при СД 1 -го типа 1. GAD – 65, 67. Мм 64 к. Да, катализирует превращение глутаминовой кислоты в γ -аминомаслянную. Ауто Ат выявляются в 90% случаев. 1. IA -2 α и IA 2 β (protein tyrosine phosphatase), трансмембранные белки, принадлежащие к семейству тирозиновых фосфатаз. Ауто. Ат выявляются в 65% случаев. 2. ICA-512 (islet cell antigen) 3. Инсулин – единственный органоспецифический Аг 4. Рецептор инсулина 5. Карбоксипептидаза

Роль факторов окружающей среды: Реализация генетической предрасположенности к СД 1 -го типа существенно зависит от действия определенных факторов окружающей среды: Вирусы: А) действуют цитотоксично на β -клетки Б) происходит представление вирусных Аг на поверхности β -клеток с последующим развитием аутоиммунных реакций В) вирусы могут побуждать генерацию специфических эффекторных Т лимфоцитов, перекрестно-реагирующих с антигенами β -клеток: — вир. Коксаки В – перекресно-реагирует с GAD, — вир. Краснухи — перекресно-реагирует с инсулином, — ретровирусы – ретровирусные белки являются супер. Аг, которые стимулируют генерацию аутореактивных Т-клеток

— Факторы питания – животные белки, сахара, нитраты/нитриты. Полагают, что происходит функциональное перенапряжение β -клеток, в результате чего усиливается экспрессия Аг на этих клетках. — Половые гормоны — Стресс

апоптоз аутореактивный ТЛф -клетка Fas. LМеханизмы повреждения -клеток: 1. Ведущая роль – цитотоксическиая активность CD 8 + Лф-ов, направленная против -клеточного АГ, презентируемых Th-клеткам в комплексе с MHC I класса. Существует 2 независимых путей Т-клеточной цитотоксичности — Экзоцитоз перфорин -содержащих гранул на клетках-мишенях (перфорин индуцирует лизис); — Через Fas +Fas. L: В норме клетки поджелудочной железы не экспрессируют Fas , однако, в течение развития инсулита, различные цитокины и медиаторы воспаления (IL-1 ; NO) up -регулируют экспрессию. Результат этого – -клеточная деструкция вследствие Fas-индуцированного апоптоза. Селективная экспрессия Fas на -клетках и отсутствие Fas на — и -клетках в процессе инсулита объясняет избирательное повреждение — клетки поджелудочной островков железы 3. О 2 –ные радикалы 4. АЗКЦ (через Fc к NK, Мн/Мф, ТЛф)

Преддиабет СД 1 типа. Свободно-радикальные процессы. АИ процессы без клинических проявлений а утоиммунитет — гуморальный -клеточный Экологический фактор (вирусы, коровье молоко) Генетический фактор (HLA , ген — цепи TCR , ген инсулина, ген NOs) ДНК -клетки О 2 — NAD (АДФ-рибоза) nполи-АДФ-рибоза-синтета за (PARS) инсулиновая недостаточность o Иммуномодуля-ци я (Т-активин, неспецифическая стимуляция) Антиоксидантная терапия (аминогуан о зин, никотинамид) Инсулинотерапии o лекарственные средства, препятствующие дальнейшему прогрессированию (Т-активин, антиоксиданты)Грудное вскармливание o Прививки против энтеровирусов o Вакцинация (генетическая терапия) o Избегать триггерных факторов Лечение и профилактика СД 1 -го типа

3 тип иммунопатологии Термин «ИК-болезнь» относится к группе заболеваний, возникающих вследствие отложения ИК в различных органах и тканях, включая клубочки почек и стенки кровеносных сосудов.

Системная красная волчанка (СКВ) – системное аутоиммунное ИК-заболевание, характеризующееся многообразными клиническими проявлениями и нарушениями клеточного и гуморального иммунитетов, ведущими к гиперпродукции ауто. АТ и сопровождающееся отложением в тканях и клетках организма патогенный ауто. Ат и ИК. В патологический процесс вовлекается соединительная ткань, поражаются сосуды, развиваются васкулиты, тромбозы, артриты, нефриты, неврологические расстройства и т. д. В 90% болеют Женщины репродуктивного возраста.

Характеристика ауто. Ат ауто АТ частота встречаемости, % ауто. АГ антинуклеарные АТ (=АНФ) 1 95 множественные ядерные и цитоплазматические АГ анти-ds. ДНК 2 60 -83 нативная двухспиральная ДНК анти- s s. ДНК 60 -70 нативная одно спиральная ДНК анти-Sm АТ 3 30 -40 полипептид, входящий в состав ядерной РНК анти -Ro (ss. A) 4 30 -40 РНК-полимераза АТ к нуклеосоме 5 30 нуклеосома, коллаген IV типа антикардиолипин 50 фосфолипид антиэритроцитарные АТ 60 АГ поверхности эритроцитов антилимфоцитарные 70 АГ поверхности лейкоцитов АТ к компонентам цитоплазмы 50 АГ митохондрий, рибосом, лизосом РФ 30 Ig. G

Этиология и патогенез 1. Генетическая предрасположенность к заболеванию у 10 % больных – близкие родственники также заболевают у 50 -70% однояйцевых близнецов возникает заболевание (пок-ль конкордандности) ассоциация с HLA: HLA — DR 2 (ассоциируется с дефицитом С 2 и С 4.) HLA — DR 3 (ассоциируется с анти. Ro (ss. A) АТ) HLA — А 1, В 8, В 15 – 33% у 20% больных наследственный дефицит С 2 и С 4 компонентов комплемента наследственный или приобретенный дефект CR 1 полиморфизм Fc γRIIa влияет на метаболизм ИК, воздействуя тем самым на клиническое течение СКВ.

2. Действие вирусов на организм: в силу лимфотропности – непосредственное влияние на ИС и нарушение механизма иммунорегуляции вирусная инфекция через процесс клеточной деструкции приводит к освобождению эндогенной ДНК, что непосредственно стимулирует аутоиммунизацию вирусы, содержащие ДНК могут вызвать продукцию АТ к ДНК поликлональная В-клеточная активация (ВЭБ) реакция на модифицированные лимфоцитарные АГ вследствие вирусной инфекции Обнаруживаются АТ к ДНК- и РНК-содержащим вирусам: VEB , CMV (семейство герпес-вирусов) Миксо- и парамиксо-вирусам (обнаруживаются в биоптатах кожи и почек, а также Лф больных СКВ) Ретровирусам (У 46% б-х с СКВ обнаруживаются АТ к белкам HIV, а также к онко-вирусам, вирусу Т-клеточной лекемии человека)

3. Гормональные и репродуктивные факторы (нарушение метаболизма эстрогенов) 4. Нарушение процессов иммунорегуляции 5. Роль УФО и свободнорадикальных реакций в организме Согласно СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОЙ ТЕОРИИ патогенеза СКВ, изначальный наследственный дефект при СКВ приводит к повышению образования ауто. АГ из компонентов ядра вследствие свободнорадикальной реакции (СРР) В подтверждение гипотезы выявляется связь начала заболевания и обострения СКВ с факторами, увеличивающих эндогенные СРР: У людей с нарушением клиренса апоптотических клеток УФО (солнце) индуцирует СРР, повреждая компоненты ядра и вызывая другие клеточные повреждения СКВ чаще встречается у женщин репродуктивного возраста, у которых уровень сывороточной меди (известный катализатор СРР) больше, чем у мужчин. Оральные контрацептивы увеличивают уровень сывороточной меди, могут вызвать появление LE-клеток и обострение СКВ. У больных СКВ отмечается угнетение антиоксидантной защиты. Не известно, что первично: увеличенная продукция АФК, или генетически детерминированное снижение антиоксидантной защиты. Вирусы, повреждая клетки, могут также стимулировать образование АФК.

Нозология Иммунофлуоресцентн ая техника ИФА, контрэлектрофорез, иммуноблот СЗСТ: СКВ, РА, ЮРА, ССД, дерматомиозит, болезнь Шегрена Позитивные (высокие титры) АГ: ds-ДНК, РНП, Sm, Ro, гистоновые (Н 1, Н 2 А-Н 2 В, Н 3, Н 4), La, Scl-70, Jo-1 DM/Scl, Mi 2, аминоацилt. РНК-синта за, ДНК-полимераза 1, нуклеосомы Болезни, ассоциированные с АНФ 1: лекарственная волчанка, подострая кожная красная волчанка, гепатит, холангиопатия, синдром Рейно, хронический активный гепатит, тироидит, крапивница, постстрептококковый артрит, недифференцированные болезни соединительной ткани Позитивные (высокие и низкие титры) АГ: гистоновые, виментин, актин, нуклеолярные, Ro, Scl-70, центромерные, топоизомераза 1, перекрестные со стрептококком Лимфогрануломатоз, лимфома, сакоидоз Низкие титры Не определяются. Антинуклеарные АТ и методы выявления (Сперанский А. И. , Иванова С. М. , 2002)

а нти- ДНК- ВЛф ПКДНК+ гистон Th цитокинып ептид (гистона, ДНК, нуклеосомы) МНС II TCR анти. ДНК АТ (антигистоны, антинуклеосомные АТ)Механизм индукции анти. ДНК АТ

АИТ СД 1 типа АИГ язвенный колит миастения АИЗ кожи РС СКВ ССД ДМ СВоргано- специфические АИЗ Th 2 Th 1 огано- неспецифические АИЗ эстрогенынизкие дозы КС

Стадии развития аутоиммунных заболеваний 1 — Инициация и. о. 2 — Развитие и. о. на ауто. Аг 3 — Развитие заболевания

Аутоиммунные заболевания продолжают оставаться одной из самых сложных проблем клинической иммунологии. Вот уже почти сто лет одной из главных догм иммунологии, сформулированной Паулем Эрлихом, является представление о том, что в норме иммунная система не должна развивать иммунный ответ против собственных тканей, поскольку это может привести к гибели организма. П. Эрлих назвал это “ужасом самоотравления” (“horror autotoxicus”). В настоящее время этот феномен известен под названием “иммунная толерантность”, которая развивается в эмбриональном и раннем постнатальном периоде и заключается в том, что в организме создаются условия, при которых иммунная система не реагирует с аутоантигенами (self-антигенами) (об этом уже упоминалось в соответствующей главе).

Таким образом, аутоиммунитет характеризуется потерей (нарушением, исчезновением) толерантности, или естественной неотвечаемости по отношению к собственным антигенам. Как следствие, продуцирующиеся аутоантитела и/или цитотоксические клетки приводят к развитию заболевания.

Однако способность иммунной системы распознавать аутоантиген не всегда несет патологический потенциал. Так, например, распознавание собственных молекул главного комплекса гистосовместимости при реализации иммунного ответа, антиидиотипический ответ против self-идиотипов и др.; все это позволяет иммунной системе выполнить свою основную функцию иммунного надзора.

В настоящее время описано очень большое количество аутоиммунных заболеваний. Предполагается, что иммунная система при соответствующих условиях может развить иммунный ответ против любого аутоантигена.

Аутоиммунные заболевания делят на две группы:

• органоспецифические – например тяжелая миастения, тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса (тиреотоксикоз с диффузным зобом) и др.;
• системные (неорганоспецифические) – например системная красная волчанка, ревматоидный артрит и др.

Аутоиммунные заболевания (неполный перечень, призванный показать встречаемость этой патологии практически во всех медицинских специальностях)

• Системная красная волчанка
• Ревматоидный артрит
• Склеродермия
• Дерматополимиозит
• Смешанные болезни соединительной ткани
• Синдром Шегрена (сухой синдром)
• Псориаз
• Витилиго
• Дерматит герпетиформный
• Пузырчатка обычная
• Буллезный пемфигоид
• Болезнь (синдром Рейтера)
• Болезнь Бехтерева
• Рассеянный множественный склероз
• Острый (пост-)инфекционный полиневрит (синдром Гийена – Барре)
• Тяжелая миастения
• Тиреоидит Хашимото (аутоиммунный)
• Болезнь Грейвса (тиреотоксикоз с диффузным зобом)
• Сахарный диабет инсулинозависимый (I типа)
• Аутоиммунное поражение надпочечников (болезнь Аддисона)
• Аутоиммунная полиэндокринопатия
• Саркоидоз
• Идиопатический легочный фиброз
• Неспецифический язвенный колит
• Болезнь Крона (региональный энтерит)
• Аутоиммунный гастрит, тип А
• Первичный биллиарный цирроз
• Хронический активный гепатит
• Аутоиммунная энтеропатия
• Целиакия (глютенчувствительная энтеропатия)
• Гломерулонефрит
• Синдром Гудпасчера
• Аутоиммунный орхит
• Аутоиммунное бесплодие
• Первичный синдром антифосфолипидных антител
• Аутоиммунный увеит
• Симпатическая офтальмия
• Аутоиммунный конъюнктивит
• Узловатый полиартериит
• Гигантоклеточный гранулематозный артериит (ревматическая полимиалгия)
• Пернициозная анемия
• Аутоиммунная гемолитическая анемия
• Аутоиммунная тромбоцитопения
• Аутоиммунная нейтропения и др.

Хотя большинство из ~80 идентифицированных аутоиммунных заболеваний относятся к редким, тем не менее в мире страдают миллионы людей. Например, в США поражены 5% популяции – приблизительно 14 млн человек. В Украине по теоретическим расчетам поражены приблизительно 2,3 млн человек.

В одних случаях развитие аутоиммунитета (срыв толерантности) может быть первичным и служить причиной развития заболевания, в других, особенно при длительных хронических заболеваниях (например хронический пиелонефрит, хронический простатит и др.), – вторичным и являться следствием заболевания, замыкая “порочный круг” патогенеза.

Нередко у одного и того же больного развивается несколько аутоиммунных заболеваний, особенно это относится к аутоиммунным эндокринопатиям.

Аутоиммунные заболевания часто ассоциируются с лимфоидной гиперплазией, злокачественной пролиферацией лимфоидных и плазматических клеток, иммунодефицитными состояниями – гипогаммаглобулинемией, селективным дефицитом IgA, недостаточностью компонентов комплемента и др. Системные аутоиммунные заболевания часто развиваются в зрелом возрасте.

В настоящее время предложено около двух десятков теорий, объясняющих причины срыва толерантности и, как следствие, развития аутоиммунитета. Приведем основные из них.

1.Теория “запретных” клонов. Известно, что при индукции толерантности на определенных этапах развития (созревания) иммунной системы происходит элиминация (разрушение) тех Т- и В-лимфоцитов, которые обладают аутореактивностью – способностью реагировать с ауто (self) – антигенами. Согласно теории “запретных” клонов, по тем или иным причинам в тимусе и костном мозге не происходит полная элиминация аутореактивных Т- и В-лимфоцитов, что в будущем, при стечении определенных обстоятельств, может привести к срыву толерантности.

2.Теория секвестрированных (забарьерных) антигенов. Известно, что определенные ткани ограждены гистогематическими барьерами (половые железы, ткани глаза, мозга, щитовидной железы и др.). В связи с этим при созревании иммунной системы антигены таких тканей не контактируют с лимфоцитами и не происходит элиминации соответствующих клонов клеток. При нарушении гистогематического барьера и попадании антигенов в кровоток собственные иммунокомпетентные клетки распознают их как чужеродные и запускают весь механизм иммунного ответа.

3.Теория расстройства иммунологической регуляции(Поддержание толерантности на периферии).

• Снижение функции Т-лимфоцитов-супрессоров. Считается, что Т-лимфоциты-супрессоры подавляют способность В-лимфоцитов продуцировать антитела против собственных тканей, поддерживая таким образом состояние толерантности. При снижении количества или функции Т-супрессоров потенциально аутореактивные В-клетки начинают реагировать на собственные тканевые антигены, а появляющиеся аутоантитела приводят к развитию аутоиммунного заболевания.
• Нарушение функции Т-лимфоцитов-хелперов. В частности, при ее повышении могут создаваться условия, благоприятные для инициации ответа со стороны аутореактивных В-лимфоцитов на собственные антигены, даже при нормальной функции Т-супрессоров. Таким образом, потенциальные возможности развития аутоиммунитета, имеющиеся в организме, реализуются за счет нормально функционирующих иммунологических регуля-торных механизмов, включающих, прежде всего. Т-лимфоциты – супрессоры и хелперы.
• В последние годы все большую популярность приобретает гипотеза, согласно которой в основе аутоиммунной патологии лежат расстройства иммунной регуляции, обусловленные нарушением продукции соответствующих цитокинов Т-лимфоцитами-хелперами I и II типов, а также Т-регуляторными клетками.
• Игнорирование – объясняется отсутствием (или недостаточностью) презентации антигена, либо отсутствием Т-клеток с рецептором для соответствующего антигенного пептида, находящегося в бороздке молекулы ГКГ. Эти так называемые «дыры» в репертуаре Т-клеток, которые объясняются тем, что в раннем периоде созревания толерантности соответствующие клоны ауто-реактивных Т-клеток подверглись в тимусе клональной делеции.
• Анергия – объясняется отсутствием ко-стимуляционных сигналов. В этом случае Т-клетка своим антиген-распознающим сигналом распознает антиген в бороздке молекулы ГКГ, но поскольку отсутствует дополнительный ко-стимуляционный сигнал, такая Т-клетка подвергается апоптозу.
• Регуляци я – объясн яется су ществованием специа льных рег ул яторных Т-клеток (T-reg), которые способны за счет цитокинов TGF и ИЛ-10 подавлять функцию Т-хелперов 1 и Т-хелперов 2 типов. Кроме того, на поверхности T-reg имеется молекула CTLA4, которая, связываясь с молекулой СД80/86 на поверхности АПК, препятствует связыванию последней с молекулой СД28 на поверхности Т-лимфоцита, блокируя таким образом ко-стимуляционный сигнал. В свою очередь, молекула CTLA4 через молекулу СД80/86 передает обратный сигнал в антиген-презентирующую клетку, повышая в ней экспрессию фермента индоламин-2,3-диоксигеназу, которая уменьшает количество триптофана в Т-лимфоците, подавляя таким образом его активность.

4.Теория нарушения идиотип-антиидиотипических взаимодействий.

Современные модели иммунного ответа предполагают, что иммунная система обладает саморегулировкой и может реагировать на свои собственные продукты с последующей супрессией или стимуляцией этой реакции. Известно, что в сыворотке крови больных и здоровых лиц можно обнаружить антитела против собственных Ig (первым антителом такого типа, обнаруженным у человека, был ревматоидный фактор). Идиотипическая детерминанта (идиотип) тесно связана с индивидуальной структурой активного центра молекулы Ig. Вначале считалось, что продукция аутоантител против собственных Ig – результат нарушения процесса распознавания “своего”, и это является либо причиной, либо симптомом заболевания. Однако впоследствии многие исследователи обнаружили антииммуноглобулины в сыворотке крови здоровых лип, исходя из чего предположили, что продукция антииммуноглобулинов представляет собой физиологический, а не патологический процесс. На этой основе была разработана модель иммунной системы, в которой контрольно-регуляторные влияния зависят от множества взаимодействующих компонентов, а антииммуноглобулины, направленные против активного центра молекулы специфического антитела (антиидиотипические антитела) играют ведущую роль. Было сделано предположение (N. К. Erne, 1974), что распознавание идиотипических детерминант и развитие антиидиотипического иммунного ответа представляет собой центральный механизм контроля и регуляции биосинтеза антител. Эта теория получила название сетевой теории регуляции иммунного ответа.

В теории Ерне можно выделить два основных положения:

• Иммуноглобулины, а также иммуноглобулиновые рецепторы на поверхности антиген-реактивных Т- и В-лимфоцитов имеют детерминанты, обладающие (ауто-) антигенными свойствами, и получившие название “идиотип” (идиотипические детерминанты);
• В организме предсуществуют лимфоциты, способные в норме распознать своими рецепторами идиотипические детерминанты и реализовать антиидиотипический ответ. Анти-идиотипическое антитело также может быть распознано и на него вырабатываются анти-антиидиотипические антитела до тех пор, пока иммунный ответ не угаснет. Полагают, что идиотип и анти-антиидиотип являются идентичными структурами.

Исследования последних лет подтверждают важную роль идиотип-антиидиотипических взаимодействий в регуляции иммунного ответа. Необходимо выделить следующие основные положения:

• Антиидиотипический ответ развивается одновременно с обычным иммунным ответом на чужеродные антитела;
• идиотип -антиидиотипические взаимодействия обусловливают возможность как стимуляции, так и супрессии лимфоцитов под влиянием антиидиотипических антител. С учетом этих данных, становится ясно, что развивающийся одновременно с обычным иммунным ответом антиидиотипический ответ, стимулируя или угнетая первый в зависимости от тех или иных обстоятельств, обеспечивает его саморегуляцию по типу обратной связи.

Таким образом, при осуществлении иммунного ответа развиваются антитела, иммунные комплексы и/или клеточно-опосредованный иммунный ответ. Для того, чтобы сбалансировать эти медиаторы иммунопатологии и не дать им “работать” против собственных тканей, одновременно включается регуляторный механизм, представляющий собой сложную сеть Т-, В-клеток и антител, координированный как антиидиотипический иммунный ответ. Этот механизм обеспечивает контроль, необходимый для предотвращения повреждения органов-мишеней во время бесчисленных иммунных реакций, генерируемых “хозяином” в пределах собственного организма.

Из сказанного ясно, что нарушение идиотип-антиидиотипических взаимодействий будет способствовать развитию аутоиммунных заболеваний.

5.Теория поликлональной активации В-лимфоцитов. Обнаружено, что многие вещества химической или биологической природы обладают способностью индуцировать активацию В-лимфоцитов, которая приводит к их пролиферации и продукции антител. Как правило, такие антитела относятся к иммуноглобулинам класса М. В том случае, если поликлональной активации подверглись аутореактивные В-лимфоциты, продуцирующие аутоантитела, возможно развитие аутоиммунного заболевания.

Поликлональные активаторы В-лимфоцитов липополисахарид Очищенный белок туберкулина Протеин A Staphylococcus aureus Белок, ассоциированный с липидом А Т-клеточные и макрофагальные лимфокины Fc-фрагмент Ig

Протеолитические ферменты (например, трипсин) Полианионы (например, декстрана сульфат) Антибиотики, (например, нистатин, амфотерицин В) Микоплазма

6.Теория развития аутоиммунитета под влиянием суперантигенов.

Бактериальные суперантигены получили свое название в связи со способностью активировать большое количество Т- и В-лимфоцитов независимо от антигенной специфичности этих клеток. Выше упоминалось, что при классическом варианте антигенного распознавания Т-хелпер активируется под влиянием взаимодействия Т-клеточного антигенраспознающего рецептора (ТАГРР) и пептида, который презентируется антигенпредставляющей клеткой (АПК) в ассоциации с молекулой главного комплекса гистосовместимости класса II. При этом только один (или несколько) Т-лимфоцитов-хелперов могут быть активированы. Активация Т-лимфоцитов-хелперов под влиянием суперантигенов происходит совсем по-другому. В этом случае суперантиген не поглощается антигенпредставляющей клеткой и не подвергается обычному перевариванию (процессингу) с образованием пептида. При этом суперантиген как бы обходит этот необходимый для специфического распознавания этап и неспецифически связывается с вариабельной частью бета-цепи Т-клеточного распознающего рецептора вне его антигенспецифической зоны (сайта). Происходит своеобразное перекрестное связывание молекул главного комплекса гистосовместимости антигенпрезентирующей клетки с Т-клеточным распознающим рецептором. В случае такого механизма активации Т-лимфоцитов-хелперов возможна одновременная активация большого их количества.

Таким образом, отличительные особенности стимуляции Т-лимфоцитов под влиянием суперантигенов заключаются в следующем:

1. Для этого нет необходимости в переваривании (процессинге) антигена в антигенпред-ставляющей клетке;
2. Такая стимуляция не зависит от антигенной специфичности молекул комплекса HLA и Т-клеточного распознающего рецептора;
3. Суперантиген способен стимулировать в 103-104 раз больше лимфоцитов, чем процесси-рованный антиген;
4. Аллогенный (чужеродный) суперантиген может стимулировать как хелперы (CD4+), так и киллеры (CD8+) Т-лимфоциты;
5. Аутологичный (self) суперантиген может стимулировать только Т-лимфоциты-хелперы (CD4);
6. Для полноценной стимуляции Т-лимфоцитов чужеродным суперантигеном необходим дополнительный, костимуляционный, сигнал.

Чужеродные суперантигены описаны для Staphylococcus aureus (энтеротоксины А, В, С и др., токсин, вызывающий синдром токсического шока, эксфолиативные токсины). Streptococcus pyogenes (эритрогенный токсин, токсины А, В, С, D); для Mycoplasma arthritidis. Под влиянием этих суперантигенов могут развиваться следующие заболевания (состояния): пищевая токсикоинфекция, синдром токсического шока, синдром чешуйчатой кожи, ревматическая лихорадка, артрит и др.

Установлено также, что некоторые опухолевые вирусы, находящиеся в геноме клетки в форме провируса, могут кодировать продукцию белка, который вызывает стимуляцию Т-лимфоцитов, выступая в качестве суперантигена.

Рассматриваются три возможных механизма участия суперантигенов в развитии аутоиммунных нарушений.

A. Активация аутореактивных Т-лимфоцитов. Доказано, что суперантигены могут непосредственно активировать аутореактивные Т-лимфоциты, которые затем мигрируют в соответ ствующие ткани и вызывают аутоиммунные нарушения, продуцируя цитокины и/или реализуя свою киллинговую функцию.

Б. Активация аутореактивных В-лимфоцитов. Осуществляется за счет того, что суперантиген связывает молекулы комплекса HLA класса II, имеющиеся на В-лимфоцитах, с молекулой Т-клеточного антигенраспознающего рецептора. В этом случае активация Т-лимфоцитов происходит без специфического распознавания антигена, а неспецифически под влиянием суперантигена. Тем не менее, такой Т-лимфоцит продуцирует соответствующие цитокины, которые способствуют тому, что активированный аутореактивный В-лимфоцит начинает продуцировать аутоантитела. Последние образуют иммунные комплексы и, оседая в тканях, вызывают их повреждение. Не исключается, что В-лимфоциты могут активироваться и через собственный ан-тигенраспознающий иммуноглобулиновый рецептор.

B. Активация антигенпредставляющих клеток. Суперантигены могут активировать антигенпредставляющие клетки, например макрофаги. Это приводит к высвобождению из них цитокинов, супероксидных анионов и других медиаторов воспаления. Активация макрофагов может также привести к нарушению переваривания (процессинга) антигенов с последующей презентацией аутоантигенов аутореактивным Т-лимфоцитам.

7.Теория генетической предрасположенности. Согласно современным данным, существует генетически детерминированная предрасположенность к развитию аутоиммунных заболеваний. Эта предрасположенность контролируется по меньшей мере шестью генами, расположенными на разных хромосомах. Часть из них расположена в главном комплексе гистосовместимости (HLA) человека, роль которого в реализации иммунного ответа является первостепенной.

Установлено, что большинство аутоиммунных заболеваний ассоциируются с наличием в HLA-фенотипе человека следующих антигенов: DR2, DR3, DR4 и DR5. Например, ревматоидный артрит ассоциируется с HLA-DR4, тиреоидит Хашимото – с HLA-DR5, рассеянный множественный склероз – с HLA-DR2, системная красная волчанка -с HLA-DR3.

Доказано также, что аутоиммунные заболевания развиваются намного чаще у женщин, чем у мужчин. Например, частота встречаемости системной красной волчанки у женщин в 6-9 раз выше, чем у мужчин. Считается, что в данном случае важную роль играют половые гормоны.

В рамках теории генетической предрасположенности выдвинуто несколько гипотез, объясняющих участие продуктов HLA-комплекса в патогенезе заболеваний вообще и аутоиммунных в частности.

A. Согласно рецепторной гипотезе, одной из наиболее ранних, определенные HLA-антигены являются рецепторами для вирусов, облегчающими их фиксацию и проникновение вклетку. Эта гипотеза имеет много аргументов как в свою пользу, так и против. Например, при таком заболевании явно вирусной этиологии, как полиомиелит, а также при инфекционном мононуклеозе достоверной корреляции с HLA-антигенами не обнаруживается.

Б. Гипотеза о модификации (изменении) аутологичного, своего, антигена (altered self). Согласно этой гипотезе, модифицированный аутологичный антиген распознается иммунной системой как чужеродный (nonself), что приводит к срыву толерантности.

B. Гипотеза о влиянии гипотетического Ir-гена на предрасположенность к заболеваниям (нарушение селекции антигенных детерминант, наличие “дыр” в репертуаре Т-лимфоцитов,нарушение супрессии, опосредованной Т-лимфоцитами).

Г. Гипотеза о влиянии неклассических генов, картирующихся в пределах системы HLA. Например гены HSP-70, TNF, недостаточность С4А, С2 ассоциируются с системной красной волчанкой и пиогенной инфекцией.

8.Теория молекулярной мимикрии. Термин “мимикрия” в свое время был предложен для объяснения подобия, идентичности антигенных детерминант некоторых микроорганизмов антигенным детерминантам хозяина, в связи с чем их распознавание иммунной системой не происходит, что и обусловливает развитие инфекционного заболевания. В настоящее время теория молекулярной мимикрии видоизменилась и представлена двумя вариантами.

А. Согласно первому варианту теории, некоторые микроорганизмы действительно обладают перекрестной реактивностью с антигенными детерминантами хозяина возможно не за счет идентичности, а за счет достаточно выраженного подобия (гомологии). Это обстоятельство имеет свое объяснение. Действительно, главнейшая (и, видимо, первоначальная) роль иммунной системы состоит в том, чтобы защитить организм от инфекций. Для этой цели основные клетки иммунной системы – Т- и В-лимфоциты – снабжены антигенраспознающими рецепторами самой разной специфичности, что позволяет им распознать любой, внедрившийся в организм инфекционный агент.

Распознав чужеродный агент, иммунная система защищается двумя основными механизмами: 1) продукцией гуморальных антител; 2) генерацией цитотоксических Т-лимфоцитов. При первом механизме зашиты антитела поражают внеклеточные инфекционные агенты и их токсины, образуя иммунные комплексы; при втором механизме – для спасения всего организма ци-тотоксическим Т-лимфоцитам приходится разрушать собственные клетки, в которых прячутся внутриклеточные возбудители.

Таким образом, иммунитет к инфекционным агентам довольно часто имеет иммунологический компонент либо в виде иммунных комплексов, либо в виде цитотоксических Т-лимфоцитов. Отсюда следует, что, развивая противоинфекционный ответ, иммунная система должна “выбирать” силу, с которой она защищается: ответ должен быть достаточным для элиминации возбудителя, но безвредным для организма. Этот баланс зависит от многих условий: а) степени выраженности и продолжительности инфекции; б) повреждающего действия патогена и степени иммунного ответа; в) количества и значимости тех клеток хозяина, которые были разрушены при попытке элиминации внутриклеточного возбудителя.

Микроорганизмы экспрессируют множество антигенов, которые подобны, если не идентичны, антигенам хозяина. Если бы все Т- и В-лимфоциты, способные реагировать с этими антигенами, были элиминированы в период создания толерантности, то в защитных способностях иммунной системы были бы большие пробелы, что позволило бы этим микроорганизмам беспрепятственно внедряться в организм. Однако это не так, следовательно, те Т- и В-лимфоциты, которые распознают инфекционные агенты, обладающие антигенами, подобными антигенам хозяина (перекрестно реагирующие антигены), могут реагировать с собственными клетками, т. е. обладают аутореактивностью.

Таким образом, при создании толерантности в эмбриональном и раннем постнатальном периоде полного разрушения аутореактивных Т- и В-лимфоцитов не наступает. Сохранив ауто-реактивные Т- и В-лимфоциты, организм увеличивает возможности иммунной системы противостоять инфекционным агентам, обладающим подобными антигенными структурами. И как следствие, развитие протективного антиинфекционного иммунного ответа при определенных условиях может приводить к развитию аутоиммунного ответа.

Однако следует учитывать, что далеко не всегда аутоиммунный ответ (особенно в виде продукции гуморальных аутоантител после инфекционных заболеваний) заканчивается развитием аутоиммунного заболевания.

Б. Согласно второму варианту теории молекулярной мимикрии, собственные (ауто-, self-) антигены хозяина могут модифицироваться под влиянием различных факторов: длительного воздействия инфекционных агентов, влияния свободных радикалов. N0, ксенобиотиков, лекарственных средств, воздействия факторов окружающей среды (ионизирующее и ультрафиолетовое излучение, воздействие низких температур и т. п.). В результате таких воздействий аутоантигены изменяются и распознаются иммунной системой как чужеродные (non-self). Продуцирующиеся аутоантитела и цитотоксические лимфоциты связываются не только с модифицированными аутоантигенами, но и с истинными аутоантигенами за счет все той же перекрестной реактивности (мимикрии, подобия).

В иммунологических механизмах повреждения тканей при аутоиммунных заболеваниях принимают участие все те эффекторные механизмы, которыми иммунная система защищает организм от экзогенной интервенции -гуморальные антитела, иммунные комплексы, цитотоксические Т-лимфоциты и цитокины. В развитии патологического процесса указанные факторы могут действовать как порознь, так и совместно.

При прямом действии аутоантител на клетки и ткани организма, как правило, активируется система комплемента, которая способствует их разрушению. Возможен вариант “включения” механизма антителозависимого клеточно-опосредованного лизиса, т.е. с участием К-клеток. В некоторых случаях аутоантитела, направленные против функционально значимых клеточных рецепторов, стимулируют или ингибируют специализированную функцию клеток без ее разрушения.

В том случае, когда формируются циркулирующие иммунные комплексы, состоящие из ауто-антигена и аутоантител, разные причины могут вызвать их оседание в микроциркуляторном русле различных органов (почка, суставы, кожа и др.) или в местах гемодинамически напряженных, с выраженным турбулентным течением (бифуркации, отхождение крупных сосудов и т. п.). В местах отложения иммунных комплексов активируется комплемент, скапливаются гранулоциты и моноциты, выделяющие различные ферменты. Все это приводит к гибели клеток “шокового” органа и развитие воспаления.

Созревание цитотоксических Т-лимфоцитов приводит к их накоплению в пораженной ткани (околососудистая инфильтрация) с последующим развитием киллингового эффекта, привлечением большого количества клеток воспаления.

Как правило, в развитие аутоиммунных заболеваний, вовлечены иммунные механизмы, соотвествую-щие I, III и IV типам иммунных реакций по классификации Джела и Кумбса.

Ауто (self) антигены (пептиды) образуются антигенпрезентирующими клетками во время процес-синга поглощенных клеточных фрагментов (например, апоптические тельа) и могут презентировать-ся молекулами HLA класса I или класса II. Презентация внутриклеточных аутопептидов молекулами HLA I класса способствует созреванию аутоцитотоксических Т-лимфоцитов; в свою очередь, презентация внеклеточных аутопептидов молекулами HLA II класса способствует созреванию аутоантител.

В последние годы в развитии аутоиммунного повреждения клеток и тканей большое внимание уделяют провоспалительным цитокинам- ИЛ-1, альфа-ОНФ, гамма-ИНФ, ИЛ-2, а также включению механизмов апоптоза. Сегодня имеются доказательства того, что аутоиммунные повреждения тканей могут быть реализованы за счет механизма неспецифического связывания Fas + FasL и включения апоптоза. Обусловлено это тем, что на поверхности клеток, например, В-клеток поджелудочной железы и олигодендроцитах, под воздействием различных стимулов (прежде всего, цитокинов) появляется Fas-рецептор. Аутореактивные Т-лимфоциты, экспрессирующие FasL, могут связываться с Fas-рецептором и индуцировать апоптотическую смерть клеток-мишеней.

Интересны также следующие наблюдения. Считают, что конститутивная (изначальная) экспрессия FasL на поверхности клеток привилегированных органов (например, глаз, яичек) носит защитный характер, позволяя индуцировать апоптоз у Fas-положительных лимфоцитов при их попадании в соответствующие ткани. Но наличие на поверхности одной и той же клетки Fas-рецептора и Fas-лиганда может быть причиной аутокринного суицида такой клетки. Подобный механизм рассматривается как одна из причин развития тиреоидита Хашимото (на тироцитах есть FasL, а при определенных воздействиях на мембране тироцитов начинают сильно экспресси-роваться Fas-рецепторы).

Наличие аутоантител само по себе еще не указывает на развитие заболевания. В невысоких титрах аутоантитела постоянно обнаруживаются в сыворотке крови здоровых лиц и участвуют в поддержании гомеостаза, обеспечивают выведение продуктов метаболизма, идиотипический контроль и другие физиологические процессы.

Исходя из приведенных данных, можно дать определение понятий “аутоиммунный процесс” и “аутоиммунное заболевание”.

Аутоиммунный процесс (аутоиммунитет) – это форма иммунного ответа, индуцированная аутоантигенными детерминантами в условиях нормы и патологии; является одним из механизмов поддержания гомеостаза. Выраженность аутоиммунных процессов в условиях нормы незначительная.

Аутоиммунное заболевание – это патологический процесс, в патогенезе которого важную роль играют аутоантитела и/или клеточный аутоиммунный ответ.

Признаки, по которым то или иное заболевание может быть отнесено к разряду аутоиммунных, сформулированы еще Л. Витебски (1961).

1. Наличие аутоантител или цитотоксических Т-лимфоцитов, направленных против антигена, ассоциированного с данным заболеванием.
2. Идентификация аутоантигена, против которого направлен иммунный ответ.
3. Перенос аутоиммунного процесса с помощью сыворотки, содержащей антитела или цито-токсические Т-лимфоциты.
4. Возможность создания с помощью введения аутоантигена экспериментальной модели заболевания с развитием соответствующих морфологических нарушений, характерных для заболевания.

Общие принципы иммуно-лабораторной диагностики аутоиммунных заболеваний основываются на следующих признаках:

• Наличие специфических аутоантител;
• Наличие специфической клеточной сенсибилизации (выявляется с помощью реакции бласттрансформации – РБТ и теста ингибиции миграции лейкоцитов в присутствии соответствующего аутоантигена);
• Повышение уровня гамма-глобулина и/или IgG;
• Изменение количества Т-хелперов, Т-супрессоров и Т-регуляторных клеток, приводящее к срыву толерантности;
• Снижение уровня СЗ и С4 компонентов комплемента;
• Отложения иммунных комплексов в пораженных тканях (IgG, IgM, СЗ, С4 и фибрин);
• Лимфоидно-клеточная инфильтрация пораженных тканей;
• Определение HLA-фенотипа.

6.1 АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Аутоиммунные заболевания достаточно широко распространены в человеческой популяции: ими страдает до 5% населения Земли. К примеру, ревматоидным артритом в США больны 6,5 млн человек, в Англии в крупных городах до 1% взрослых людей являются инвалидами с рассеянным склерозом, юношеский диабет поражает до 0,5% населения планеты. Печальные примеры можно продолжить.

Следует прежде всего отметить различие между аутоиммунными реакциями, или аутоиммунным синдромом и аутоиммунными заболеваниями, в основе которых лежит взаимодействие между компонентами иммунной системы и собственными здоровыми клетками и тканями. Первые развиваются в здоровом организме, протекают непрерывно и осуществляют устранение отмирающих, стареющих, больных клеток, а также возникают при какой-либо патологии, где они выступают не как ее причина, а как следствие. Аутоиммунные заболевания, которых насчитывают к настоящему времени около 80, характеризуются самоподдерживающимся иммунным ответом на собственные антигены организма, который повреждает клетки, содержащие аутоантигены. Нередко развитие аутоиммунного синдрома далее переходит в аутоиммунное заболевание.

Классификация аутоиммунных заболеваний

Аутоиммунные заболевания условно разделяют на три основных типа.

1. Органоспецифические болезни, которые вызываются аутоантителами и сенсибилизированными лимфоцитами против одного или группы аутоантигенов конкретного органа. Чаще всего это забарьерные антигены, к которым естественная (врожденная) толерантность отсутствует. К ним относятся тиреоидит Хосимото, миастения гравис, первичная микседема (тиреотоксикоз), пернициозная анемия, аутоиммунный атрофический гастрит, болезнь Аддисона, ранняя менопауза, мужское бесплодие, вульгарная пузырчатка, симпатическая офтальмия, аутоиммунный миокардит и увеит.

2. При неорганоспецифических заболеваниях аутоантитела к аутоантигенам ядер клеток, ферментов цитоплазмы, митохондрий и т.д. взаимодействуют с разными тканями данного или даже другого

вида организма. Аутоантигены в этом случае не изолированы (не являются «забарьерными») от контакта с лимфоидными клетками. Аутоиммунизация развивается на фоне ранее существовавшей толератнтности. К таким патологическим процессам относят системную красную волчанку, дискоидную эритематозную волчанку, ревматоидный артрит, дерматомиозит (склеродермия).

3. Смешанные болезни включают оба перечисленных механизма. Если роль аутоантител доказана, то они должны быть цитотоксическими против клеток поражаемых органов (или действовать непосредственно через комплекс АГ-АТ), которые, откладывась в организме, обусловливают его патологию. К этим заболеваниям относят первичный билиарный цирроз, синдром Шегрена, язвенный колит, глютеновую энтеропатию, синдром Гудпасчера, сахарный диабет 1 типа, аутоиммунную форму бронхиальной астмы.

Механизмы развития аутоиммунных реакций

Одним из основных механизмов, препятствующих развитию в организме аутоиммунной агрессии против собственных тканей, является формирование неотвечаемости к ним, называемой иммунологической толерантностью. Она не является врожденной, формируется в эмбриональном периоде и состоит в негативной селекции, т.е. элиминации аутореактивных клонов клеток, которые несут на своей поверхности аутоантигены. Именно нарушение такой толерантности и сопровождается развитием аутоиммунной агрессии и, как следствие, образованием аутоиммунитета. Как отмечал в своей теории Бернет, в эмбриональный период контакт таких аутореактивных клонов со «своим» антигеном вызывает не активацию, а гибель клеток.

Однако не все так просто.

Во-первых, важно сказать, что находящийся на Т-лимфоцитах антиген-распознающий репертуар сохраняет все клоны клеток, несущих все типы рецепторов для всех возможных антигенов, в том числе и аутоантигенов, на которых они комплексированы вместе с собственными молекулами HLA, что позволяет различить «свои» и «чужие» клетки. Это -этап «положительной селекции», за которым следует отрицательная селекция аутореактивных клонов. Они начинают взаимодействовать с дендритными клетками, несущими те же комплексы HLA молекул с аутоантигенами тимуса. Такое взаимодействие сопровождается передачей сигнала в аутореактивные тимоциты, и они подвергаются гибели по механизму апоптоза. Однако в тимусе представлены не все аутоантигены, поэтому некоторая часть

аутореактивных Т-клеток все же не устраняется и поступает из тимуса на периферию. Именно они и обеспечивают аутоиммунный «шум». Однако, как правило, эти клетки обладают сниженной функциональной активностью и не вызывают патологических реакций, как и аутореактивные В-лимфоциты, подвергающиеся отрицательной селекции и избежавшие элиминации, также не могут вызвать полноценный аутоиммунный ответ, поскольку не получают костимуляторный сигнал от Т-хелперов, и кроме того, могут подавляться специальными супрессорными вето -клетками.

Во-вторых, несмотря на отрицательную селекцию в тимусе часть аутореактивных клонов лимфоцитов все же выживает за счет не абсолютного совершенства системы элиминации и наличия клеток долговременной памяти, длительно циркулирует в организме и является причиной развития в последующем аутоиммунной агрессии.

После создания в 70-х годах прошлого столетия новой теории Ерне механизмы развития аутоиммунной агрессии еще более прояснились. Было предположено, что в организме постоянно работает система самоконтроля, включающая наличие на лимфоцитах рецепторов к антигенам и особых рецепторов к этим рецепторам. Такие АГ-распознающие рецепторы и антитела к антигенам (также фактически являющиеся их растворимыми рецепторами) назвали идиотипами, а соответствующие антирецепторы, или антиантитела-антиидиотипами.

В настоящее время равносвесие между идиотип-антиидиотип взаимодействиями рассматривается как важнейшая система самораспознавания, которая является ключевым процессом поддержания клеточного гомеостаза в организме. Естественно, нарушение такого равновесия и сопровождается развитием аутоиммунной патологии.

Такое нарушение может обусловливаться: (1) снижением супрессорной активности клеток, (2) появлением в кровотоке забарьерных («секвестрированных» антигенов глаза, гонад, головного мозга, черепно-мозговых нервов, с которыми иммунная система в норме не имеет контакта и при его возникновении реагирует на них как на чужеродные, (3) антигенной мимикрией за счет микробных антигенов, имеющих общие детерминанты с нормальными антигенами, (4) мутацией аутоантигенов, сопровождающейся модификацией их специфичности, (5) повышением количества аутоантигенов в циркуляции, (6) модификацией аутоантигенов химическими агентами, вирусами и др. с образованием биологически высокоактивных суперантигенов.

Ключевой клеткой иммунной системы в развитии аутоиммунных заболеваний является аутореактивный Т-лимфоцит, который реагирует на конкретный аутоантиген при органоспецифических заболеваниях и далее через иммунный каскад и вовлечение В-лимфоцитов вызывает образование органоспецифических аутоантител. В случае органонеспецифических заболеваний скорее всего аутореактивные Т-лимфоциты взаимодействуют не с эпитопом аутоантигена, а антигенной детерминантой антиидиотипических аутоантител к нему, что указано выше. Более того, аутореактивные В-лимфоциты, которые не могут активироваться в отсутствие костимулирующего фактора Т- клетки и синтезировать аутоантитела, сами обладают способностью презентировать мимикрирующий антиген без АГ-представляющей клетки и представлять его неаутореактивным Т-лимфоцитам, которые превращаются в Т-хелперы и активируют В-клетки на синтез аутоантител.

Среди аутоантител, образуемых В-лимфоцитами, особый интерес представляют естественные аутоантитела к аутологичным антигенам, которые в немалом проценте случаев выявляются и длительно сохраняются у здоровых людей. Как правило, это аутоантитела IgM класса, которые, по-видимому, все же следует считать предвесниками аутоиммунной патологии. По этой причине, чтобы разобраться в подробной ситуации и установить патогенную роль аутоантител, предложены следующие критерии диагностики аутоагрессии:

1. Прямое доказательство циркулирующих или связанных аутоАТ или сенсибилизированных Лф, направленных против аутоАГ, ассоциированного с данным заболеванием.

2. Идентификация причинного аутоАГ, против которого направлен иммунный ответ.

3. Адоптивный перенос аутоиммунного процесса сывороткой или сенсибилизированными Лф.

4. Возможность создания экспериментальной модели заболевания с морфологическими изменениями и синтезом АТ или сенсибилизированных Лф при моделировании заболевания.

Как бы то ни было, специфические аутоантитела служат маркерами аутоиммунных заболеваний и применяются при их диагностике.

Следует отметить, что наличия специфических аутоантител и сенсибилизированных клеток еще недостаточно для развития аутоиммунного заболевания. Большую роль при этом играют патогенные факторы внешней среды (радиация, силовые поля, загрязненные

продукты, микроорганизмы и вирусы и т.д.), генетическая предрасположенность организма, в том числе сцепленная с генами HLA (рассеянный склероз, диабет и др.), гормональный фон, применение различных медикаментов, нарушения иммунитета, в том числе цитокинного баланса.

В настоящее время можно предложить ряд гипотез механизма индукции аутоиммунных реакций (приводимая ниже информация частично заимствована у Р.В. Петрова).

1. Несмотря на систему самоконтроля в организме присутствуют аутореактивные Т- и В-лимфоциты, которые при определенных условиях взаимодействуют с антигенами нормальных тканей, разрушают их, способствуя выделению скрытых аутоантигенов, стимуляторов, митогенов, активирующих клетки, в том числе В-лимфоциты.

2. При травмах, инфекциях, дегенерациях, воспалении и проч. выделяются «секвестрированные» (забарьерные) аутоантигены, на которые вырабатываются аутоантитела, разрушающие органы и ткани.

3. Перекрестно-реагирующие «мимикрирующие» АГ микроорганизмов, общие с аутоантигенами нормальных тканей. Длительно находясь в организме, устраняют толерантность, активируют В-клетки на синтез агрессивных аутоантител: пример, -гемолитический стрептококк группы А и ревматическое поражение клапанов сердца и суставов.

4. «Суперантигены» - образуемые кокками и ретровирусами токсические белки, вызывающие сильнейшую активацию лимфоцитов. Например, нормальные АГ активируют лишь 1 на 10 000 Т-клеток, а суперантигены - 4 из 5! Присутствующие при этом в организме аутореактивные лимфоциты немедленно запустят аутоиммунные реакции.

5. Наличие у пациентов генетически программированной слабости иммунного ответа на конкретный АГиммунодефицит. Если его содержит микроорганизм, возникает хроническая инфекция, разрушающая ткани и высвобождающая различные аутоАГ, на которые развивается аутоиммунный ответ.

6. Врожденный дефицит Т-супрессоров, что отменяет контроль функции В-клеток и индуцирует их ответ на нормальные антигены со всеми последствиями.

7. Аутоантитела в определенных условиях «ослепляют» Лф, блокируя их рецепторы, распознающие «свое» и «чужое». В результате отменяется естественная толерантность и формируется аутоиммунный процесс.

Кроме перечисленных выше механизмов индукции ауотиммунных реакций, следует отметить также:

1. Индукцию экспрессии HLA-DR-антигенов на клетках, ранее их не имеющих.

2. Индукцию вирусами и другими агентами модификации активности аутоантигенов-онкогенов, регуляторов продукции цитокинов и их рецепторов.

3. Снижение апоптоза Т-хелперов, активирующих В-лимфоциты. Более того, в отсутствие пролиферативного стимула В-лимфоциты погибают от апоптоза, тогда как при аутоиммунных заболеваниях он подавляется и такие клетки, наоборот, накапливаются в организме.

4. Мутацию Fas-лиганда, которая приводит к тому, что его взаимодействие с Fas-рецептром не индуцирует апоптоз в аутореактивных Т-клетках, но подавляет связывание рецептора с растворимым Fas- лигандом и задерживает тем индуцированный им апоптоз клеток.

5. Дефицит особых Т-регуляторных CD4+CD25+ с экспрессией гена FoxP3 Т-лимфоцитов, которые блокируют пролиферацию аутореактивных Т-лимфоцитов, что ее существенно усиливает.

6. Нарушение участка связывания на хромосомах 2 и 17 особого регулирующего белка Runx-1 (РА,СКВ, псориаз).

7. Образование у плода аутоантител класса IgM ко многим компонентам аутоклеток, которые не элиминируются из организма, накапливаются с возрастом и у взрослых вызывают аутоиммунные заболевания.

8. Иммунные препараты, вакцины, иммуноглобулины могут вызвать аутоиммунные расстройства (допегит - гемолитическую анемию, апрессин - СКВ, сульфаниламиды - узелковый периартериит, пиразолон и его производные - агранулоцитоз).

Ряд препаратов может если не индуцировать, то усилить начавшуюся иммунопатологию.

Врачам очень важно знать, что следующие препараты обладают иммуностимулирующими потенциями: антибиотики (Эрик, амфотерицин В, леворин, нистатин), нитрофураны (фуразолидон), антисептики (хлорофиллипт), стимуляторы метаболизма (оротат К, рибоксин), психотропные препараты (ноотропил, пирацетам, фенамин, сиднокарб), плазмозамещающие растворы (гемодез, реополиглюкин, желатиноль).

Сопряженность аутоиммунных заболеваний с другими заболеваниями

Аутоиммунные расстройства (ревматические заболевания) могут сопровождаться опухолевым поражением лимфоидной ткани и неоп-

лазмами других локализаций, но и пациенты с лимфопролиферативными заболеваниями часто обнаруживают симптомы аутоиммунных состояний (табл.1).

Таблица 1. Ревматическая аутоиммунная патология при злокачественных новообразованиях

Так, при гипертрофической остеоартропатии выявляют рак легких, плевры, диафрагмы, реже желудочно-кишечного тракта, при вторичной подагре - лимфопролиферативные опухоли и метастазы, при пирофосфатной артропатии и моноартрите - метастазы в кости. Нередко полиартрит и волчаночноподобный и склероподобный синдромы сопровождаются злокачественными опухолями различной локализации, а ревматическая полимиалгия и криоглобулинемия - соответственно раком легких, бронхов и синдромом повышенной вязкости крови.

Часто и злокачественные новообразования проявляются ревматическими заболеваниями (табл.2).

При ревматоидном артрите повышен риск развития лимфогранулематоза, хронического миелолейкоза, миеломы. Опухоли чаще возникают при хроническом течении заболевания. Индукция неоплазм увеличивается по мере возрастания продолжительности заболевания, например, при синдроме Шегрена риск заболевания раком увеличивается в 40 раз.

В основе этих процессов лежат следующие механизмы: экспрессия антигена CD5 на В-клетках, синтезирующих органоспецифические антитела (в норме этот антиген представлен на Т-лимфоцитах); избыточная пролиферация больших гранулярных лимфоцитов, облада

Таблица 2. Злокачественные опухоли и ревматические заболевания

ющих активностью натуральных киллеров (фенотипически они относятся к СD8 + лимфоцитам); инфицирование ретровирусами HTLV-1 и вирусами Эпстайна-Барр; поликлональная активация В-клеток с выходом из-под регуляции этого процесса; гиперпродукция ИЛ-6; длительное лечение цитостатиками; нарушение активности естественных киллеров; дефицит CD4+ -лимфоцитов.

При первичных иммунодефицитах часто обнаруживают признаки аутоиммунных процессов. Высокая частота аутоиммунных нарушений выявлена при сцепленной с полом гипогаммаглобулинемии, недостаточности IgA, иммунодефицитах с гиперпродукцией IgA, при атаксии-телеангиэктазии, тимоме, при синдроме Вискотта-Олдрича.

С другой стороны, известен целый ряд аутоиммунных заболеваний, при которых были идентифицированы иммунодефициты (прежде всего связанные с функцией Т-клеток). У лиц с системными заболеваниями этот феномен выражен чаще (при СКВ в 50-90% случаев), чем при органоспецифических (при тиреоидите в 20-40% наблюдений).

Аутоантитела чаще возникают у лиц преклонного возраста. Это относится к определению ревматоидного и антиядерного факторов, а также антител, выявляемых в реакции Вассермана. У 70-летних людей без соответствующих клинических проявлений аутоантитела против различных тканей и клеток обнаруживаются по крайней мере в 60% случаев.

Общим в клинике аутоиммунных заболеваний является их длительность. Различают хроническое прогрессирующее или хронически рецидивирующее течение патологических процессов. Информация об особенностях клинического выражения отдельных аутоиммунных заболеваний изложена ниже (частично приводимая информация позаимствована у С.В. Сучкова).

Характеристика некоторых аутоиммунных заболеваний

Системная красная волчанка

Аутоиммунное заболевание с системным поражением соединительной ткани, с отложением коллагена и формированием васкулитов. Характеризуется полисимптомностью, как правило, развивается у лиц молодого возраста. В процесс вовлекаются практически все органы и многие суставы, фатальным оказывается поражение почек.

При этой патологии образуются антинуклеарные аутоантитела к ДНК, в том числе нативной, нуклеопротеинам, антигенам цитоплазмы и цитоскелета, микробным белкам. Считают, что аутоАТ к ДНК появляются в результате образования ее иммуногенной формы в комплексе с белком, либо IgM аутоантителом анти-ДНК специфичности, возникшим в эмбриональном периоде, или взаимодействия идиотипа-антиидиотипа и компонентов клеток при микробной или вирусной инфекции. Возможно, определенная роль принадлежит апоптозу клеток, вызывающему при СКВ под влиянием каспазы 3 расщепление нуклеопротеосомного комплекса ядра с образованием ряда продуктов, реагирующих с соответствующими аутоантителами. Действительно, в крови больных с СКВ резко повышено содержание нуклеосом. Причем аутоантитела к нативной ДНК являются наиболее диагностически значимыми.

Чрезвычайно интересным наблюдением является обнаружение у ДНК-связывающих аутоантител также и ферментативной способности гидролизовать молекулу ДНК без комплемента. Такое антитело назвали ДНК-абзимом. Нет сомнения, что эта фундаментальная закономерность, которая, как оказалось, реализуется не только при СКВ, играет громадное значение в патогенезе аутоиммунных заболеваний. При данной модели анти-ДНК аутоантитело обладает цитотоксической активностью по отношению к клетке, которая реализуется двумя механизмами: рецептор-опосредованным апоптозом и катализом ДНК-абзима.

Ревматоидный артрит

Образуются аутоантитела против экстрацеллюлярных компонентов, которые вызывают хроническое воспаление суставов. Аутоантитела относятся в основном к IgM классу, хотя встречаются и IgG, IgA и IgE, образуются против Fc-фрагментов иммуноглобулина G и называются ревматоидным фактором (РФ). Кроме них синтезируются аутоантитела к кератогиалиновым зернам (антиперинуклеарный фактор), кератину (антикератиновые АТ), коллагену. Существенно, что аутоантитела к коллагену неспецифичны, тогда как антиперинуклеарный фактор может оказаться предвестником формирования РА. Следует отметить также, что обнаружение IgM-РФ позволяет классифицировать серопозитивный или серонегативный РА, а IgA-РФ оказывается критерием высокоактивного процесса.

В синовиальной жидкости суставов обнаружены аутореактивные Т-лимфоциты, вызывающие воспаление, в которое вовлекаются макрофаги, усиливающие его выделяемыми провоспалительными цитокинами с последующим образованием гиперплазии синовиальной оболочки и повреждением хряща. Эти факты привели к возникновению гипотезы, допускающей инициацию аутоиммунного процесса Т-хелперами 1-го типа, активируемыми неизвестным эпитопом с костимуляторной молекулой, которые разрушают сустав.

Аутоиммунный тиреоидит Хосимото

Заболевание щитовидной железы, сопровождающееся ее функциональной неполноценностью с асептическим воспалением паренхимы, которая нередко инфильтрирована лимфоцитами и в последующем замещается соединительной тканью, образующей в железе уплотнения. Это заболевание проявляется тремя формами - тиреоидитом Хосимото, первичной микседемой и тиреотоксикозом, или болезнью Грейвса. Две первые формы характеризуются гипотиреозом, аутоантигеном в первом случае является тиреоглобулин, а при микседеме - белки клеточной поверхности и цитоплазмы. В общем ключевое влияние на функцию щитовидной железы оказывают аутоантитела к тиреоглобулину, рецептору тиреоид-стимулирующего гормона и тиреопероксидазе, они же используются в диагностике патологии. Аутоантитела подавляют синтез гормонов щитовидной железой, что отражается на ее функции. Вместе с тем В-лимфоциты могут связываться с аутоантигенами (эпитопами), влиять тем самым на пролиферацию Т-хелперов обоих типов, что сопровождается развитием аутоиммунного заболевания.

Аутоиммунный миокардит

При этом заболевании ключевая роль принадлежит вирусной инфекции, которая скорее всего является его пусковым механизмом. Именно при нем наиболее четко прослеживается роль мимикрирующих антигенов.

У пациентов с данной патологией обнаруживаются аутоантитела к кардиомиозину, рецепторам наружной мембраны миоцитов и, что самое главное, к белкам вирусов Коксаки и цитомегаловирусам. Существенно, что при этих инфекциях в крови выявляется очень высокая виремия, вирусные антигены в процессированной форме скапливаются на профессиональных антиген-представляющих клетках, которые могут активировать непримированные клоны аутореактивных Т-лимфоцитов. Последние начинают взаимодействовать с непрофессиональными антиген-представляющими клетками, т.к. не нуждаются в костимулирующем сигнале, и взаимодействуют с клетками миокарда, на которых в силу активации антигенами резко повышается экспессия адгезионных молекул (ICAM-1, VCAM-1, Е-селектин). Процесс взаимодействия аутореактивных Т-лимфоцитов также резко усиливается и облегчается за счет повышения на кардиомиоцитах экспрессии молекул HLA II класса. Т.е. аутоантигены миокардиоцитов распознаются Т-хелперами. Очень типично ведет себя развитие аутоиммунного процесса и вирусной инфекции: вначале мощная виремия и высокие титры антивирусных аутоантител, далее - снижение виремии вплоть до вирусонегативности и противовирусных антител, нарастание антимиокардиальных аутоантител с развитием аутоиммунного заболевания сердца. В экспериментах был четко продемонстрован аутоиммунный механизм процесса, при котором перенос Т-лимфоцитов от инфицированных мышей с миокардитом индуцировал у здоровых животных заболевание. С другой стороны, подавление Т- клеток сопровождалось резким положительным терапевтическим эффектом.

Миастения гравис

При этом заболевании ключевую роль играют аутоантитела к ацетилхолиновым рецепторам, которые блокируют их взаимодействие с ацетилхолином, полностью подавляя функцию рецепторов или резко усиливая ее. Следствием таких процессов является нарушение трансляции нервного импульса вплоть до резкой мышечной слабости и даже остановки дыхания.

Существенная роль в патологии принадлежит Т-лимфоцитам и нарушению в идиотипической сети, происходит также резкая гипертрофия тимуса с развитием тимомы.

Аутоиммунный увеит

Как и в случае миастении гравис, немалую роль в развитии аутоиммунного увеита, при котором развивается аутоиммунное хроническое воспаление увеаретинального тракта, играет инфицирование простейшими Toxoplasma gondii и вирусами цитомегалии и простого герпеса. При этом ключевая роль принадлежит мимикрирующим антигенам возбудителей, которые имеют общие детерминанты с тканями глаза. При данном заболевании появляются аутоантитела к аутоантигенам ткани глаза и микробным белкам. Эта патология является истинно аутоиммунной, поскольку введение пяти очищенных антигенов глаза экспериментальным животным вызывает развитие у них классического аутоиммунного увеита за счет образования соответствующих аутоантител и поражения ими увеальной оболочки.

Инсулинзависимый сахарный диабет

Широко распространенное аутоиммунное заболевание, при котором иммунная аутоагрессия направлена против аутоантигенов клеток островков Лангерганса они разрушаются, что сопровождается подавлением синтеза инсулина и следующими за ним глубочайшими метаболическими изменениями в организме. Это заболевание опосредовано в основном функционированием цитотоксических Т-лимфоцитов, которые сенсибилизированы, по-видимому, к внутриклеточной декарбоксилазе глутаминовой кислоты и белку р40. При этой патологии выявляют и аутоантитела к инсулину, но их патогенетическая роль пока не ясна.

Некоторые исследователи предлагают рассматривать аутоиммунные реакции при диабете с трех позиций: (1) диабет - типичное аутоиммунное заболевание с аутоагрессией против аутоантигенов бетаклеток; (2) при диабете образование антиинсулиновых аутоантител носит вторичный характер, формирующий синдром аутоиммунной инсулинорезистентности; (3) при диабете развиваются другие иммунопатологические процессы, как например, появление аутоантител к тканям глаза, почек и т.д. и их соответствующие поражения.

Болезнь Крона

Иначе гранулематозный колит - тяжелое рецидивирующее аутоиммунное воспалительное заболевание в основном толстой кишки

с сегментарным поражением всей стенки кишки лимфоцитарными гранулемами с последующим образованием проникающих щелевидных язв. Заболевание встречается с частотой 1:4000, чаще страдают молодые женщины. Оно ассоциировано с антигеном HLA-B27 и обусловлено образованием аутоантител к тканям слизистой оболочки кишечника при снижении количества и функциональной активности супрессорных Т-лимфоцитов и к мимикрирующим микробным антигенам. В толстой кишке обнаружено повышенное количество IgG- содержащих лимфоцитов, специфичных к туберкулезу. В последние годы появились обнадеживающие сообщения об успешном лечении этого заболевания с помощью антител к β-ФНО, которые подавляют активность аутореактивных Т-лимфоцитов.

Рассеянный склероз

При этой патологии также ключевую роль играют аутореактивные Т-клетки с участием Т-хелперов 1 типа, которые обусловливают разрушение миелиновой оболочки нервов с последующим развитием тяжелейшей симптоматики. Мишеневым аутоантигеном скорее всего является основной белок миелина, на который формируются сенсибилизированные Т-клетки. Немалая роль в патологии принадлежит апоптозу, проявления которого могут обусловить различные типы течения процесса - прогрессирующий или ремитирующий. В экспериментальной модели (экспериментальный энцефаломиелит) воспроизводится при иммунизации животных основным миелиновым белком. Не исключают определенную роль в этиологии рассеянного склероза вирусной инфекции.

Аутоиммунные заболевания системы крови

Их несколько - аутоиммунная гемолитическая анемия и нейтропения, тромбоцитопеническая пурпура. Обусловлены образованием аутоантител к клеткам крови. Анемия возникает, когда антиэритроцитарные IgG аутоантитела вызывают лизис эритроцитов вне сосудов при участии К-клеток, к которым относятся макрофаги и естественные киллеры, фиксирующие аутоантитела через рецептор к Fc-фрагменту IgG,адсорбированному на эритроцитах. Аутоантитела IgM класса (холодовые) лизируют эритроциты при снижении температуры тела до 30 0 С. Нейтропения обусловлена разрушением гранулоцитов специфическими антигранулоцитарными аутоантителами, тромбоцитопения - антитромбоцитарными. Пернициозная анемия - заболевание, характеризующееся нарушением эритропоэза, разви-

тием гемобластического типа кроветворения, эритрофагии, анемии. Пернициозной анемии часто предшествует атрофический гастрит. В основе патологического процесса лежит образование аутоантител против париетальных клеток желудка и внутреннего фактора Кастла.

Болезнь Аддисона

Проявляется в гормональной недостаточности коры надпочечников с хроническим течением. Характерны - гипотония, адинамия, падение уровня сахара в крови, 17-ОКС - в моче. В сыворотке крови определяются аутоантитела против митохондрий и микросом клеток железы, которые и обусловливают атрофию и деструкцию надпочечников.

Целиакия (глютеновая болезнь, глютеновая энтеропатия)

Хроническое заболевание тонкой кишки, в основе которого лежит дефект слизистой оболочки в образовании пептидаз, расщепляющх растительный белок глютенклецивину, содержащуюся в злаках. Чаще страдают женщины. Клинически заболевание проявляется энтеритом, особенно при употреблении в пищу продуктов, богатых клейковиной. У пациентов часто обнаруживают антитела к глютену, недостаточность IgA.

Синдром Гудпасчера

Системный капиллярит с преимущественным поражением легких и почек по типу геморрагического пневмонита и гломерулонефрита. Заболевают чаще мужчины в возрасте 20-30 лет. Прослеживается определенная связь заболевания с вирусными и бактериальными инфекциями, переохлаждениями. Начинается остро с высокой лихорадкой, хрипами в легких, с быстрым прогрессированием гломерулонефрита с исходом в почечную недостаточность. Характерны кровохарканье, гематурия, анемия. Обнаруживаются аутоантитела к базальным мембранам почек, которые также реагируют с базальными мембранами легких.

Синдром Шегрена

Хроническое воспаление экзокринных желез (слюнных, слезных) с лимфоидной их инфильтрацией с последующей атрофией, может сочетаться с сухим кератоконъюнктивитом, глосситом, кариесом зубов, лекарственной непереносимостью, болями и припухлостью суставов. Ткань желез поражается вследствие аутосенсибилизации и появления иммунных комплексов. Болезнь чаще поражает мужчин в возрасте 20-30 лет.

Болезнь Уиппла (кишечная липодистрофия)

Хроническое заболевание с поражением тонкой кишки с развитием диспепсии, полиартрита, реже - поражением клапанов сердца, полисерозитом, лимфоаденопатией, диффузной пигментацией кожи.

Неспецифический язвенный колит

Заболевание, развивающееся по типу диффузного хронического воспаления слизистой оболочки кишечника с образованием обширных неглубоких язв. При данной патологии отмечается образование аутоантител против слизистой оболочки толстой кишки. У 50-80% пациентов обнаруживаются антитела к цитоплазматическим антигенам нейтрофилов, а в лимфоидно-плазмоклеточном инфильтрате слизистой и подслизистой толстой кишки среди иммуноглобулинсодержащих клеток выявляется 40-50% клеток, синтезирующих IgG (в норме около 5-10%). Недавно в толстой кишке и крови обнаружено повышенное число лимфоцитов, экспрессирующих рецерторы к микобактериям паратуберкулеза.

Болезнь Бехчета

Хронический патологический процесс с периодическими обострениями. Для заболевания характерна следующая триада симптомов: поражение слизистой оболочки рта (стоматит), слизистой оболочки глаз (конъюктивит), сосудистой оболочки глаз (увеит), а также половых органов. У больных образуются афты, язвы с рубцеванием. В крови обнаруживаются антитела, реагирующие с эпителием слизистой оболочки рта.

Диагностика аутоиммунных заболеваний

Общим принципом диагностики аутоиммунных заболеваний является обнаружение аутоантител или сенсибилизированных лимфоцитов, но ситуация осложняется тем, что наличие указанных факторов может наблюдаться у здоровых лиц и у пациентов с аутоиммунным процессом без клинического проявления.

Основные критерии диагностики, основанные на доказательстве аутоиммунной природы заболеваний, уже были обсуждены выше. Они, конечно, верны, но воспроизвести их в повседневной работе лаборатории достаточно трудно. Поэтому как бы мы ни относились к аутоиммунитету, аутоантитела безусловно служат маркерами аутоиммунных заболеваний (табл.3).

Таблица 3. Виды аутоантител и их основное диагностическое значение при различных заболеваниях

Кроме анализа аутоантител, сообщают о достаточной информативности определения СОЭ и С3 и С4 компонентов комплемента для оценки стадии аутоиммунного заболевания (обострение или ремиссия), его активности и эффективности лечения. Определение компонентов комплемента, конкретно С3 и С4 позволяет судить об эффективности лечения многих аутоиммунных заболеваний, например, они снижены при СКВ с поражением почек, поражением ЦНС и гемолитической анемией. Выявление фактора Ва, СЗа, С4а используют в анализе течения РА, СКВ, системной склеродермии.

РФ появляется у 75% больных РА, синдромом Шегрена, системным васкулитом. Существенно, что определение РФ в синовиальной жидкости позволяет диагностировать серонегативный РА. При РА используют также очень чувствительный тест определения ауто АТ IgG к цитрулиновому пептиду, который выявляется у 78-88% больных РА при специфичности 95%.

При диагностике СКВ ранее применяли определение LE-клеток- Нф или Мн с базофильными включениями (фагоцитоз ядер разрушенных клеток, покрытых антинуклеарными антителами [АНА]). Сейчас этот метод практически не применяется, т.к. он трудоемок и недостаточно чувствителен. Используют анализ АНА, которые появляются у 95% больных в течение 3 мес после начала заболевания. Обнаруживаются не только при СКВ, но при применении некоторых лекарственных средств, ряде артритов (в основном у пожилыхлюдей).

Анализ АНА на клеточных субстратах с использованием флуоресцентных анти-IgG позволяет по характеру окраски клеток и их ядер поставить достаточно точный диагноз патологии. Например, диффузное окрашивание (равномерное распределение метки) наименее специфично, встречается чаще при СКВ, лекарственном волчаночном синдроме и других аутоиммунных заболеваниях, у пожилых, скорее всего это аутоАТ к ДНП; периферическое окрашивание - при преоб-

лад а нии в сыворотке анти-ДНК аутоАТ, при волчаночном нефрите; пятнистое окрашивание выявляет аутоАТ к экстрагируемым ядерным антигенам, наблюдается при системной склеродермии, смешанном заболевании соединительной ткани, синдроме Шегрена, лекарственном волчаночном синдроме; нуклеолярное окрашивание (метка в ядрышках) аутоАТ к РНП - системная склеродермия, некоторые другие аутоиммунные заболевания.

Некоторым подспорьем в диагностике СКВ, узелкового периартериита, синдрома Шегрена и болезни Кавасаки является также определение смешанных криоглобулинов-РФ и поликлональных аутоАТ, обратимо преципитирующих при <37 0 С.

Поскольку в формировании аутоиммунной патологии принимает участие ГЗТ, при некоторых заболеваниях в присутствии причинных антигенов наблюдается подавление миграции лейкоцитов, что имеет определенное диагностическое значение.

Лечение аутоиммунных заболеваний

Успех лечения аутоиммунных заболеваний носит временный характер и выражается в достижении более или менее выраженной ремиссии. Различают следующие принципы терапии.

1. Элиминация «запрещенных» клонов сенсибилизированных лимфоцитов («аутореактивных лимфоцитов»).

2. Удаление иммуногена или адъюванта. Это воздействие не всегда можно реализовать. Нельзя, скажем, удалить ДНК у больных СКВ. С другой стороны, элиминация возбудителя при соответствующих формах заболеваний, токсинов и других веществ методом плазмафереза дает позитивный результат.

3. Иммуносупрессорная терапия должна быть дифференцированной и по возможности короткой.

4. Блокада медиаторов иммунных реакций антигистаминными препаратами, ядом кобры, разрушающим комплемент, и т.д.

5. Заместительная терапия необходимыми метаболитами: при пернициозной анемии - витамином В 12 , при микседеме - тироксином.

6. Противовоспалительные средства: кортикостероиды, препараты салициловой кислоты.

7. Иммунотерапия: десенсибилизация причинными аллергенами, при наличии гиперчувствительности немедленного типа - стимуляция синтеза специфических IgG (или их введение), «конкурирующих» с IgE.

8. Иммунокоррекция дефицита или функционального дефекта Т- супрессоров.

Как уже говорилось, лечение аутоиммунных заболеваний направлено на снижение количества клеток-продуцентов аутоантител, а также лимфоцитов, обусловливающих иммунную агрессию. Как правило, терапию начинают с использования мягких иммунодепрессоров-кортикостероидов. Дозы препаратов зависят от заболевания, его тяжести, стадий и т.д. и обычно составляют от 20 до 100 мг преднизолона в сут, в отдельных случаях назначают до 200-300 мг гормонов, но в течение по возможности короткого отрезка времени.

При отсутствии эффекта от применения гормонов переходят к более сильным препаратам: 6-меркаптопурину (пуринитолу) по 50-300 мг/ сут; имурану (азатиоприну) - 50-100 мг; циклофосфану - 50-200 мг, метотрексату - 2,5-10 мг, винбластину - 2-2,5 мг, продолжительность применения препаратов различна. Все шире начинают использовать селективный иммунодепрессант циклоспорин А, избирательно подавляющий функцию Т-лимфоцитов. Однако пока накопленного опыта недостаточно. Считают, что в предстоящие 25 лет применение селективных иммуносупрессоров будет расширяться.

Показаниями для применения цитостатиков считают следующие:

Подтвержденный диагноз аутоиммунного заболевания;

Прогрессирующее течение;

Неблагоприятный прогноз;

Ситуация, когда другие терапевтические возможности исчерпаны;

Резистентность к глюкокортикоидам;

Противопоказания к ГКС, например, спленэктомия;

Развитие опасных для жизни осложнений аутоиммунных заболеваний (кровотечение, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура);

Преклонный возраст (по возможности).

Абсолютными показаниями для применения иммуносупрессорных средств являются: трансплантация, СКВ, узелковый периартериит, склеродермит, гранулематоз Вегенера, пузырчатка, синдром Гудпасчера.

Относительные показания - иммунная тромбоцитопения, иммунные гемолитические анемии, хронический прогрессирующий гепатит, цирроз печени, ревматоидный артрит, мембранный гломерулонефрит.

Используют также хирургические методы лечения аутоиммунных заболеваний: к ним относится аутоиммунная гемолитическая

анем ия (спленэктомия), симпатическая офтальмия (энуклеация), аутоиммунный перикардит (перикардиэктомия), аутоиммунный тиреоидит (тиреоидэктомия).

Важным представляется введение пациентам веществ, являющихся мишенями аутоагрессии. При болезни Хосимото это тироксин, трийодтиронин. При болезни Аддисона, характеризующейся гиперфункцией надпочечников, - малые дозы гидрокортизона: преднизолон, дексаметазон. При пернициозной анемии, обусловленной недостатком активного фактора Кастла, эффективно назначение цианокобаламина по 100-150 мкг/сут в течение нескольких нед, а также употребление в пищу продуктов, содержащих недостающий фактор, например, сырую печень. Аутоиммунная гемолитическая анемия купируется переливанием крови.

В профилактику аутоиммунных заболеваний входит также адекватная терапия вялотекущих воспалительных процессов со склонностью к переходу в хроническую форму.

Учитывая высокую аллергизацию к медикаментам, целесообразным представляется ограничение аналгина, амидопирина, бутадиона, хинина, антибиотиков и других препаратов, обладающих выраженной способностью конъюгироваться с форменными элементами крови и индуцировать таким образом аутоиммунные реакции. Необходимо также ограничение приема медикаментов с иммуностимулирующими свойствами.

В последние годы для лечения аутоиммунных заболеваний стали активно привлекать иммуномодуляторы, в первую очередь активаторы Т-супрессорных механизмов иммунитета. Показаниями для их назначения являются характер, степень поражения иммунной системы и другие критерии.

И все же применяемые стандартные методы терапии не дают стойких результатов и имеют существенные побочные эффекты. Поэтому исследовательские работы продолжаются.

В плане перспективы очень обнадеживает трансплантация CD34+ аутологичных стволовых гемопоэтических клеток после химиотерапии. Их число повышают в крови после введения ЦФ и КСФ или только КСФ. Нередко для подавления своих Т-Лф добавляют и антитимоцитарный глобулин (4,5 мг\кг), через 10-12 дней полностью восстанавливается кроветворение. В настоящее время выполнены обширные работы по трансплантации клеток костного мозга и периферических стволовых клеток 536 пациентам при >30 аутоиммунных

заболеваний. В таблице даны сведения по большинству пересадок (табл.4).

Таблица 4. Аутологичная трансплантация стволовых кроветворных клеток пациентам (Европа,2004)

Данный подход явился новой концепцией сбалансирования функции иммунной системы вместо полного киллинга аутореактивных аутоиммунных лимфоцитов. Следует отметить, однако, что данный подход наиболее эффективен на ранних стадиях болезни, когда еще нет необратимых структурных изменения тканей.

Принцип предлагаемой терапии состоит в осуществлении высокодозной иммунодепрессии (ЦФ-2 г/м 2 , филграстим - 10 мг/кг/день), которая убивает клоны аутореактивных лимфоцитов, активирует пролиферацию в тимусе особых Т-регулирующих клеток (о них шла речь выше). Выполняемая далее трансплантация аутогемопоэтических стволовых клеток обеспечивает:

1.ВосстановлениечислаТ-регулирующихлимфоцитовСD4+СD25+ с экспрессией гена FoxP3, которые блокируют пролиферацию аутореактивных клонов Т-лимфоцитов.

2. Изменение свойств аутореактивных Т-лимфоцитов, которые при аутоиммунных заболеваниях имеют провоспалительный фенотип (высокая экспрессия γ-Инф, который активирует воспаление и разрушение тканей), а после трансплантации стволовых кроветворных

клеток они меняют свой фенотип и начинают экспрессировать ИЛ-10 и фактор транскрипции GATA-3, что характерно для лимфоцитов в состоянии толерантности.

Таким образом, реализация терапевтического эффекта высокодозной химиотерапии с трансплантацией кроветворных стволовых клеток реализуется по механизму:

1. Киллинг многих аутореактивных Т-лимфоцитов (под действием химиотерапии).

2. Подавление активности аутореактивных Т-лимфоцитов Т-регуляторными лимфоцитами (Treg), число которых восстанавливается при «перезапуске иммунной системы» из трансплантированных стволовых клеток.

3. Изменение баланса цитокинов - ключевых регуляторов иммунной системы, которые устраняют патогенную активность аутореактивных Т-лимфоцитов и повреждение ими тканей (под влиянием химиотерапии).

4. За последние 20 лет уже отмечены случаи полного излечения от аутоиммунных заболеваний.

6.2. ИММУНОКОМПЛЕКСНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Болезни с наличием иммунных комплексов

Существуют патологические процессы, в патогенезе которых принимают участие иммунные комплексы (ИК), т.е. соединение антитела с антигеном. В принципе этот процесс является нормальным механизмом выведения антигена из организма. Однако в некоторых случаях это может быть причиной болезни. Иммунные комплексы бывают различных видов: с низкой молекулярной массой (они легко выводятся из организма с мочой), крупные, которые успешно захватываются фагоцитами и разрушаются, однако иногда этот процесс приводит к выбросу из фагоцитирующих клеток протеолитических ферментов, биоактивных веществ, повреждающих ткани. И, наконец, ИК средней массы, которые могут тромбировать капилляры, связываться с комплементом и обусловливать повреждение органа. В организме существует особая система самоконтроля, которая ограничивает патогенное действие ИК на ткани и нарушается лишь при различной патологии. Общими словами, формирование ИК в циркуляции запускает каскад активации комплемента, что в свою очередь солюбилизирует ИК, т.е. переводит нерастворимый иммунный преципитат АГ-АТ в растворенное состояние, уменьшает их размеры и превращает в ИК, утратившие

свою биологическую активность. Такие ИК также называют «тупиковыми». В связи с этим можно предположить, что одна из важнейших функций комплемента в организме состоит в предотвращении формирования больших ИК. Видимо, поэтому образование ИК в здоровом организме достаточно затруднено.

Болезнями с наличием иммунных комплексов являются следующие.

1. Идиопатические воспалительные заболевания: СКВ, РА, анкилозирующий спондилит, эссенциальная криоглобулинемия, склеродермия.

2. Инфекционные болезни:

а) бактериальные стрептококковые, стафилококковые, подострый эндокардит, пневмококковые, микоплазменные, лепра;

б) вирусные - гепатит В, острый и хронический гепатит, лихорадка Денге, инфекционный мононуклеоз, ЦМВ - болезнь новорожденых;

3. Почечные болезни: острый гломерулонефрит, IgA-нефропатия, почечный трансплантат.

4. Гематологические и неопластические болезни: острый лимфобластный и миелобластный лейкоз; хронический лимфоцитарный лейкоз; болезнь Ходжкина; солидные опухоли, поражающие легкие, грудь, толстую кишку; меланома, тяжелая гемофилия, иммунная гемолитическая анемия, системные васкулиты.

5. Кожные болезни: герпетиформный дерматит, пемфигус и пемфигоид.

6. Болезни желудочно-кишечного тракта: болезнь Крона, язвенный колит, хронический активный гепатит, первичный билиарный цирроз.

7. Неврологические болезни: подострый склерозирующий панэнцефалит, амиотрофический боковой склероз.

8. Болезни эндокринной системы: тиреоидит Хосимото, ювенильный диабет.

9. Ятрогенные болезни: острая сывороточная болезнь, Д-пенициллиновая нефропатия, лекарственная тромбоцитопения.

Как видно из представленного списка, составленного Е. Найдигером и с соавт. (1986), отнюдь не каждое заболевание, при котором обнаруживаются иммунные комплексы, имеет элементы аутоиммунных реакций в своем патогенезе. Одним из примеров является сывороточная болезнь.

С д ругой стороны, диффузный гломерулонефрит и хронический ревматизм индуцируются стрептококковой инфекцией, при которой ИК откладываются вдоль базальных мембран клубочка почечного тельца (гломерулонефрит), в ткани сердца (хронический ревматизм). В свою очередь антитела против перекрестно-реагирующих антигенов взаимодействуют со стрептококками, тканью миокарда, гликопротеидами клапанов сердца, антигенами кровеносных сосудов и т.д.

Атеросклероз, эндартериит и другие патологические процессы сопровождаются отложением иммунных комплексов на внутренней стенке сосудов, вызывают их диффузное воспаление.

Особо следует сказать, что ИК принадлежит важнейшая роль в развитии различных системных васкулитов, в основе которых лежит генерализованное поражение сосудов с вторичным вовлечением в патологический процесс различных органов и тканей. Общностью их патогенеза является нарушение иммунного гомеостаза с неконтролируемым образованием аутоАТ, ИК, циркулирующих в кровяном русле и фиксирующихся в стенке сосудов с развитием тяжелой воспалительной реакции. Это касается геморрагического васкулита (болезнь Шенлейна-Геноха), когда в стенке сосудов откладываются ИК, содержащие IgA, с последующим развитием воспаления, повышения проницаемости сосудов, появления геморрагического синдрома. Столь же важное значение имеет ИК при гранулематозе Вегенера, когда возрастает уровень сывороточного и секреторного IgA, образуются ИК, фиксирующиеся в стенке сосудов. Узелковый периартериит также относят по патогенезу к иммунокомплексным заболеваниям с активацией комплемента. Наблюдаются типичные черты иммунокомплексного воспаления. Большое значение имеют гемореологические нарушения, развитие ДВС-синдрома. Причем в развитии ДВС одной из ключевых причин считают также первичное воздействие иммунных комплексов на тромбоциты. Существует мнение, что при сывороточной болезни, СКВ, постстрептококковом гломерулонефрите иммунокомплексное повреждение ответственно за главные клинические проявления болезни.

Диагностика иммунокомплексных заболеваний

Иммунные комплексы выявляют разными методами в крови или тканях. В последнем случае применяют меченные флуорохромами, ферментами анти-IgG, IgM, IgA антикомплементарные АТ, выявляющие эти субстраты в ИК.

Лечение заболеваний, связанных с иммунными комплексами

Лечение болезней, связанных с иммунными комплексами, включает следующие подходы.

2. Удаление антител: иммуносупрессия, специфическая гемосорбция, цитоферез крови, плазмаферез.

3. Удаление иммунных комплексов: обменные переливания плазмы, гемосорбция комплексов.

К этому можно добавить использование иммуномодуляторов, стимулирующих функцию и подвижность фагоцитирующих клеток.

Как видно из этих данных, иммунокомплексные заболевания тесно примыкают к аутоиммунным, часто возникают одновременно с ними, диагностируются и лечатся примерно одинаково.

Присутствие аутоантител или аутоспецифических клеток недостаточно для развития аутоиммунного процесса.

У нормальных животных не служат пусковым событием для развития аутоиммунной патологии ни введение аутологичных белков (без усилителей иммунного ответа), ни выход аутоантигенов в циркуляцию из поврежденных тканей.
^

Факторы, обеспечивающие предрасположенность к аутоиммунным процессам

Значимую роль в развитии аутоиммунных заболеваний играет наследственный фактор. У ближайших родственников больных, даже в случаях отсутствия заболевания, обнаруживаются повышенный уровень аутоантител. Семейные заболевания чаще органоспецифические, причем наследуется не только предрасположенность, но и мишень (орган).

Часто генетическая предрасположенность сцеплена с генами МНС. При органоспецифичных с большей вероятностью определяются антигены B8, DR3.

Предрасположенность или резистентность к развитию инсулинзависимого диабета определяет различие по одному остатку в позиции 57 молекулы HLA-DQ (резистентность обусловлена присутствием остатка аспарагиновой кислоты, предрасположенность – остатков валина, серина или аланина).

Среди негенетических факторов играют роль пол (как правило, у женщин эти заболевания развиваются чаще) и возраст (с возрастом увеличивается вероятность развития заболевания).
^

Механизмы включения аутоиммунных процессов

1. Нарушение изоляции «иммунологически привилегированных» органов и тканей : К ним относятся:

• 
  центральная нервная система,
• 
  внутренние среды глаза,
• 
  внутренние части семенников,
• 
  фолликулы щитовидной железы и др.

В норме в эти органы не поступают иммунологически значимые сигналы. При поступлении в лимфоидные органы соответствующих антигенов (основной белок миелина, тиреоглобулин, кристаллин и т.д.) может развиться аутоиммунный процесс. Например, аутоиммунное поражение парных органов при первоначальном повреждении (обычно при травме) одного из них:

• 
  «симпатическая офтальмия» (вовлечение патологию здорового глаза при развитии воспалительного процесса в травмированном глазу),
• 
  поражения обоих яичек при аутоиммунном орхите, инициируемом травмой одного из них.

Однако не всегда аутоиммунный процесс можно вызвать просто введением аутоантигена. Экспериментальный аллергический энцефаломиелит можно получить только при иммунизации животных основным белком миелина в полном адъюванте Фрейнда. Адъювант необходим, чтобы включить ответ опосредованный CD4 + -клетками типа Th1.

Таким образом, для индукции аутоиммунного процесса требуется сочетание:

• 
  иммунизация «забарьерным» антигеном,
• 
  воздействие на иммунную систему, вызывающее гиперактивацию Th1-клеток.

После преодоления барьеров гуморальное звено иммунной реакции срабатывает беспрепятственно: аутоантитела, индуцированные в результате травмы одного глаза, «находят» второй глаз, не встречая преград.

В случае клеточной природы поражения ситуация иная, так как иммунологически «привилегированные» участки организма выстланы клетками, экспрессирующими Fas-лиганд, что защищает их от атаки цитотоксических Т-клеток, вооруженных Fas-рецептором.

2. Соматические клетки становятся антигенпрезентирующими.

В норме клетки организма (за исключением антигенпрезентирующих) не экспрессируют молекулы МНС II класса и не распознаются Т-хелперами. Если клетки тех или иных органов начинают экспрессировать названные молекулы, они становятся потенциальной мишенью для собственной иммунной системы.

В качестве примеров заболеваний, связанных с этим механизмом можно привести инсулинзависимый сахарный диабет, тиреотоксикоз, аутоиммунный гепатит.

Причины необычной экспрессии молекул МНС II класса при этом неизвестны. Усиление экспрессии этих молекул и их появление в необычных местах может вызвать интерферон.

ИФ является основным продуктом Th1-клеток, возможно, этим объясняется способность полного адъюванта Фрейнда индуцировать аутоиммунные процессы. Во всех случаях такого рода заболеваний индуцируется аутоиммунный процесс клеточного типа.

3. Антигенная мимикрия.

У бактерий имеются антигенные детерминанты, перекрестно реагирующие с нормальными антигенами. В норме непримированные аутореактивные клоны не активируются, т.к. на профессиональных АПК аутоантигены присутствует в низких концентрациях, а на непрофессиональных АПК нет костимулирующих молекул. Появление перекрестно-реагирующего бактериального антигена в большом количестве – приведет аутореактивные клоны в активное состояние.

Возможен и другой механизм. В норме аутореактивные В-лимфоциты не продуцируют антител, так как лишены Т-хелперной помощи. Но в качестве АПК, В-лимфоцит захватывает перекрестно-реагирующий бактериальный антиген, расщепляет его на фрагменты, презентирует эти фрагменты, а среди них может оказаться и чужеродный, на который отреагируют Т-клетки. В результате неаутореактивные Т-хелперы начинают помогать аутореактивным В-лимфоцитам.

Иммунодоминантным антигеном стрептококков группы А является -D-N-ацетилглюкозамин. Этот же сахар определяет специфичность молекулы кератина на эпителиальных клетках. Инфицирование стрептококками группы А может привести к формированию антител, способных реагировать с эпителиальными клетками и повреждать их. К счастью, в большинстве случаев молекулы кератина недоступны для действия антистрептококковых антител, так как замаскированы сиаловой кислотой.

1. 
   Антитела к пневмококковому полисахариду перекрестно реагируют с некоторыми тканевыми антигенами сердца и почек.
2. 
   Антитела, выявляемые при язвенном колите, взаимодействуют с некоторыми штаммами E.coli .
3. 
   Аутоиммунное поражение сердечной мышцы при болезни Чагаса связано с индукцией перекрестно реагирующих антител к Trypanosoma cruzi .
4. 
   При анкилозирующем спондилите – перекрестная реактивность между компонентами клетки Klebsiela и молекулой HLA-B27.
5. 
   Общие эпитопы обнаружены у рецептора TSH и иерсинии .

4. Модификация структуры собственных белков организма.

Присоединение гаптенов приводит к формированию эпитопов, включающих, кроме гаптена, часть белковой молекулы. В случае перекрестного распознавания рецепторами Т- и В-клеток нормальных аутологичных эпитопов развивается аутоиммунная реакция.

-метил-ДОФА индуцирует аутоиммунную гемолитическую анемию, при которой мишенью антител становятся молекулы D (Rh) антигена.

Пенициллинамид и прокаинамид вызывают системную аутоагрессию вплоть до волчаночного синдрома.

Изониазид может вызвать образование антиядерных антител с клиническими проявлениями в виде полиартрита.

-адреномиметики – астматический статус.

Однако строгие доказательства прямой связи индукции аутоиммунного процесса с модификацией аутоантигенов отсутствуют.

5. Нарушение процесса отрицательной селекции.

Нарушение процесса отрицательной селекции в тимусе или на периферии может приводить к неполной элиминации аутоиммунных клонов. Причиной этого может быть функциональная недостаточность дендритных клеток, осуществляющих выбраковку аутоиммунных клонов.

У мышей с мутаций генов, детерминирующих Fas-рецептор и Fas-лиганд, формируется волчаночный синдром с васкулитом, накоплением аутоантител, поражением почки. Очевидно, вследствие блокады Fas-зависимого апоптоза не происходит выбраковки аутореактивных клонов как в тимусе, так и на периферии.

При системной красной волчанке механизм осуществления апоптоза не нарушен, но может быть подавлен вследствие накопления в тканевых жидкостях растворимой формы Fas-рецептора, синтезируемого активированными клетками.

6. Увеличение активности CD5 + -B1-клеток.

У мышей-носителей мутации me (moth eaten - изъеденные молью ), наблюдается повышение содержания В1-клеток, увеличение выработки ими IgM-аутоантител к ДНК, антигенам гранулоцитов и других аутологичных клеток и в результате развитие фатальной аутоиммунной патологии.

Механизм развития поражения (чаще системного) можно представить следующим образом: В1-клетки продуцируют небольшое количество аутоантител. Аутоантитела, взаимодействуя с антигенами, образуют иммунные комплексы. Эти комплексы захватываются макрофагами, расщепляются и фрагменты, включающие идиотипы антител презентируются. Аутореактивные Т-клетки активируются и начинают помогать В-лимфоцитам, продуцирующим аутоантитела.

7. Непосредственная активация аутореактивных В-лимфоцитов .

Вирус Эпштеин-Барр и липополисахариды бактериальных оболочек способны активировать не элиминированные аутореактивные В-лимфоциты без помощи Т-клеток (но титр антител низкий, а афинность невелика).
^

Иммунологические механизмы аутоиммунных поражений

Аутоиммунные процессы гуморального типа характеризуются накоплением аутоантител преимущественно IgG-класса. Аутоантитела принимают участие в следующих иммунных реакциях:

• 
  антителозависимой цитотоксичности – гиперчувствительность II типа (гемолитическая анемия и другие аутоиммунные поражения клеток крови),
• 
  иммунокомплексной – гиперчувствительность III типа (системная красная волчанка),
• 
  стимулирующей (аутоантитела к рецепторам TSH при тиреотоксикозе).

Действие аутоантител реализуется путем подключения комплемента (комплементзависимый цитолиз), макрофагов (опсонизация), естественных киллеров (антителозависимый клеточно-опосредованный цитолиз), а также посредством запуска активирующих сигналов через рецептор-мишень аутоантител.

Аутоиммунные процессы клеточного типа, как правило, более тяжелые и менее чувствительные к лечебным воздействиям.

Основными вариантами клеточных механизмов аутоиммунного повреждения являются цитотоксический – цитолиз, опосредованный CD8 + клетками (инсулинзависимый сахарный диабет), а также ГЗТ – разрушение макрофагами (активированными Th1) и их продуктами с последующим формированием очага хронического иммунного воспаления (рассеянный склероз и ревматоидный артрит).

При цитотоксическом механизме поражения более локализованные, менее деструктивные, последствия связаны с уникальностью поражаемых клеток (сахарный диабет). При развитии ГЗТ в патологию вовлекаются значительные массивы тканей, повреждения более выраженные.
^

Основные типы аутоиммунных заболеваний

Критерии, определяющие аутоиммунную природу заболеваний

(по Э. Витебскому).

• 
  должны определяться антитела;
• 
  может быть идентифицирован и выделен антиген, с которым они реагируют;
• 
  возможна индукция антител к аутоантигену у экспериментальных животных и развитие при этом заболевания с соответствующей симптоматикой.

Проявления аутоиммунных заболеваний зависят от доминирующих иммунных механизмов. Это может быть преимущественно реакция, связанная с выработкой антител, цитокинов или с формированием цитотоксических клеток. Во многом клиническую картину заболевания определяет природа аутоантигена. При его органоспецифичности объектом поражения становится соответствующий орган. При широкой распространенности аутоантигена в организме развивается системный процесс.

Из-за постоянного персистирования аутоантигена (он является нормальным компонентом клеток) аутоиммунные заболевания всегда имеют затяжной характер с признаками самоподдержания. Заболевание подчиняется закономерностям развития иммунных реакций. Поэтому факторы, подавляющие иммунный ответ, оказывают лечебное действие, а иммуностимуляторы поддерживают патологический процесс.

Отличия между системными и органоспецифическими аутоиммунными заболеваниями.

Характеристики	Заболевания
	Органоспецифические	Системные
Доступные концентрации аутоантигенов	Обычно низкие	Высокие
Аутоантитела	Органоспецифичные	Неорганоспецифичные
Тип иммунопатологии	IV (наряду со II)	III (наряду со II)
Органы-мишени	Щитовидная железа, желудок, надпочечники, поджелудочная железа (сочетания)	Сочетанные поражения кожи, почек, суставов и мышц.
Основы терапии	Воздействие на метаболизм	Подавление воспаления и синтеза антител
Злокачественное перерождение	Клеток органа-мишени	Лимфоцитов
Экспериментальное моделирование	Введение аутоантигена в полном адъюванте Фрейнда	Спонтанно у животных определенных генотипов.

^

Наиболее значимые аутоиммунные заболевания

Заболевание	Тип им-мунопа-тологии	Аутоантиген	Сцепление c HLA (отн. риск)
Тиреоидит Хашимото	IV, II	Тиреоглобулин	DR5 (3,2)
Микседема	II (?)	Коллоидный антиген СА2, антигены микросом и мембраны
Тиреотоксикоз	II, IV	Рецептор TSH (вариант со стимуляцией)	DR3 (3,7)
Пернициозная анемия	II	Внутренний фактор Касла,
Аутоиммунный атрофический гастрит	II, IV	микросомный антиген обкладочных клеток желудка
Болезнь Аддисона	II, IV		DR3,В8 (6)
Ранняя менопауза	II
Инсулинзависимый сахарный диабет	IV	Антиген -клеток (декарбоксилаза глутаминовой кислоты?)	DQ2,8
Синдром Гудпасчера	II	Коллаген типа IV	DR2 (15,9)
Тяжелая миастения	II	-цепь ацетилхолинового рецептора	DR3 (2,5)
Мужское бесплодие	II
Вульгарная пузырчатка	II (?)	Эпидермальный кадхерин	DR4 (14,4)
Симпатическая офтальмия	II (?)	Антиген увеального тракта
Острый передний увеит	II (?)	Антиген хрусталика	В27 (10,0)
Рассеянный склероз	IV	Основной белок миелина (?)	DR2 (4,8)
Аутоиммунная гемолитическая анемия	II	I-антиген системы Rh
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура	II	Интегрин gpIIb:IIIa
Идиопатическая лейкопения	II
Первичный билиарный цирроз печени	IV, II	Антиген митохондрий гепатоцитов
Активный хр. гепатит (при отсутствии HbsAg)	IV, II
Язвенный колит	IV, II	Бактериальный липополисахарид, ассоциированный с клетками слизистой оболочки толстой кишки
Синдром Шегрена	IV, III	Антигены эпителия слюнных желез, клеток щитовидной железы, антигены ядер и митохондрий
Ревматоидный артрит	IV, II, III	Антиген синовиальной полости (белок теплового шока?), IgG, коллаген, ядерный антиген RANA, МНС II класса	DR4, B8 (6,2)
Склеродермия	III, IV	Ядерные антигены, IgG
Дерматомиозит	III, IV	То же
Дискоидная красная волчанка	III, IV	То же
Системная красная волчанка	III, IV	ДНК, гистоны, рибосомы, рибонуклеопротеины, кардиолипин	DR3 (5,8)

Характерно, что аутоиммунные заболевания, находящиеся на одном краю спектра часто встречаются вместе. Болезни с разных краев сочетаются между собой относительно редко.

Аутоиммунные поражения щитовидной железы.

• 
  тиреоидит Хашимото,
• 
  первичная микседема,
• 
  тиреотоксикоз (базедова болезнь, или болезнь Грейвса).

Все они, как правило, сопровождаются увеличением щитовидной железы – зобом. Аутоантитела при тиреоидите Хашимото и микседеме ингибируют продукцию и секрецию гормонов, и поэтому сопровождаются гипотиреозом. Гипертрофия железы связана с увеличением размера клеток.

При тиреотоксикозе аутоантигеном служат мембранные рецепторы клеток для тиреотропного гормона. Взаимодействие с ним аутоантител стимулирует клетки, что проявляется гипертиреозом.

Инсулинзависимый сахарный диабет (сахарный диабет типа I)

Основной механизм иммунного поражения – клеточный, обусловлен активностью цитотоксических СD8 + -лимфоцитов.

Природа аутоантигена(ов) точно не выяснена. Основными «кандидатами» на их роль являются внутриклеточная декарбоксилаза глутаминовой кислоты и белок р40. Выявляются также аутоантитела к инсулину, но их роль в патогенезе спорна.

Тяжелая миастения (миастения гравис )

Заболевание обусловлено накоплением аутоантител, взаимодействующих с ацетилхолиновыми рецепторами и конкурирующих с ацетилхолином.

Это приводит к нарушениям передачи нервного импульса в мышцы и мышечной слабостью вплоть до нарушения работы диафрагмы.

Часто сочетается с патологией тимуса:

• 
  гипертрофией с формированием фолликулов в медуллярной части,
• 
  развитием тимомы,
• 
  реже атрофией тимуса.

Рассеянный склероз (множественный склероз)

Возможна вирусная этиология. Повреждение вызывают CD4 + -клетки типа Тh1. Аутоантиген при рассеянном склерозе точно не установлен. Возможно, их несколько и среди них есть основной белок миелина. Экспериментальная модель – аутоиммунный энцефаломиелит, вызываемый введением основного белка миелина в полном адъюванте Фрейнда.

Ревматоидный артрит

Главным фактором поражения служат CD4 + -клетки типа Th1. Аутоантигенами могут служить различные субстанции, в частности RANA - «ядерный антиген ревматоидного артрита».

При ревматоидном артрите нарушено гликозилирование IgG (отсутствуют концевые остатки D-галактозы), что обусловливает изменение конформации молекулы в области С Н 2-доменов. Выявляются антитела к IgG (класса IgM – ревматоидный фактор), коллагену, гистону, ДНК, компонентам цитоскелета.

В результате взаимодействия аутоантигенов с антителами формируются иммунные комплексы и откладываются в эндотелии сосудов, в том числе в суставах. Иммунные комплексы инициируют локальное воспаление в суставной полости. В этот процесс вовлекаются макрофаги. Продуцируемые макрофагами факторы вызывают гиперплазию синовиальной оболочки и повреждение хряща, Синовиальные клетки при этом также активируются и вырабатывают цитокины, поддерживающие воспаление.

Системная красная волчанка

Этиология не установлена. В формировании патологии участвуют как гуморальные, так и Т-клеточные механизмы.

В качестве аутоантигенов выступают:

• 
  ДНК (в том числе двуспиральная, антитела к которой в норме получить не удается; на их выявлении основан один из главных диагностических тестов при системной волчанке), РНК, нуклеопротеины, гистоны,
• 
  кардиолипин, коллаген, компоненты цитоскелета,
• 
  растворимые антигены цитоплазмы клеток (Ro, La),
• 
  мембранные антигены клеток крови (включая лимфоциты).

Основой заболевания является системное поражение соединительной ткани циркулирующими и образующимися in situ иммунными комплексами, активацией системы комплемента, нейтрофилов и макрофагов с отложением коллагена и васкулитами.

В патологический процесс вовлекаются практически всеорганы, но фатальным является, как правило, поражение почек. Многие типичные проявления иммунопатологии могут быть связаны с отложением иммунных комплексов (болезнь иммунных комплексов ).

Болезни системы крови .

• 
  аутоиммунная гемолитическая анемия,
• 
  идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура,
• 
  идиопатическая лейкопения.

Объект аутоиммунной атаки – клетки крови. В патогенезе главная роль принадлежит гуморальным факторам аутоиммунитета. При анемиях на поверхности эритроцитов нередко определяются фиксированные антитела, сами по себе не вызывающие агглютинации или лизиса, но «проявляемые» при добавлении антител к иммуноглобулинам (непрямой тест Кумбса).

Антиэритроцитарные антитела разделяют на:

• 
  тепловые – относятся к IgG и вызывают преимущественно внесосудистый гемолиз, обусловленный FcR-зависимым действием макрофагов или NK-клеток,
• 
  холодовые – относятся к IgM, проявляют свое действие при снижении температуры тела на периферии до 30-32°С (известны естественные холодовые аутоантитела, специфичные к веществу групп крови I).

АУТОИММУНИЗАЦИЯ И ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СИНДРОМЫ

Аутоиммунизация - патологический процесс, в основе ко­торого лежит развитие иммунных реакций на антигены собствен­ных тканей организма.

Развитие иммунной реакции против собственных антигенов является причиной некоторых заболеваний человека, хотя аутоантитела могут быть найдены в сыворотке крови или тканях у многих здоровых людей, особенно в старшей возрастной группе. Безвредные антитела образуются после повреждения ткани и иг­рают физиологическую роль в удалении продуктов разрушения. Кроме того, нормальный иммунный ответ необходим для распо­знавания собственных антигенов гистосовместимости. Аутоиммунные болезни - группа заболеваний, в основе ко­торых лежит развитие иммунных реакций на собственные ткани организма.

Различают три основных признака аутоиммун­ных заболеваний:

▲ наличие аутоиммунной реакции;

▲ наличие клинических и экспериментальных данных, что та­кая реакция на повреждение ткани не вторична, а имеет первич­ное патогенетическое значение;

▲ отсутствие иных определенных причин болезни.

Естественно, что эти признаки наблюдаются лишь при немно­гих заболеваниях, например при системной красной волчанке.

Встречаются аутоиммунные заболевания, при которых аутоантитела направлены против единственного органа или ткани, тогда эти орган или ткань поражаются. Например, при тиреоидите Хашимото антитела абсолютно специфичны для щитовидной железы. В то же время возможны заболевания с образованием разнообразных антител, что приводит к полиорганным повреж­дениям. Так, при системной красной волчанке аутоантитела реа­гируют с составными частями ядер различных клеток, при син­дроме Гудпасчера антитела против базальной мембраны легких и почек (перекрестно реагирующие) вызывают повреждения толь­ко этих органов. Очевидно, что аутоиммунитет подразумевает потерю самотолерантности.

В патогенез аутоиммунизации, видимо, вовлечены иммуноло­гические, генетические и вирусные факторы, взаимодействую­щие с помощью сложных механизмов, которые пока мало из­вестны. Наиболее вероятны следующие.

1. Обходной путь толерантности Т-лимфоцитов-хелперов. То­лерантность к аутоантигену часто обусловлена клональной делецией или анергией специфических Т-лимфоцитов в присутствии полностью компетентных гаптенспецифических В-лимфоцитов. Однако толерантность может быть нарушена одним из двух ме­ханизмов.

Молекулярная мимикрия. Некоторые инфекцион­ные агенты перекрестно реагируют с тканями человека посред­ством их гаптеновых детерминант. Микроорганизмы могут вы­зывать антигенный ответ перекрестно реагирующими гаптеновыми детерминантами в ассоциации с их собственным носителем, к которому Т-лимфоциты-хелперы нетолерантны. Антитело, об­разованное таким образом, может повреждать ткани, которые связаны с перекрестно реагирующими детерминантами. Понятно поэтому, что ревматическое повреждение сердца иногда развива­ется вслед за стрептококковой инфекцией, так как антитела к стрептококковому белку М перекрестно реагируют с М-протеи-ном в сарколемме сердечной мышцы.

2. Поликлональная активация лимфоцитов. Некоторые мик­роорганизмы и продукты их жизнедеятельности способны вы­звать поликлональную (антигеннеспецифическую) активацию В-лимфоцитов. Лучше всего исследованы бактериальные липополисахариды (эндотоксин), которые могут индуцировать лимфо­циты мышей in vitro к образованию антител против ДНК тимоцитов и эритроцитов. Инфицирование клеток вирусом Эпштейна - Барр может дать те же результаты, так как В-лимфоциты чело­века имеют рецепторы к этому вирусу.

3. Дисбаланс функций суп рессорных и Т-лимфоцитов-хелпе-ров. Снижение функциональной активности супрессорных Т-клеток способствует развитию аутоиммунизации и, наоборот, чрез­мерная активность хелперных Т-клеток может вызвать повышение продукции аутоантител В-клетками. Например, при систем­ной красной волчанке человека наблюдается нарушение функци­онирования или уменьшение содержания (иногда то и другое од­новременно) супрессорных Т-клеток и активация хелперных Т-клеток.

4. Появление секвестрированного антигена. Любой аутоантиген, который полностью секвестрирован в процессе развития, рассматривается как инородный, если попадает в кровоток и на него развивается иммунный ответ. Сперматозоиды, основной бе­лок миелина и кристаллин хрусталика могут попасть в категорию антигенов. Например, травма яичек способствует выбросу спер­мы в ткани; вслед за этим появляются антитела к сперматозои­дам.

5. Генетические факторы иммунитета. Эти факторы опреде­ляют частоту и природу аутоиммунных заболеваний. Во-первых, существует семейная предрасположенность к некоторым ауто­иммунным заболеваниям человека, таким как системная красная волчанка, аутоиммунная гемолитическая анемия и аутоиммун­ный тиреоидит. Во-вторых, имеется связь некоторых аутоиммун­ных заболеваний с антигенами системы HLA, особенно II классом антигенов. Например, у большинства больных ревматоидным артритом (аутоиммунное заболевание суставов) имеются HLA-DR4 или HLA-DR1 либо оба этих аллеля.

6. Микробные агенты в аутоиммунитете. Различные микроор­ганизмы, включая бактерии, микоплазмы и вирусы, могут быть вовлечены в развитие аутоиммунитета. Во-первых, вирусные ан­тигены и аутоантигены могут связываться, образуя иммуногенные единицы. Во-вторых, некоторые вирусы, например вирус Эпштейна - Барр, представляют собой неспецифические, поликлональные В-лимфоцитарные митогены и могут вызывать образование аутоантител. В-третьих, вирусная инфекция мо­жет привести к снижению функции супрессорных Т-лимфоцитов.

Вирусы и некоторые другие микроорганизмы, такие как стрептококки и клебсиеллы, могут обладать эпитопами, пере­крестно реагирующими с аутоантигенами. Некоторые инфекци­онные агенты вызывают сильную активацию и пролиферацию СО4+Т-лимфоцитов.