Свертывающие и противосвертывающие системы крови. Свертывание крови (генмостаз): свертывающая и противосвертывающая системы Современные представления о свертывании крови

Нормальное состояние крови в кровеносном русле обеспечивается деятельностью трех систем:

1) свертывающей;

2) противосвертывающей;

3) фибринолитической.

Процессы противодействия свертыванию (антикоагуляции), свертывания (коагуляции), и фибринолиза (растворения образовавшихся тромбов) находятся в состоянии динамического равновесия. Нарушение существующего равновесия может стать причиной патологического тромбообразования или, наоборот, кровоточивости.

Нарушение гемостаза, то есть нормального функционирования указанных систем, наблюдается при многих заболеваниях внутренних органов: ишемической болезни сердца, ревматизме, сахарном диабете, заболеваниях печени, злокачественных новообразованиях, острых и хронических заболеваниях легких и др. Многие врожденные и приобретенные заболевания крови сопровождаются повышенной кровоточивостью. Грозным осложнением воздействия на организм ряда экстремальных факторов является ДВС-синдром (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови).

Свертывание крови – жизненно важное физиологическое приспособление, направленное на сохранение крови в пределах сосудистого русла. Образование сгустка (тромба) при нарушении целостности сосуда должно рассматриваться как защитная реакция, направленная на предохранение организма от кровопотери.

В механизме образования кровоостанавливающего тромба и патологического тромба, закупоривающего мозговой сосуд или сосуд, питающий мышцу сердца, много общего. Справедливо высказывание известного отечественного гематолога В. П. Балуды: «Образование гемостатического тромба в сосудах перерезанной пуповины – первая защитная реакция новорожденного организма. Патологический тромбоз – нередкая непосредственная причина смерти больного при ряде заболеваний».

Тромбоз коронарных (то есть питающих мышцу сердца) и мозговых сосудов как следствие повышения активности свертывающей системы – это одна из ведущих причин смертности в Европе и США.

Процесс свертывания крови – тромбообразование – чрезвычайно сложен.

Сущность тромбоза (гр. thrombos – сгусток, свернувшаяся кровь) заключается в необратимой денатурации белка фибриногена и форменных элементов (клеток) крови. В тромбообразовании участвуют самые разнообразные вещества, находящиеся в тромбоцитах, плазме крови, сосудистой стенке. Весь процесс свертывания можно представить как цепь взаимосвязанных реакций, каждая из которых заключается в активации веществ, необходимых для следующего этапа.

Выделяют плазменный и сосудисто-тромбоцитарный гемостаз. В последнем самое активное участие принимают тромбоциты.

Тромбоциты – кровяные пластинки – это мелкие безъядерные неправильной округлой формы клетки крови. Диаметр их составляет 1–4 мкм, толщина – 1/2-3/4 мкм. Они образуются в костном мозге путем отщепления участков вещества гигантских клеток – мегакариоцитов. Тромбоциты циркулируют в крови в течение 5-11 дней, а затем разрушаются в печени, легких, селезенке.

Кровяные пластинки различают по форме, степени зрелости; в 1 мкл крови содержится 400 тысяч таких пластинок. Тромбоциты содержат биологически активные вещества (в частности, гистамин и серотонин), ферменты. Выделяют 11 факторов свертывания крови, находящихся в тромбоцитах.

Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз

Характеризуется рядом последовательных фаз. Повреждение сосудистой стенки, обнажение ее внутренних структур способствуют адгезии и агрегации тромбоцитов (адгезия – свойство тромбоцитов прилипать к поврежденной внутренней поверхности сосуда; агрегация – свойство тромбоцитов при повреждении сосуда менять форму, набухать, соединяться в агрегаты). В эту фазу выделяются биологически активные вещества, вызывающие сужение сосуда, уменьшая размер повреждения, усиливают адгезию и агрегацию тромбоциов. Образуется первичный рыхлый тромбоцитарный тромб (тромбоцитарная «гемостатическая пробка»).

Плазменный гемостаз

Плазменный гемостаз – каскад последовательных превращений, происходящих в плазме крови с участием 13 факторов свертывания. Факторы свертывания согласно международной классификации обозначены римскими цифрами. Большинство факторов, которые определяют свертывание крови – вещества белковой природы, образующиеся в печени. Их недостаток может быть связан с нарушением функции печени.

Основные фазы процесса: 1) образование тромбопластина; 2) образование тромбина; 3) образование фибрина.

Первая фаза – образование и высвобождение тромбопластина (тромбокиназы) – весьма активного фермента. Различают тканевой (внешний) тромбопластин, выделяющийся из клеток поврежденного сосуда и тканей, и кровяной (внутренний), освобождающийся при разрушении тромбоцитов.

Вторая фаза – образование тромбина. Последний образуется при взаимодействии протромбина и тромбопластина с обязательным участием ионов кальция и других факторов свертывающей системы.

Тромбин, расщепляя фибриноген, превращает его в нерастворимый белок фибрин. Это и есть третья фаза свертывания крови. Нити фибрина, выпадая в осадок, образуют густую сеть, в которой «запутываются» клетки крови, прежде всего эритроциты. Сгусток приобретает красный цвет. Тромбин, кроме того, активирует XIII фактор свертывания крови (фибрин-стабилизирующий), который связывает нити фибрина, укрепляя тромб.

Противосвертывающая система

Включает следующие основные компоненты:

Простациклин (тормозит адгезию и агрегацию тромбоцитов);

Антитромбин III (активирует тромбин, другие факторы свертывания крови);

Гепарин (препятствует образованию кровяного тромбопластина, сдерживает превращение фибриногена в фибрин).

Фибринолитическая система

Эта система разрушает фибрин. Основным компонентом ее является плазмин (фибринолизин), который образуется из плазминогена под действием тканевого активатора плазминогена (ТАП). Плазмин расщепляет фибрин на отдельные фрагменты – продукты деградации фибрина (ПДФ).

В дальнейшем тромб, остановивший кровотечение, подвергается ретракции (сжатию) и лизису (растворению). Патологическое образование тромбов в сосудах мозга, коронарных артериях нередко приводит к инсульту, инфаркту миокарда. Тромбоз вен нижних конечностей может осложниться отрывом тромба и занесением его током крови в сосудистую систему легких – тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА).

Для распознавания нарушений в системе свертывания крови существуют различные лабораторные методы исследования.

Исследования, характеризующие свертывающую систему крови

Исследования, характеризующие сосудисто-тромбоцитарную фазу гемостаза

В течение сосудисто-тромбоцитарной фазы гемостаза (см. выше) образуется тромбоцитарная гемостатическая пробка.

Определение длительности кровотечения позволяет составить общее представление об этом процессе.

Чаще всего время кровотечения определяют после прокола скарификатором (лабораторным инструментом для взятия крови) мочки уха на глубину 3,5 мм. Затем фильтровальной бумажкой каждые 20–30 с снимают выступающую каплю крови. У здоровых людей появление новых капель заканчивается через 2–4 мин после укола. Это и есть время (длительность) кровотечения.

Удлинение времени кровотечения в основном связано с уменьшением количества тромбоцитов или с их функциональной неполноценностью, с изменением проницаемости сосудистой стенки.

Данный вид нарушений наблюдается при некоторых заболеваниях крови – наследственных и приобретенных тромбоцитопениях и тромбоцитопатиях (то есть заболеваниях, при которых количество тромбоцитов уменьшено или нарушены их свойства). Некоторые лекарственные препараты (ацетилсалициловая кислота, гепарин, стрептокиназа) также могут увеличить продолжительность кровотечения.

Абсолютное количество тромбоцитов в единице объема крови проводится подсчетом клеток под микроскопом с помощью специального устройства – камеры Горяева. Нормальное содержание тромбоцитов в периферической крови составляет 200–400 х 109/л.

Уменьшение количества тромбоцитов – тромбоцитопения – наблюдается при многих заболеваниях крови (тромбоцитопеническая пурпура, малокровие, связанное с дефицитом витамина В12, острые и хронические лейкозы), а также при циррозе печени, злокачественных новообразованиях, длительно протекающих воспалительных процессах болезни щитовидной железы.

Ряд вирусных инфекций (корь, краснуха, ветряная оспа, грипп) могут вызвать временное уменьшение числа тромбоцитов.

Тромбоцитопения иногда развивается при приеме ряда лекарственных веществ: левомицетина, сульфаниламидов, ацетилсалициловой кислоты, противоопухолевых препаратов. Длительный прием этих медикаментов должен осуществляться под контролем содержания тромбоцитов в крови. Незначительное снижение числа тромбоцитов отмечалось у женщин в предменструальном периоде.

Некоторые болезни могут сопровождаться повышением содержания тромбоцитов в периферической крови – тромбоцитозом. К ним относятся лимфогранулематоз, злокачественные опухоли, в частности рак желудка, рак почки, некоторые лейкозы, состояние после массивных кровопотерь, удаления селезенки.

Как было указано выше, адгезия и агрегация тромбоцитов – важнейшие этапы в образовании первичной гемостатической пробки.

В лабораторных условиях определяют индекс адгезивности тромбоцитов, в норме равный 20–50 %, и агрегацию тромбоцитов – спонтанную и индуцированную.

У здоровых людей спонтанная агрегация отсутствует или выражена незначительно. Она повышена при атеросклерозе, тромбозах, предтромботических состояниях, инфаркте миокарда, нарушениях жирового обмена, сахарном диабете.

Изучение индуцированной агрегации тромбоцитов может быть использовано для более тонкого дифференцирования ряда заболеваний крови.

Ацетилсалициловая кислота, пенициллин, индометацин, делагил, мочегонные препараты (в частности, фуросемид в больших дозах) способствуют снижению агрегации тромбоцитов, что нужно учитывать при лечении этими препаратами.

Кровь при свертывании образует сгусток, который, сокращаясь, выделяет сыворотку. О ретракции кровяного сгустка судят по количеству выделившейся сыворотки. Степень ретракции (сжатия) сгустка выражают индексом ретракции, в норме он равен 0,3–0,5.

Уменьшение индекса ретракции наблюдается при уменьшении количества тромбоцитов и их функциональной неполноценности.

Свойства стенок мельчайших сосудов (капилляров) проверяются специальными тестами. Для суждения о резистентности (устойчивости) капилляров используются манжеточная проба Румпеля – Лееде – Кончаловского и ее упрощенные варианты – проба жгута, симптом щипка.

Для выполнения пробы на плечо больного накладывается манжета аппарата для измерения артериального давления. В течение 10 мин в манжете поддерживается давление, на 10–15 мм рт. ст. выше минимального артериального давления испытуемого.

Появление мелких точечных кровоизлияний (петехий) расценивается как положительный результат пробы.

Положительная проба Румпеля-Лееде-Кончаловского – признак повышенной хрупкости капилляров, наблюдается при васкулитах (воспалительных заболеваниях сосудов), сепсисе (заражении крови), ревматизме, скарлатине, сыпном тифе, авитаминозе С (цинге), а также инфекционном эндокардите.

На плечо больного можно наложить жгут (симптом жгута). Симптом щипка заключается в появлении на коже подключичной области петехий или кровоподтека после щипка. Отрицательной стороной этих проб является субъективность определения степени сдавливания кожи жгутом или пальцами исследователя.

Исследования, характеризующие плазменную фазу гемостаза

Исследование времени свертывания крови необходимо для определения функционального состояние свертываемости в целом.

Активация XII фактора запускает каскад превращений профермент – фермент, при этом каждый фермент активирует следующий до тех пор, пока не будет достигнута конечная цель – образование фибрина.

Существует более 30 методов определения времени свертывания крови, и поэтому нормы свертываемости колеблются от 2 до 30 мин.

В качестве унифицированных используются метод Сухарева (норма от 2 до 5 мин), метод Ли и Уайта (норма от 5 до 10 мин).

Свертываемость крови снижается при ряде заболеваний печени, апластической анемии – малокровии, связанном с подавлением кроветворной функции костного мозга. Резкое понижение свертываемости крови наблюдается при гемофилии, при этом время свертывания крови может увеличиваться до 60–90 мин.

Гемофилия – это врожденное заболевание, связанное с отсутствием VIII или IX фактора свертывания крови (гемофилия А или гемофилия В).

Заболевание характеризуется повышенной кровоточивостью. Малейшая ранка может стоить больному жизни. Носителями гена болезни являются женщины, а болеют ею только мужчины. Гемофилия оказалась семейной болезнью королевских домов Европы (в том числе России). Из 69 сыновей, внуков и правнуков английской королевы Виктории десять страдали гемофилией.

Время свертывания крови увеличивается при использовании антикоагулянтов (противосвертывающих веществ), в частности гепарина.

Тест используется наряду с определением АЧТВ (см. ниже) в качестве экспресс-метода при лечении гепарином. Допускается удлинение времени свертывания крови в 1,5–2 раза.

Уменьшение времени свертывания крови указывает на гиперкоагуляцию. Оно может наблюдаться после массивных кровотечений, в послеоперационном, послеродовом периоде. Контрацептивные средства (инфекундин, бисекурин, ричевидон и др.) усиливают процессы коагуляции, что проявляется ускорением свертывания крови.

Время рекальцификации плазмы – это время, нужное для образования сгустка фибрина в плазме. Определение проводится в плазме, стабилизированной раствором цитрата натрия. Добавление к плазме хлорида кальция восстанавливает ее коагуляционную (свертывающую) способность.

Время рекальцификации плазмы характеризует процесс свертывания в целом и у здорового человека колеблется в пределах 60-120 с. Изменения времени рекальцификации плазмы наблюдаются при тех же клинических состояниях, что и изменения времени свертывания крови.

Толерантность (устойчивость) плазмы к гепарину, характеризуя состояние свертывающей системы в целом, является в тоже время косвенно и показателем содержания тромбина. Исследование состоит в определении времени образования сгустка фибрина в плазме, к которой добавлены гепарин, раствор хлорида кальция. У здорового человека это время равно 7-15 мин. Если образование сгустка идет за период, превышающий 15 мин, то говорят о пониженной толерантности (устойчивости) плазмы к гепарину.

Снижение толерантности плазмы к гепарину может зависеть от дефицита факторов XII, XI, VIII, V, X и наблюдается при заболеваниях печени (гепатит, цирроз), а также при использовании антикоагулянтов (гепарин, фенилин, варфарин).

Образование сгустка за более короткий период (менее чем за 7 мин) свидетельствует о повышенной толерантности плазмы к гепарину и отмечается при наклонности к гиперкоагуляции (повышенной свертываемости крови).

Состояние гиперкоагуляции наблюдается при сердечной недостаточности и предтромботических состояниях, в послеоперационный период, при злокачественных новообразованиях, в последние месяцы беременности.

Активированное частичное (то есть парциальное) тромбопластиновое время (АЧТВ или АПТВ) – чувствительный метод, выявляющий плазменные дефекты образования тромбопластина. АЧТВ – время, необходимое для образования сгустка фибрина в плазме, бедной тромбоцитами. Использование бестромбоцитной плазмы исключает влияние тромбоцитов.

Пределы колебания АЧТВ у взрослого человека, если он здоров, равны 38–55 с.

Удлинение АЧТВ свидетельствует о гипокоагуляции – снижении свертывающих свойств крови. Чаще всего это зависит от дефицита факторов II, V, VIII, IX, XI, XII свертывания крови при врожденных коагулопатиях. Коагулопатиями обозначаются заболевания и состояния, связанные с нарушением свертывания крови.

На свойстве АЧТВ удлиняться при избытке в крови гепарина основано применение этого теста для контроля за состоянием свертывающей системы при терапии гепарином. При внутривенном капельном введении гепарина скорость вливания подбирают таким образом, чтобы поддерживать АЧТВ на уровне, который в 1,5–2,5 раза превышает исходный.

При подкожном введении гепарина дозу также подбирается с учетом АЧТВ, которое определяют за 1 ч до очередного введения гепарина. И если АЧТВ окажется удлиненным более чем в 2,5 раза по сравнению с исходным, то снижают дозу препарата или увеличивают интервал между введениями.

Следует иметь в виду, что АЧТВ подвержено значительным суточным колебаниям. Максимальные значения АЧТВ наблюдаются в ранние утренние часы, минимальные – к концу дня.

Протромбиновое время – это время образования сгустка фибрина в плазме при добавлении к ней хлорида кальция и тканевого стандартизированного тромбопластина. Протромбиновое время характеризует активность так называемого протромбинового комплекса (факторов VII, V, X и собственно протромбина – фактора II).

Результат исследования выражают в секундах (протромбиновое время), которое в норме равно 11–15 с.

Чаще вычисляют протромбиновый индекс, сравнивая протромбиновое время здорового человека (стандартные серии тромбопластина) с протромбиновым временем обследуемого.

В норме пределы колебания протромбинового индекса равны 93-107 %, или, в единицах системы СИ, 0,93-1,07.

Уменьшение протромбинового индекса – это признак снижения свертывающих свойств крови.

В связи с тем что синтез факторов протромбинового комплекса имеет место в клетках печени, при заболеваниях последней количество их снижается и протромбиновый индекс в определенной степени может служить показателем функционального состояния печени.

Для образования факторов протромбинового комплекса необходим витамин К. При его дефиците, нарушении всасывания витамина в кишечнике при энтероколитах, дисбактериозе протромбиновый индекс также может снижаться.

Антагонистами витамина К являются противосвертывающие вещества непрямого действия (фенилин, синкумар, варфарин). Терапия этими препаратами должна контролироваться исследованием протромбинового времени или протромбинового индекса.

Большие дозы ацетилсалициловой кислоты, диуретики типа гипотиазида вызывают снижение протромбинового индекса, что должно учитываться при применении этих препаратов одновременно с фенилином, синкумаром.

Увеличение протромбинового индекса говорит о снижении свертывающих свойств крови и наблюдается в предтромботическом состоянии, в последние месяцы беременности, а также при приеме противозачаточных препаратов типа инфекундина, бисекурина.

Значение протромбинового времени зависит от применяемых для исследования тканевых тромбопластинов. Более стандартизированным тестом является международное нормализационное отношение (МНО). Как правило при лечении противосвертывающими препаратами (антикоагулянтами) непрямого действия достаточно добиться увеличения МНО от двух до трех, что соответствует увеличению протромбинового времени в 1,3-1,5 раза по сравнению с исходным значением (или соответственно снижению протромбинового индекса).

Концентрация фибриногена. Фибриноген (плазменный фактор I) синтезируется главным образом клетками печени. В крови он находится в растворенном состоянии и под влиянием тромбина превращается в нерастворимый фибрин. Нормальная концентрация фибриногена в крови, определяемая методом Рутберга, составляет 2–4 г/л (200–400 мг%).

Повышение концентрации фибриногена говорит о гиперкоагуляции (то есть повышенной свертываемости крови) и наблюдается при инфаркте миокарда, предтромботических состояниях, при ожогах, в последние месяцы беременности, после родов, хирургических вмешательств.

Отмечено увеличение концентрации фибриногена при воспалительных процессах (в частности, при воспалении легких), злокачественных новообразованиях (рак легкого).

Тяжелые болезни печени с выраженными нарушениями ее функции сопровождаются гипофибриногенемией – снижением концентрации фибриногена в крови.

Исследование фибринолитического звена гемостаза

Фибринолитическая активность. После того как сгусток фибрина (тромб) образовался, уплотнился и сократился, начинается сложный ферментативный процесс, ведущий к его растворению.

Этот процесс (фибринолиз) происходит под воздействием плазмина, который находится в крови в виде неактивной формы – плазминогена. Переход плазминогена в плазмин стимулируют активаторы плазменного, тканевого и бактериального происхождения. Тканевые активаторы образуются в ткани предстательной железы, легких, матки, плаценты, печени.

Об активности фибринолиза судят по степени быстроты растворения сгустка фибрина. Естественный лизис, определенный с помощью метода Котовщиковой, равен 12–16 % сгустка; определенный более сложным методом лизиса эуглобулинового сгустка – 3–5 ч.

Если растворение сгустка ускорено, это свидетельствует о склонности к кровоточивости, если удлинено, говорят о предтромботическом состоянии. Значительное повышение фибринолитической активности отмечается при поражении органов, богатых активаторами плазминогена (легкие, предстательная железа, матка), и при хирургических вмешательствах на этих органах.

Снижение фибринолитической активности наблюдается при инфаркте миокарда, злокачественных опухолях, и в частности раке желудка.

Свертывающая (коагуляционная) система крови.

Гемокоагуляция заключается в переходе растворимого белка плазмы крови фибриногена в нерастворимое состояние – фибрин, что ведет к образованию тромба, закрывающего просвет поврежденного сосуда, и остановке кровотечения.

Факторы свертывания крови содержаться в плазме крови, в форменных элементах и тканях, это в основном белки, многие из которых являются ферментами, но находятся в крови в неактивном состоянии.

Факторы свертывания крови:

ü F I. (фибриноген) – под влиянием тромбина переходит в фибрин, в результате чего образуются нити фибрина.

ü F II. (протромбин) – под влиянием протромбиназы превращается в тромбин.

ü F III. (тромбопластин) – активирует фактор VII и, вступая с ним в комплекс, активирует фактор Х.

ü F IV. (ионы кальция) – участвует в образовании ряда факторов свертывания крови.

ü F V. (проакцелерин) – активируется тромбином (входит в состав протромбиназы).

ü F VII. (проконвертин) – участвует в образовании протромбиназы по внешнему механизму.

ü F VIII. (антигемофильный глобулин А) – образует комплекс с фактором Виллебранда и специфическим антигеном, активируется тромбином, совместно с фактором IXа способствует активации фактора Х.

ü F IX. (антигемофильный глобулин В) – активирует факторы VII и Х.

ü F X. (Стуарта – Прауэр) – является составной частью протромбина.

ü F XI. (предшественник тромбопластина) – необходим для активации фактора IX, активируется фактором XIIа.

ü F XII. (Хагемана, или контакта) – активируется отрицательно заряженными поверхностями, адреналином, калликреином; после этого, активирует факторы VII, XI и переводит прекаллекреин в каллекреин, запускает внутренний механизм образования протромбиназы и фибринолиза.

ü F XIII. (фибринстабилизирующий фактор, фибриназа) – стабилизирует фибрин.

ü F XIV. (фактор Флетчера, прекаллекреин) – активируется фактором XIIа; переводит кининоген в кинин, участвует в активации факторов IX, XII и плазминогена.

ü F XV. (фактор Фитцжеральда, Фложек, Вильямса) – участвует в активации фактора XII и переводе плазминогена в плазмин;

Основными плазменными факторами свертывания крови являются: I – фибриноген; II – протромбин; III – тканевый тромбопластин; IV – ионы кальция.

Факторы с V по XIII – это дополнительные факторы, ускоряющие процесс свертывания крови.

Противосвертывающая (антикоагулянтная) система крови.

Сохранение крови в жидком состоянии определяется наличием в кровотоке естественных веществ, обладающих антикоагулянтной активностью, к ним относятся:

Антитромбин-3 (механизм его действия - блокада тромбина);

Гепарин (механизм его действия – снижение адгезии и агрегации тромбоцитов);

Антитромбин-3 и гепарин обеспечивают 80 % антикоагулянтной активности.

- 2 – Макроглобулин (прогрессивный ингибитор тромбина, калликреина, плазмина и трипсина) дает 10%;

Протеины С, S и другие антикоагулянты.

Вторичные физиологические антикоагулянты – образуются в процессе свертывания крови и фибринолиза в результате ферментативной деградации ряда факторов свертывания, в следствии чего после начальной активации они утрачивают способность участвовать в гемокоагуляционном процессе и приобретают свойства антикоагулянтов (фибрин, антитромбин-4, продукты расщепления фибрина)

Существуют 2 противосвертывающие системы:

1. Естественные антикоагулянты, которые обеспечивают нейтрализацию небольшого избытка протромбина на местном уровне, без привлечения других систем организма. Сюда же входят клетки макрофаги, которые способны поглощать факторы свертывания.

2. Включается через рецепторные окончания, избытком тромбина в крови. Рефлекторно повышается выделение естественных антикоагулянтов и активаторов фибринолиза.

Фибринолитическая (плазминовая) система крови.

Фибринолиз – процесс расщепления фибринового сгустка, в результате которого происходит расщепление просвета сосуда.

Плазминовая система состоит из 4х основных компонентов :

1. Плазминоген;

2. Плазмин;

3. Активаторы проферментов фибринолиза;

4. Ингибиторы фибринолиза.

Различают 2 вида фибринолиза:

1. Ферментативный фибринолиз – осуществляется при участии протеолитического фермента – плазмина. Происходит расщепление фибрина до продуктов деградации.

2. Не ферментативный – осуществляется комплексами гепарин с адреналином, фибриногеном, фибриназой, антиплазмином, которые тормозят свертывание крови и растворяют предстадии фибрина.

Процесс фибринолиза идет по 2м механизмам: внешнему и внутреннему.

Фибринолиз протекает в 3 фазы:

1. В первой фазе образуется кровяной активатор плазминоген из кровяного проактиватора;

2. Во второй фазе кровяной активатор плазминогена вместе с другими стимуляторами (щелочная и кислая фосфатаза) превращают плазминоген в активную форму плазмина.

3. В третьей фазе плазмин расщепляет фибрин до пептидов и аминокислот.

Нормальное состояние крови в кровеносном русле обеспечивается деятельностью трех систем:

1) свертывающей;

2) противосвертывающей;

3) фибринолитической.

Процессы свертывания (коагуляции), противодействия свертыванию (антикоагуляции) и фибринолиза (растворения образовавшихся тромбов) находятся в состоянии динамического равновесия. Нарушение существующего равновесия может стать причиной патологического тромбообразования или, наоборот, кровоточивости.

Нарушения гемостаза — нормального функционирования указанных систем — наблюдается при многих заболеваниях внутренних органов: ишемической болезни сердца, ревматизме, сахарном диабете, заболеваниях печени, злокачественных новообразованиях, острых и хронических заболеваниях легких и др. Многие врожденные и приобретенные заболевания крови сопровождаются повышенной кровоточивостью. Грозным осложнением воздействия на организм ряда экстремальных факторов является ДВС-синдром (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови).

Свертывание крови является жизненно важным физиологическим приспособлением, направленным на сохранение крови в пределах сосудистого русла. Образование сгустка (тромба) при нарушении целостности сосуда должно рассматриваться как защитная реакция, направленная на предохранение организма от кровопотери.

В механизме образования кровоостанавливающего тромба и патологического тромба, закупоривающего мозговой сосуд или сосуд, питающий мышцу сердца, много общего. Справедливо высказывание известного отечественного гематолога В. П. Балуды: «Образование гемостатического тромба в сосудах перерезанной пуповины — первая защитная реакция новорожденного организма. Патологический тромбоз — нередкая непосредственная причина смерти больного при ряде заболеваний».

Тромбоз коронарных (питающих мышцу сердца) и мозговых сосудов как следствие повышения активности свертывающей системы — одна из ведущих причин смертности в Европе и США.

Процесс свертывания крови — тромбообразование — чрезвычайно сложен.

Сущность тромбоза (греч. thrombos — сгусток, свернувшаяся кровь) заключается в необратимой денатурации белка фибриногена и форменных элементов (клеток) крови. В тромбообразовании принимают участие самые разнообразные вещества, находящиеся в тромбоцитах, плазме крови, сосудистой стенке.

Весь процесс свертывания можно представить как цепь взаимосвязанных реакций, каждая из которых заключается в активации веществ, необходимых для следующего этапа.

Выделяют плазменный и сосудисто-тромбоцитар-ный гемостаз. В последнем самое активное участие принимают тромбоциты.

Тромбоциты — кровяные пластинки — мелкие безъядерные неправильно округлой формы клетки крови. Диаметр их составляет 1-4 мкм, а толщина 0,5-0,75 мкм. Они образуются в костном мозге путем отщепления участков вещества гигантских клеток — мегакариоцитов. Тромбоциты циркулируют в крови в течение 5-11 дней, а затем разрушаются в печени, легких, селезенке.

Кровяные пластинки различаются по форме, степени зрелости; в 1 мкл крови их содержится 200-400 тысяч.

Тромбоциты содержат биологически активные вещества (в частности, гистамин и серотонин), ферменты. Выделяют 11 факторов свертывания крови, находящихся в тромбоцитах.

3.1. Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз

Характеризуется целым рядом последовательных фаз. Повреждение сосудистой стенки, обнажение ее внутренних структур способствуют адгезии и агрегации тромбоцитов (адгезия — свойство тромбоцитов прилипать к поврежденной внутренней поверхности сосуда; агрегация — свойство тромбоцитов при повреждении сосуда менять форму, набухать, соединяться в агрегаты). В эту фазу выделяются биологически активные вещества, которые вызывают сужение сосуда, уменьшая размер повреждения, усиливают адгезию и агрегацию тромбоцитов. Образуется первичный рыхлый тромбацитарный тромб (тромбоцитарная «гемостатическая пробка») — рис. 2.

ПОВРЕЖДЕНИЕ ВНУТРЕННЕЙ ПОВЕРХНОСТИ СОСУДА

АДГЕЗИЯ ТРОМБОЦИТОВ

АКТИВАЦИЯ ТРОМБОЦИТОВ

АГРЕГАЦИЯ ТРОМБОЦИТОВ

ПЕРВИЧНЫЙ ТРОМБОЦИТАРНЫЙ ТРОМБ

Рис. 2. Схема тромбоцитарно-сосудистого гемостаза

3.2. Плазменный гемостаз

Плазменный гемостаз представляет собой каскад последовательных превращений, происходящих в плазме крови с участием 13 факторов свертывания (табл. 3). Факторы свертывания согласно международной классификации обозначены римскими цифрами.

Большинство факторов свертывания крови — вещества белковой природы, образующиеся в печени. Их недостаток может быть связан с нарушением функции печени.

Основные фазы процесса:

1) образование тромбопластина;
2) образование тромбина;
3) образование фибрина.

Первая фаза — образование и высвобождение тромбопластина (тромбокиназы) — весьма активного фермента.

Различают тканевой (внешний) тромбопластин, выделяющийся из клеток поврежденного сосуда и тканей, и кровяной (внутренний), освобождающийся при разрушении тромбоцитов.

Вторая фаза — образование тромбина. Последний образуется при взаимодействии протромбина и тромбопластина с обязательным участием ионов кальция и других факторов свертывающей системы.

Тромбин, расщепляя фибриноген, превращает его в нерастворимый белок фибрин. Это и есть третья фаза свертывания крови.

Нити фибрина, выпадая в осадок, образуют густую сеть, в которой «запутываются» клетки крови, прежде всего эритроциты.

Сгусток приобретает красный цвет. Тромбин, кроме того, активирует XIII фактор свертывания крови (фибринстабилизирующий), который связывает нити фибрина, укрепляя тромб.

3.3. Противосвертывающая система

Включает следующие основные компоненты:

Простациклин (тормозит адгезию и агрегацию тромбоцитов);

Антитромбин III (активирует тромбин и другие факторы свертывания крови);

Гепарин (препятствует образованию кровяного тромбопластина, сдерживает превращение фибриногена в фибрин).

3.4. Фибринолитическая система

Эта система разрушает фибрин. Основным компонентом ее является плазмин (фибринолизин), который образуется из плазминогена под действием тканевого активатора плазминогена (ТАП).

Плазмин расщепляет фибрин на отдельные фрагменты — продукты деградации фибрина (ПДФ).

В дальнейшем тромб, остановивший кровотечение, подвергается ретракции (сжатию) и лизису (растворению).

Патологическое тромбообразование в сосудах мозга, коронарных артериях нередко приводит к инсульту, инфаркту миокарда.

Тромбоз вен нижних конечностей может осложниться отрывом тромба и занесением его током крови в сосудистую систему легких — тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА).

Для распознавания нарушений в системе свертывания крови существует различные лабораторные методы исследования.

Таблица 3

Факторы свертывания крови (плазменные)

	Название фактора	Свойства и функции
	Фибриноген	Белок. Под влиянием тромбина превращается в фибрин
	Протромбин	Белок. Синтезируется в печени при участии витамина К
	Тромбопластин (тромбокиназа)	Протеолитический фермент. Превращает протромбин в тромбин
	Ионы кальция	Потенцируют большинство факторов свертывания крови
	Проакцелерин
	Акцелерин	Потенцирует превращение протромбина в тромбин
	Проконвертин	Синтезируется в печени при участии витамина К. Активирует тканевой тромбопластин
	Антигемофильный глобулин А
	Фактор Кристмаса	Участвует в образовании тканевого тромбопластина
	Фактор Стюарта -Прауэра (тромботропин)	Участвует в образовании тромбина, кровяного и тканевого тромбопластина
	Предшественник плазменного тромбопластина	Участвует в образовании плазменного тромбопластина
	Фактор Хагемана (фактор контакта)	Начинает и локализует тромбообразование
	Фибринстабилизирующий фактор	Переводит нестабильный фибрин в стабильный

Для распознавания нарушений в системе свертывания крови существуют различные лабораторные методы исследования.

3.5. Исследования, характеризующие свертывающую систему крови

3.5.1. Исследования, характеризующие сосудисто-тромбоцитарную фазу гемостаза

В течение сосудисто-тромбоцитарной фазы гемостаза (см. выше) образуется тромбоцитарная гемостатическая пробка. Определение времени (длительности) кровотечения позволяет составить общее представление об этом процессе.

Чаще всего время кровотечения определяют прокалывая скарификатором (лабораторным инструментом для взятия крови) мочку уха на глубину 3,5 мм. Фильтровальной бумажкой каждые 20-30 сек снимают капли крови выступающие после прокола. У здоровых людей появление новых капель заканчивается через 2-4 мин после укола. Это и есть время (длительность) кровотечения.

Удлинение времени кровотечения в основном связано с уменьшением количества тромбоцитов или с их функциональной неполноценностью, с изменением проницаемости сосудистой стенки. Этот вид нарушений наблюдается при некоторых заболеваниях крови — наследственных и приобретенных тромбоцитопениях и тромбоцитопатиях (заболеваниях, при которых количество тромбоцитов уменьшено или нарушены их свойства). Некоторые лекарственные препараты (ацетилсалициловая кислота, гепарин, стрептокиназа) также могут увеличить продолжительность кровотечения.

Определение абсолютного количества тромбоцитов в единице объема крови проводится подсчетом клеток под микроскопом с помощью специального устройства — камеры Горяева. Нормальное содержание тромбоцитов в периферической крови составляет 200-400 х 10 9 /л.

Уменьшение количества тромбоцитов — тромбоцитопения — наблюдается при многих заболеваниях крови (тромбоцитопеническая пурпура, малокровие, связанное с дефицитом витамина В 12 , острые и хронические лейкозы), а также при циррозе печени, злокачественных новообразованиях, заболеваниях щитовидной железы, длительно протекающих воспалительных процессах.

Ряд вирусных инфекций (корь, краснуха, ветряная оспа, грипп) могут вызвать временное уменьшение числа тромбоцитов.

Тромбоцитопения может развиться при приеме ряда лекарственных веществ: левомицетина, сульфаниламидов, ацетилсалициловой кислоты, противоопухолевых препаратов. Длительный прием этих медикаментов должен осуществляться под контролем содержания тромбоцитов в крови. Незначительное снижение числа тромбоцитов отмечено у женщин в предменструальном периоде.

Некоторые заболевания могут сопровождаться повышением содержания тромбоцитов в периферической крови — тромбоцитозом .

К ним относятся лимфогранулематоз, злокачественные опухоли, в частности рак желудка, рак почки, некоторые лейкозы, состояние после массивных кровопотерь, удаления селезенки.

Как было указано выше, адгезия и агрегация тромбоцитов — важнейшие этапы в образовании первичной гемостатической пробки. В лабораторных условиях определяют индекс адгезивности (слипчивости) тромбоцитов, в норме равный 20-50%, и агрегацию тромбоцитов — спонтанную и индуцированную.

У здоровых людей спонтанная агрегация отсутствует или выражена незначительно. Спонтанная агрегация повышена при атеросклерозе, тромбозах, пред-тромботических состояниях, инфаркте миокарда, нарушениях жирового обмена, сахарном диабете.

Изучение индуцированной агрегации тромбоцитов может быть использовано для более тонкого дифференцирования ряда заболеваний крови.

Ацетилсалициловая кислота, пенициллин, индометацин, делагил, мочегонные препараты (в частности, фуросемид в больших дозах) способствуют снижению агрегации тромбоцитов, что нужно учитывать при лечении этими препаратами.

Кровь при свертывании образует сгусток, который, сокращаясь, выделяет сыворотку. О ретракции кровяного сгустка судят по количеству выделившейся сыворотки. Степень ретракции (сжатия) сгустка выражают индексом ретракции, в норме равном 0,3-0,5.

Уменьшение индекса ретракции наблюдается при уменьшении количества тромбоцитов и их функциональной неполноценности.

Свойства стенок мельчайших сосудов (капилляров) проверяются специальными тестами. Для суждения о резистентности (устойчивости) капилляров используется манжеточная проба Румпеля-Лееде-Кончаловского и ее упрощенные варианты — проба жгута, симптом щипка.

Для выполнения пробы на плечо больного накладывают манжету аппарата для измерения артериального давления. В течение 10 мин в манжете поддерживается давление, на 10-15 мм рт.ст. выше минимального артериального давления испытуемого. Появление мелких точечных кровоизлияний (петехий) расценивается как положительный результат пробы.

Положительная проба Румпеля—Лееде—Конча-ловского указывает на повышенную хрупкость капилляров и наблюдается при васкулитах (воспалительных заболеваниях сосудов), сепсисе (заражении крови), ревматизме, инфекционном эндокардите, скарлатине, сыпном тифе, авитаминозе С (цинге).

На плечо больного может быть наложен жгут (симптом жгута). Симптом щипка заключается в появлении на коже подключичной области петехий или кровоподтека после щипка. Отрицательной стороной этих проб является субъективность определения степени сдавливания кожи жгутом или пальцами исследователя.

3.5.2. Исследования, характеризующие плазменную фазу гемостаза

Исследование времени свертывания крови характеризует функциональное состояние свертываемости в целом. Активация XII фактора (см. табл. 3) запускает каскад превращений профермент — фермент, причем каждый фермент активирует следующий до тех пор, пока не будет достигнута конечная цель — образование фибрина.

Описано более 30 методов определения времени свертывания крови, поэтому нормы свертываемости колеблются от 2 до 30 мин. В качестве унифицированных используются два метода: метод Сухарева (норма от 2 до 5 мин), метод Ли-Уайта (норма от 5 до 10 мин).

Свертываемость крови понижается при ряде заболеваний печени, апластической анемии — малокровии, связанном с подавлением кроветворной функции костного мозга.

Резкое понижение свертываемости крови наблюдается при гемофилии — время свертывания крови может увеличиваться до 60-90 мин.

Гемофилия — врожденное заболевание, связанное с отсутствием VIII или IX факторов свертывания крови (гемофилия А или гемофилия В). Заболевание характеризуется повышенной кровоточивостью. Малейшая ранка может стоить больному жизни. Носителями гена болезни являются женщины, а болеют ею только мужчины. Гемофилия оказалась семейной болезнью королевских домов Европы (в том числе России). Из 69 сыновей, внуков и правнуков английской королевы Виктории 10 страдали гемофилией.

Время свертывания крови увеличивается при использовании антикоагулянтов (противосвертывающих веществ), в частности гепарина. Тест используется наряду с определением АЧТВ (см. ниже) в качестве экспресс-метода при лечении гепарином. Допускается удлинение времени свертывания крови в 1,5-2 раза.

Уменьшение времени свертывания крови указывает на гиперкоагуляцию и может наблюдаться после массивных кровотечений, в послеоперационном, послеродовом периоде. Контрацептивные средства (инфекундин, бисекурин, ричевидон и др.) усиливают процессы коагуляции, что проявляется ускорением свертывания крови.

Время рекальцификации плазмы — это время, необходимое для образования сгустка фибрина в плазме. Определение проводится в плазме, стабилизированной раствором цитрата натрия. Добавление к плазме хлорида кальция восстанавливает ее коагуляционную (свертывающую) способность. Время рекальцификации плазмы характеризует процесс свертывания в целом и у здорового человека колеблется в пределах 60-120 сек. Изменения времени рекальцификации плазмы наблюдается при тех же клинических состояниях, что и изменения времени свертывания крови.

Толерантность (устойчивость) плазмы к гепарину , характеризуя состояние свертывающей системы в целом, является в то же время косвенным показателем содержания тромбина. Исследование состоит в определении времени образования сгустка фибрина в плазме, к которой добавлены гепарин и раствор хлорида кальция. У здорового человека это время равно 7-15 мин. Если образование сгустка происходит за период, превышающий 15 мин, то говорят о пониженной толерантности (устойчивости) плазмы к гепарину.

Понижение толерантности плазмы к гепарину может зависеть от дефицита факторов V, VIII, X, XI, XII (см. табл. 3) и наблюдается при заболеваниях печени (гепатит, цирроз), а также при использовании антикоагулянтов (гепарин, фенилин, варфарин).

Образование сгустка за более короткий период (менее чем за 7 мин) свидетельствует о повышенной толерантности плазмы к гепарину и отмечается при наклонности к гиперкоагуляции (повышенной свертываемости крови).

Состояние гиперкоагуляции наблюдается при сердечной недостаточности, предтромботических состояниях, в последние месяцы беременности, в послеоперационном периоде, при злокачественных новообразованиях.

Активированное частичное (парциальное) тромбопластиновое время (АЧТВ или АПТВ) — чувствительный метод, выявляющий плазменные дефекты образования тромбопластина (см. табл. 3). АЧТВ — время, необходимое для образования сгустка фибрина в плазме, бедной тромбоцитами. Использование бестромбоцитной плазмы исключает влияние тромбоцитов.

Пределы колебания АЧТВ у здорового взрослого человека равны 38-55 сек.

Удлинение АЧТВ свидетельствует о гипокоагуляции — снижении свертывающих свойств крови. Чаще всего это зависит от дефицита факторов И, V, VIII, IX, XI, XII свертывания крови при врожденных коагулопатиях. Коагулопатиями обозначаются заболевания и состояния, связанные с нарушением свертывания крови.

На свойстве АЧТВ удлиняться при избытке в крови гепарина основано применение этого теста для контроля за состоянием свертывающей системы при терапии гепарином. При внутривенном капельном введении гепарина скорость вливания подбирают таким образом, чтобы поддерживать АЧТВ на уровне, в 1,5-2,5 раза превышающем исходный.

При подкожном введении гепарина его дозу также подбирают с учетом АЧТВ, которое определяют за 1 ч до очередного введения гепарина. И если АЧТВ окажется удлиненным более чем в 2,5 раза по сравнению с исходным, то снижают дозу препарата или увеличивают интервал между введениями.

Следует иметь в виду, что АЧТВ подвержено значительным суточным колебаниям. Максимальные значения АЧТВ наблюдаются в ранние утренние часы, минимальные — к концу дня.

Протромбиновое время — время образования сгустка фибрина в плазме при добавлении к ней хлорида кальция и тканевого стандартизированного тромбопластина. Протромбиновое время характеризует активность так называемого протромбинового комплекса (факторов V, VII, X и собственно протромбина — фактора II). Результат исследования выражают в секундах (протромбиновое время), которое в норме равно 11-15 сек. Чаще вычисляют протромбиновый индекс , сравнивая протромбиновое время здорового человека (стандартные серии тромбопластина) с протромбиновым временем обследуемого.

В норме пределы колебания протромбинового индекса равны 93-107% или в единицах системы СИ — 0,93-1,07.

Снижение протромбинового индекса говорит о снижении свертывающих свойств крови.

В связи с тем, что синтез факторов протромбинового комплекса происходит в клетках печени, при заболеваниях последней количество их снижается и протромбиновый индекс в определенной степени может служить показателем функционального состояния печени.

Для образования факторов протромбинового комплекса необходим витамин К. При его дефиците, нарушении всасывания витамина в кишечнике при энтероколитах, дисбактериозе протромбиновый индекс также может снижаться.

Антагонистами витамина К являются противосвертывающие вещества непрямого действия (фенилин, синкумар, варфарин). Терапия этими препаратами должна контролироваться исследованием протромбинового времени или протромбинового индекса.

Большие дозы ацетилсалициловой кислоты, диуретики типа гипотиазида вызывают снижение протромбинового индекса, что должно учитываться при применении этих препаратов одновременно с фенилином, синкумаром.

Увеличение протромбинового индекса говорит о повышении свертывающих свойств крови и наблюдается в предтромботическом состоянии, в последние месяцы беременности, а также при приеме противозачаточных препаратов типа инфекундина, бисекурина.

Нормальное значение протромбинового времени зависит от применяемых для исследования тканевых тромбопластинов. Более стандартизированным тестом является международное нормализационное отношение (MHO) . В большинстве случаев при лечении противосвертывающими препаратами (антикоагулянтами) непрямого действия достаточно добиться увеличения MHO в пределах от 2 до 3, что соответствует увеличению протромбинового времени в 1,3-1,5 раза по сравнению с исходным значением (или, соответственно, снижению протромбинового индекса).

Концентрация фибриногена . Фибриноген (плазменный фактор I) синтезируется главным образом клетками печени. В крови он находится в растворенном состоянии и под влиянием тромбина превращается в нерастворимый фибрин. В норме концентрация фибриногена в крови, определяемая унифицированным методом Рутберга, составляет 2-4 г/л (200-400 мг%).

Повышение концентрации фибриногена говорит о гиперкоагуляции (повышенной свертываемости крови) и наблюдается при инфаркте миокарда, предтромботических состояниях, при ожогах, в последние месяцы беременности, после родов, хирургических вмешательств.

Отмечено увеличение концентрации фибриногена при воспалительных процессах (в частности, при воспалении легких), злокачественных новообразованиях (рак легкого).

Тяжелые заболевания печени с выраженными нарушениями ее функции сопровождаются гипофибриногенемией — снижением концентрации фибриногена в крови.

3.5.3. Исследование фибринолитического звена гемостаза

Фибринолитическая активность . После того как сгусток фибрина (тромб) образовался, уплотнился и сократился, начинается сложный ферментативный процесс, ведущий к его растворению. Этот процесс (фибринолиз) происходит под воздействием плазмина, который находится в крови в виде неактивной формы — плазминогена. Переход плазминогена в плазмин стимулируют активаторы плазменного, тканевого и бактериального происхождения. Тканевые активаторы образуются в ткани предстательной железы, легких, матки, плаценты, печени.

Об активности фибринолиза судят по быстроте растворения сгустка фибрина. Естественный лизис, определенный методом Котовщиковой, равен 12-16% сгустка; определенный более сложным методом лизиса эуглобулинового сгустка — 3-5 ч.

Если растворение сгустка ускорено, это свидетельствует о склонности к кровоточивости, если удлинено — о предтромботическом состоянии.

Повышение фибринолитической активности отмечается при поражении органов, богатых активаторами плазминогена (легкие, предстательная железа, матка), и при хирургических вмешательствах на этих органах.

Снижение фибринолитической активности наблюдается при инфаркте миокарда, злокачественных опухолях, в частности раке желудка.

Сущность и значение свертывания крови .

Если выпущенную из кровеносного сосуда кровь оставить на некоторое время, то из жидкости она вначале превращается в желе, а затем в крови организуется более или менее плотный сгусток, который, сокращаясь, выжимает из себя жидкость, называемую кровяной сывороткой. Это - плазма, лишенная фибрина. Описанный процесс называется свертыванием крови (гемокоагуляцией ). Его сущность заключается в том, что растворенный в плазме белок фибриноген в определенных условиях переходит в нерастворимое состояние и выпадает в осадок в виде длинных нитей фибрина. В ячейках этих нитей, как в сетке, застревают клетки и коллоидное состояние крови в целом меняется. Значение этого процесса заключается в том, что свернувшаяся кровь не вытекает из раненного сосуда, предотвращая смерть организма от кровопотери.

Свертывающая система крови . Ферментативная теория свертывания .

Первая теория, объясняющая процесс свертывания крови работой специальных ферментов, была разработана в 1902 г. русским ученым Шмидтом. Он считал, что свертывание протекает в две фазы. В первую один из белков плазмы протромбин под влиянием освобождающихся из разрушенных при травме клеток крови, особенно тромбоцитов, ферментов (тромбокиназы ) и ионов Са переходит в фермент тромбин . На второй стадии под влиянием фермента тромбина растворенный в крови фибриноген превращается в нерастворимый фибрин , который и заставляет кровь свертываться. В последние годы жизни Шмидт стал выделять в процессе гемокоагуляции уже 3 фазы: 1- образование тромбокиназы, 2- образование тромбина. 3- образование фибрина.

Дальнейшее изучение механизмов свертывания показало, что это представление весьма схематично и не полностью отражает весь процесс. Основное заключается в том, что в организме отсутствует активная тромбокиназа, т.е. фермент, способный превратить протромбин в тромбин (по новой номенклатуре ферментов этот следует называть протромбиназой ). Оказалось, что процесс образования протромбиназы очень сложен, в нем участвует целый ряд т.н. тромбогенных белков-ферментов, или тромбогенных факторов, которые, взаимодействуя в каскадном процессе, все необходимы для того, чтобы свертывание крови осуществилось нормально. Кроме того, было обнаружено, что процесс свертывания не кончается образованием фибрина, ибо одновременно начинается его разрушение. Таким образом, современная схема свертывания крови значительно сложнее Шмидтовой.

Современная схема свертывания крови включает в себя 5 фаз, последовательно сменяющих друг друга. Фазы эти следующие:

1. Образование протромбиназы.

2. Образование тромбина.

3. Образование фибрина.

4. Полимеризация фибрина и организация сгустка.

5. Фибринолиз.

За последние 50 лет было открыто множество веществ, принимающих участие в свертывании крови, белков, отсутствие которых в организме приводит к гемофилии (не свертываемости крови). Рассмотрев все эти вещества, международная конференция гемокоагулологов постановила обозначить все плазменные факторы свертывания римскими цифрами, клеточные - арабскими. Это было сделано для того, чтобы исключить путаницу в названиях. И теперь в любой стране после общепринятого в ней названия фактора (они могут быть разными) обязательно указывается номер этого фактора по международной номенклатуре. Для того, чтобы мы могли дальше рассматривать схему свертывания, давайте сначала дадим краткую характеристику этих факторов.

А. Плазменные факторы свертывания .

I. Фибрин и фибриноген . Фибрин - конечный продукт реакции свертывания крови. Свертывание фибриногена, являющееся его биологической особенностью, происходит не только под влиянием специфического фермента - тромбина, но может быть вызвано ядами некоторых змей, папаином и другими химическими веществами. В плазме содержится 2-4 г/л. Место образования - ретикулоэндотелиальная система, печень, костный мозг.

I I. Тромбин и протромбин . В циркулирующей крови в норме обнаруживаются лишь следы тромбина. Молекулярный вес его составляет половину молекулярного веса протромбина и равен 30 тыс. Неактивный предшественник тромбина - протромбин - всегда присутствует в циркулирующей крови. Это гликопротеид, в составе которого насчитывают 18 аминокислот. Некоторые исследователи полагают, что протромбин - это комплексное соединение тромбина и гепарина. В цельной крови содержится 15-20 мг% протромбина. Этого содержания в избытке хватает для того, чтобы перевести весь фибриноген крови в фибрин.

Уровень протромбина в крови представляет собой относительно постоянную величину. Из моментов, вызывающих колебания этого уровня, следует указать на менструации (повышают), ацидоз (снижает). Прием 40% алкоголя увеличивает содержание протромбина на 65-175% cпустя 0,5-1 час, что объясняет наклонность к тромбозам у лиц, систематически употребляющих алкоголь.

В организме протромбин постоянно используется и одновременно синтезируется. Важную роль в его образовании в печени играет антигеморрагический витамин К. Он стимулирует деятельность печеночных клеток, синтезирующих протромбин.

III. Тромбопластин . В крови этого фактора в активном виде нет. Он образуется при повреждении клеток крови и тканей и может быть соответственно кровяной, тканевой, эритроцитарный, тромбоцитарный. По своей структуре это фосфолипид, аналогичный фосфолипидам клеточных мембран. По тромбопластической активности ткани различных органов по убывающей располагаются в таком порядке: легкие, мышцы, сердце, почки, селезенка, мозг, печень. Источниками тромбопластина являются также женское молоко и околоплодная жидкость. Тромбопластин участвует как обязательный компонент в первой фазе свертывания крови.

IV. Кальций ионизированный, Са++. Роль кальция в процессе свертывания крови была известна еще Шмидту. Именно тогда в качестве консерванта крови им был предложен цитрат натрия - раствор, который связывал ионы Са++ в крови и предотвращал ее свертывание. Кальций необходим не только для превращения протромбина в тромбин, но для других промежуточных этапов гемостаза, во всех фазах свертывания. Содержание ионов кальция в крови 9-12 мг%.

V и VI. Проакцелерин и акцелерин (АС-глобулин ). Образуется в печени. Участвует в первой и второй фазах свертывания, при этом количество проакцелерина падает, а акцелерина - увеличивается. По существу V является предшественником VI фактора. Активизируется тромбином и Са++. Является ускорителем (акцелератором) многих ферментативных реакций свертывания.

VII. Проконвертин и конвертин . Этот фактор является белком, входящим в бета глобулиновую фракцию нормальной плазмы или сыворотки. Активирует тканевую протромбиназу. Для синтеза проконвертина в печени необходим витамин К. Сам фермент становится активным при контакте в поврежденными тканями.

VIII. Антигемофилический глобулин А (АГГ-А ). Участвует в образовании кровяной протромбиназы. Способен обеспечивать свертывание крови, не имевшей контакта с тканями. Отсутствие этого белка в крови является причиной развития генетически обусловленной гемофилии. Получен сейчас в сухом виде и применяется в клинике для ее лечения.

IX. Антигемофилический глобулин В (АГГ-В, Кристмас-фактор , плазменный компонент тромбопластина). Участвует в процессе свертывания как катализатор, а также входит в состав тромбопластического комплекса крови. Способствует активации Х фактора.

X. Фактор Коллера, Стьюард-Прауэр-фактор . Биологическая роль сводится к участию в процессах образования протромбиназы, так как он является ее основным компонентом. При свертывании утилизируется. Назван (как и все другие факторы) по именам больных, у которых была впервые обнаружена форма гемофилии, связанная с отсутствием указанного фактора в их крови.

XI. Фактор Розенталя, плазменный предшественник тромбопластина (ППТ ). Участвует в качестве ускорителя в процессе образования активной протромбиназы. Относится к бета глобулинам крови. Вступает в реакцию на первых этапах 1 фазы. Образуется в печени с участием витамина К.

XII. Фактор контакта, Хагеман-фактор . Играет роль пускового механизма в свертывании крови. Контакт этого глобулина с чужеродной поверхностью (шероховатость стенки сосуда, поврежденные клетки т.п.) приводит к активации фактора и инициирует всю цепь процессов свертывания. Сам фактор адсорбируется на поврежденной поверхности и в кровоток не поступает, тем самым предупреждается генерализация процесса свертывания. Под влиянием адреналина (при стрессе) частично способен активизироваться прямо в кровотоке.

XIII. Фибринстабилизатор Лаки-Лоранда . Необходим для образования окончательно нерастворимого фибрина. Это - транспептидаза, которая сшивает отдельные нити фибрина пептидными связями, способствуя его полимеризации. Активируется тромбином и Са++. Кроме плазмы есть в форменных элементах и тканях.

Описанные 13 факторов являются общепризнанными основными компонентами, необходимыми для нормального процесса свертывания крови. Вызываемые их отсутствием различные формы кровоточивости относятся к разным видам гемофилий.

В. Клеточные факторы свертывания .

Наряду с плазменными факторами первостепенную роль в свертывании крови играют и клеточные, выделяющиеся из клеток крови. Больше всего их содержится в тромбоцитах, но есть они и в других клетках. Просто при гемокоагуляции тромбоциты разрушаются в большем количестве, чем, скажем, эритроциты или лейкоциты, поэтому наибольшее значение в свертывании имеют именно тромбоцитарные факторы. К ним относятся:

1ф. АС-глобулин тромбоцитов . Подобен V-VI факторам крови, выполняет те же функции, ускоряя образование протромбиназы.

2ф. Тромбин-акцелератор . Ускоряет действие тромбина.

3ф. Тромбопластический или фосполипидный фактор . Находится в гранулах в неактивном состоянии, и может использоваться только после разрушения тромбоцитов. Активируется при контакте с кровью, необходим для образования протромбиназы.

4ф.Антигепариновый фактор . Связывает гепарин и задерживает его антикоагулирующий эффект.

5ф. Тромбоцитарный фибриноген . Необходим для агрегации кровяных пластинок, вязкого их метаморфоза и консолидации тромбоцитарной пробки. Находится и внутри и снаружи тромбоцита. способствует их склеиванию.

6ф. Ретрактозим . Обеспечивает уплотнение тромба. В его составе определяют несколько субстанций, например тромбостенин +АТФ +глюкоза.

7ф. Антифибинозилин . Тормозит фибринолиз.

8ф. Серотонин . Вазоконстриктор. Экзогенный фактор, 90% синтезируется в слизистой ЖКТ, остальные 10% - в тромбоцитах и ЦНС. Выделяется из клеток при их разрушении, способствует спазму мелких сосудов, те самым способствуя предотвращению кровотечения.

Всего в тромбоцитах находят до 14 факторов, таких еще, как антитромбопластин, фибриназа, активатор плазминогена, стабилизатор АС-глобулина, фактор агрегации тромбоцитов и др.

В других клетках крови в основном находятся эти же факторы, но заметной роли в гемокоагуляции в норме они не играют.

С. Тканевые факторы свертывания

Участвуют во всех фазах. Сюда относятся активные тромбопластические факторы, подобные III, VII,IX,XII,XIII факторам плазмы. В тканях есть активаторы V и VI факторов. Много гепарина, особенно в легких, предстательной железе, почках. Есть и антигепариновые вещества. При воспалительных и раковых заболеваниях активность их повышается. В тканях много активаторов (кинины) и ингибиторов фибринолиза. Особенно важны вещества, содержащиеся в сосудистой стенке. Все эти соединения постоянно поступают из стенок сосудов в кровь и осуществляют регуляцию свертывания. Ткани обеспечивают также и выведение продуктов свертывания из сосудов.

Современная схема гемостаза .

Попытаемся теперь объединить в одну общую систему все факторы свертывания и разберем современную схему гемостаза.

Цепная реакция свертывания крови начинается с момента соприкосновения крови с шероховатой поверхностью раненного сосуда или тканью. Это вызывает активацию тромбопластических факторов плазмы и затем происходит поэтапное образование двух отчетливо различающихся по своим свойствам протромбиназ - кровяной и тканевой..

Однако прежде, чем закончится цепная реакция образования протромбиназы, в месте повреждения сосуда происходят процессы, связанные с участием тромбоцитов (т.н. сосудисто-тромбоцитарный гемостаз ). Тромбоциты за счет своей способности к адгезии налипают на поврежденный участок сосуда, налипают друг на друга, склеиваясь тромбоцитарным фибриногеном. Все это приводит к образованию т.н. пластинчатого тромба ("тромбоцитарный гемостатический гвоздь Гайема"). Адгезия тромбоцитов происходит за счет АДФ, выделяющейся из эндотелия и эритроцитов. Этот процесс активируется коллагеном стенки, серотонином, XIII фактором и продуктами контактной активации. Сначала (в течение 1-2 минут) кровь еще проходит через эту рыхлую пробку, но затем происходит т.н. вискозное перерождение тромба, он уплотняется и кровотечение останавливается. Понятно что такой конец событий возможен только при ранении мелких сосудов, там, где артериальное давление не в состоянии выдавить этот "гвоздь".

1 фаза свертывания . В ходе первой фазы свертывания, фазе образования протромбиназы , различают два процесса, которые протекают с разной скоростью и имеют различное значение. Это - процесс образования кровяной протромбиназы, и процесс образования тканевой протромбиназы. Длительность 1 фазы составляет 3-4 минуты. однако, на образование тканевой протромбиназы тратится всего 3-6 секунд. Количество образующейся тканевой протромбиназы очень мало, ее недостаточно для перевода протромбина в тромбин, однако тканевая протромбиназа выполняет роль активатора целого ряда факторов, необходимых для быстрого образования кровяной протромбиназы. В частности, тканевая протромбиназа приводит к образованию малого количества тромбина, который переводит в активное состояние V и VIII факторы внутреннего звена коагуляции. Каскад реакций, заканчивающихся образованием тканевой протромбиназы (внешний механизм гемокоагуляции ), выглядит следующим образом:

1. Контакт разрушенных тканей с кровью и активация III фактора - тромбопластина.

2. III фактор переводит VII в VIIa (проконвертин в конвертин).

3.Образуется комплекс (Ca++ + III + VIIIa )

4. Этот комплекс активирует небольшое количество Х фактора - Х переходит в Ха .

5. (Хa + III + Va + Ca ) образуют комплекс, который и обладает всеми свойствами тканевой протромбиназы. Наличие Va (VI) связано с тем, что в крови всегда есть следы тромбина, который активирует V фактор .

6. Образовавшееся небольшое количество тканевой протромбиназы переводит небольшое количество протромбина в тромбин.

7. Тромбин активирует достаточное количество V и VIII факторов, необходимых для образования кровяной протромбиназы.

В случае выключения этого каскада (например, если со всею предосторожностью с использованием парафинированных игл, взять кровь из вены, предотвратив ее контакт с тканями и с шероховатой поверхностью, и поместить ее в парафинированную пробирку), кровь свертывается очень медленно, в течение 20-25 минут и дольше.

Ну, а в норме одновременно с уже описанным процессом запускается и другой каскад реакций, связанных с действием плазменных факторов, и заканчивающийся образованием кровяной протромбиназы в количестве, достаточном для перевода большого количества протромбина с тромбин. Реакции эти следующие ( внутренний механизм гемокоагуляции):

1. Контакт с шероховатой или чужеродной поверхностью приводит к активации XII фактора: XII -- XIIa. Одновременно начинает образовываться гемостатический гвоздь Гайема (сосудисто-тромбоцитарный гемостаз ).

2.Активный ХII фактор превращает XI в активное состояние и образуется новый комплекс XIIa + Ca ++ + XIa + III(ф3)

3. Под влиянием указанного комплекса IX фактор активизируется и образуется комплекс IXa + Va + Cа++ +III(ф3 ).

4. Под влиянием этого комплекса происходит активация значительного количества Х фактора, после чего в большом количестве образуется последний комплекс факторов: Xa + Va + Ca++ + III(ф3 ), который и носит название кровяная протромбиназа.

На весь этот процесс затрачивается в норме около 4-5 минут, после чего свертывание переходит в следующую фазу.

2 фаза свертывания - фаза образования тромбина заключается в том, что под влиянием фермента протромбиназы II фактор (протромбин) переходит в активное состояние (IIa). Это протеолитический процесс, молекула протромбина расщепляется на две половинки. Образовавшийся тромбин идет на реализацию следующей фазы, а также используется в крови для активации все большего количества акцелерина (V и VI факторов). Это пример системы с положительной обратной связью. Фаза образования тромбина продолжается несколько секунд.

3 фаза свертывания - фаза образования фибрина - тоже ферментативный процесс, в результате которого от фибриногена благодаря воздействию протеолитического фермента тромбина отщепляется кусок в несколько аминокислот, а остаток носит название фибрин-мономер, который по своим свойствам резко отличается от фибриногена. В частности, он способен к полимеризации. Это соединение обозначается как Im .

4 фаза свертывания - полимеризация фибрина и организация сгустка . Она тоже имеет несколько стадий. Вначале за несколько секунд под влиянием рН крови, температуры, ионного состава плазмы происходит образование длинных нитей фибрин-полимера Is который, однако, еще не очень стабилен, так как способен растворяться в растворах мочевины. Поэтому на следующей стадии под действием фибрин-стабилизатора Лаки-Лоранда (XIII фактора) происходит окончательная стабилизация фибрина и превращение его в фибрин Ij. Он выпадает из раствора в виде длинных нитей, которые образуют сетку в крови, в ячейках которой застревают клетки. Кровь из жидкого состояния переходит в желеобразное (свертывается). Следующей стадией этой фазы является длящаяся достаточно долго (несколько минут) ретракия (уплотнение) сгустка, которая происходит за счет сокращения нитей фибрина под действием ретрактозима (тромбостенина). В результате сгусток становится плотным, из него выжимается сыворотка, а сам сгусток превращается в плотную пробку, перекрывающую сосуд - тромб.

5 фаза свертывания - фибринолиз . Хотя она фактически не связана с образованием тромба, ее считают последней фазой гемокоагуляции, так как в ходе этой фазы происходит ограничение тромба только той зоной, где он действительно необходим. Если тромб полностью закрыл просвет сосуда, то в ходе этой фазы этот просвет восстанавливается (происходит реканализация тромба ). Практически фибринолиз всегда идет параллельно с образованием фибрина, предотвращая генерализацию свертывания и ограничивая процесс. Растворение фибрина обеспечивается протеолитическим ферментом плазмином (фибринолизином ) который содержится в плазме в неактивном состоянии в виде плазминогена (профибринолизина ). Переход плазминогена в активное состояние осуществляется специальным активатором , который в свою очередь образуется из неактивных предшественников (проактиваторов ), высвобождающихся из тканей, стенок сосудов, клеток крови, особенно тромбоцитов. В процессах перевода проактиваторов и активаторов плазминогена в активное состояние большую роль играют кислые и щелочные фосфатазы крови, трипсин клеток, тканевые лизокиназы, кинины, реакция среды, XII фактор. Плазмин расщепляет фибрин на отдельные полипептиды, которые затем утилизируются организмом.

В норме кровь человека начинает свертываться уже через 3-4 минуты после вытекания из организма. Через 5-6 минут она полностью превращается в желеобразный сгусток. Способы определения времени кровотечения, скорости свертывания крови и протромбинового времени вы узнаете на практических занятиях. Все они имеют важное клиническое значение.

Ингибиторы свертывания (антикоагулянты ). Постоянство крови как жидкой среды в физиологических условиях поддерживается совокупностью ингибиторов, или физиологических антикоагулянтов, блокирующих или нейтрализующих действие коагулянтов (факторов свертывания). Антикоагулянты являются нормальными компонентами системы функциональной системы гемокоагуляции.

В настоящее время доказано, что существует ряд ингибиторов по отношению к каждому фактору свертывания крови, и, однако, наиболее изученным и имеющим практическое значение является гепарин. Гепарин - это мощный тормоз превращения протромбина в тромбин. Кроме того, он влияет на образование тромбопластина и фибрина.

Гепарина много в печени, мышцах и легких, чем и объясняется не свертываемость крови в малом круге кровотечения и связанная с этим опасность легочных кровотечений. Кроме гепарина обнаружено еще несколько естественных антикоагулянтов с антитромбиновым действием, их принято обозначать порядковыми римскими цифрами:

I. Фибрин (поскольку он в процессе свертывания поглощает тромбин).

II. Гепарин.

III. Естественные антитромбины (фосфолипопротеиды).

IV. Антипротромбин (препятствующий превращению протромбина в тромбин).

V. Антитромбин крови больных ревматизмом.

VI. Антитромбин, возникающий при фибринолизе.

Кроме этих физиологических антикоагулянтов многие химические вещества различного происхождения обладают антикоагулянтной активностью - дикумарин, гирудин (из слюны пиявок) и др. Эти препараты применятся в клинике при лечении тромбозов.

Препятствует свертыванию крови и фибринолитическая система крови . По современным представлениям она состоит из профибринолизина (плазминогена ), проактиватора и системы плазменных и тканевых активаторов плазминогена . Под влиянием активаторов плазминоген переходит в плазмин, который растворяет сгусток фибрина.

В естественных условиях фибринолитическая активность крови находится в зависимости от депо плазминогена, плазменного активатора, от условий, обеспечивающих процессы активации, и от поступления этих веществ в кровь. Спонтанная активность плазминогена в здоровом организме наблюдается при состоянии возбуждения, после инъекции адреналина, при физических напряжениях и при состояниях, связанных с шоком. Среди искусственных блокаторов фибринолитической активности крови особое место занимает гамма аминокапроновая кислота (ГАМК). В норме в плазме содержится количество ингибиторов плазмина, превышающее в 10 раз уровень запасов плазминогена в крови.

Состояние процессов гемокоагуляции и относительное постоянство или динамическое равновесие факторов свертывания и антисвертывания связано с функциональным состоянием органов системы гемокоагуляции (костного мозга, печени, селезенки, легких, сосудистой стенки). Деятельность последних, а следовательно, и состояние процесса гемокоагуляции, регулируется нервно-гуморальными механизмами. В кровеносных сосудах имеются специальные рецепторы, воспринимающих концентрацию тромбина и плазмина. Эти два вещества и программируют деятельность указанных систем.

Регуляция процессов гемокоагуляции и антигоагуляции .

Рефлекторные влияния . Важное место среди многих раздражителей, падающих на организм, занимает болевое раздражение. Боль приводит к изменению деятельности почти всех органов и систем, в том числе и системы свертывания. Кратковременное или длительное болевое раздражение ведет к ускорению свертывания крови, сопровождаемое тромбоцитозом. Присоединение к боли чувства страха приводит к еще более резкому ускорению свертывания. Болевое раздражение, нанесенное анестезированному участку кожи, не вызывает ускорения свертывания. Такой эффект наблюдается с первого дня рождения.

Большое значение имеет продолжительность болевого раздражения. При кратковременной боли сдвиги менее выражены и возврат к норме совершается в 2-3 раза быстрей, чем при длительном раздражении. Это дает основание полагать, что в первом случае принимает участие лишь рефлекторный механизм, а при длительном болевом раздражении включается и гуморальное звено, обусловливая продолжительность наступающих изменений. Большинство ученых полагает, что таким гуморальным звеном при болевом раздражении является адреналин.

Значительное ускорение свертывания крови происходит рефлекторно также при действии на организм тепла и холода. После прекращения теплового раздражения период восстановления до исходного уровня в 6-8 раз короче, чем после холодового.

Свертывание крови является компонентом ориентировочной реакции. Изменение внешней среды, неожиданное появление нового раздражителя вызывают ориентировочную реакцию и одновременно ускорение свертывания крови, что является биологически целесообразной защитной реакцией.

Влияние вегетативной нервной системы . При раздражении симпатических нервов или после инъекции адреналина свертывание ускоряется. Раздражение парасимпатического отдела НС приводит к замедлению свертывания. Показано, что вегетативная нервная система оказывает влияние на биосинтез прокоагулянтов и антикоагулянтов в печени. Имеются все основания полагать, что влияние симпатико-адреналовой системы распространяется преимущественно на факторы свертывания крови, а парасимпатической - преимущественно на факторы, препятствующие свертыванию крови. В период остановки кровотечения оба отдела ВНС выступают синергично. Их взаимодействие в первую очередь направлено на остановку кровотечения, что жизненно важно. В дальнейшем, после надежной остановки кровотечения, усиливается тонус парасимпатической НС, что приводит к повышению антикоагулятной активности, столь важной для профилактики внутрисосудистых тромбозов.

Эндокринная система и свертывание . Эндокринные железы являются важным активным звеном механизма регуляции свертывания крови. Под влиянием гормонов процессы свертывания крови претерпевают ряд изменений, а гемокоагуляция либо ускоряется, либо замедляется. Если сгруппировать гормоны по их действию на свертывание крови, то к ускоряющим свертывание будут относиться АКТГ, СТГ, адреналин, кортизон, тестостерон, прогестерон, экстракты задней доли гипофиза, эпифиза и зобной железы; замедляют свертывание тиреотропный гормон, тироксин и эстрогены.

Во всех приспособительных реакциях, в особенности протекающих с мобилизацией защитных сил организма, в поддержании относительного постоянства внутренней среды вообще и системы свертывания крови, в частности, гипофизарно-анреналовая система является важнейшим звеном нейрогуморального механизма регуляции.

Имеется значительное количество данных, свидетельствующих о наличии влияния коры головного мозга на свертывание крови. Так, свертывание крови изменяется при повреждении полушарий головного мозга, при шоке, наркозе, эпилептическом припадке. Особый интерес представляют изменения скорости свертывания крови в гипнозе, когда человеку внушают, что он ранен, и в это время свертываемость возрастает так: как будто это происходит в действительности.

Противосвертывающая система крови .

Еще в 1904 году известный немецкий ученый - коагулолог Моравиц впервые высказал предположение о наличие в организме противосвертывающей системы, которая сохраняет кровь в жидком состоянии, а также о том что свертывающая и антисвертывающая системы, находятся в состоянии динамического равновесия.

Позже эти предположения подтвердились в лаборатории, возглавляемой профессором Кудряшовым. В 30-е годы был получен тромбин, который вводился крысам с целью вызвать свертывание крови в сосудах. Оказалось, что кровь в этом случае вообще перестала свертываться. Значит, тромбин активизировал какую-то систему, которая препятствует свертыванию крови в сосудах. На основании этого наблюдения, Кудряшов пришел также к выводу о наличии противосвертывающей системы.

Под противосвертывающей системой следует понимать совокупность органов и тканей, которые синтезируют и утилизируют группу факторов, обеспечивающих жидкое состояние крови, то есть препятствующих свертыванию крови в сосудах. К таким органам и тканям относятся сосудистая система, печень, некоторые клетки крови и др. Эти органы и ткани вырабатывают вещества, которые получили на звание ингибиторов свертывания крови или естественных антикоагулянтов. Они вырабатываются в организме постоянно, в отличие от искусственных, которые вводятся при лечении претромбических состояний.

Ингибиторы свертывания крови действуют по фазам. Предполагается, что механизм их действия заключается либо в разрушении, либо в связывании факторов свертывания крови.

В 1 фазе в качестве антикоагулянтов срабатывают: гепарин (универсальный ингибитор) и антипротромбиназы.

Во 2 фазе срабатывают ингибиторы тромбина: фибриноген, фибрин с продуктами своего распада - полипептиды, продукты гидролиза тромбина, претромбин 1 и II, гепарин и естественный антитромбин 3, который относится к группе глюкозоаминогликанов.

При некоторых патологических состояниях, например, заболевания сердечно - сосудистой системы, в организме появляются дополнительные ингибиторы.

Наконец, имеет место ферментативный фибринолиз, (фибринолитическая система) протекающий в 3 фазы. Так, если в организме много образуется фибрина или тромбина, то моментально включается фибринолитическая система и происходит гидролиз фибрина. Большое значение в сохранении жидкого состояния крови имеет неферментативный фибринолиз, о котором говорилось раньше.

По Кудряшову различают две противосвертывающие системы:

I-ая имеет гуморальную природу. Она срабатывает постоянно, осуществляя выброс всех уже перечисленных антикоагулянтов, исключая гепарин. II-ая - аварийная противосвертывающая система, которая обусловлена нервными механизмами, связанными с функциями определенных нервных центров. Когда в крови накапливается угрожающее количество фибрина или тромбина, происходит раздражение соответствующих рецепторов, что через нервные центры активизирует противосвертывающую систему.

Как свертывающая, так и противосвертывающая система регулируются. Давно было замечено, что под влиянием нервной системы, а также некоторых веществ, происходит либо гипер-, либо гипокоагуляция. Например, при сильном болевом синдроме, имеющем место при родах, может развиваться тромбоз в сосудах. Под влиянием стрессовых напряжений также могут образовываться в сосудах тромбы.

Свертывающая и антисвертывающая системы взаимосвязаны, находятся под контролем как нервных, так и гуморальных механизмов.

Можно предположить, что существует функциональная система, обеспечивающая свертывание крови, которая состоит из воспринимающего звена, представленного специальными хеморецепторами, заложенными в сосудистых рефлексогенных зонах (дуга аорты и синокаротидная зона), которые улавливают факторы, обеспечивающие свертывание крови. Второе звено функциональной системы - это механизмы регуляции. К ним относятся нервный центр, получающий информацию с рефлексогенных зон. Большинство ученых предполагает, что этот нервный центр, обеспечивающий регуляцию свертывающей системы, находится в области гипоталамуса. Эксперименты над животными показывают, что при раздражении задней части гипоталамуса имеет место чаще гиперкоагуляция, а при раздражении передней части - гипокоагуляция. Эти наблюдения доказывают влияние гипоталамуса на процесс свертывания крови, и наличие в нем соответствующих центров. Через этот нервный центр осуществляется контроль за синтезом факторов, обеспечивающих свертывание крови.

К гуморальным механизмам относятся вещества, меняющие скорость свертывания крови. Это прежде всего гормоны: АКТГ, СТГ, глюкокортикоиды, ускоряющие свертывание крови; инсулин действует двуфазно - в течение первых 30 минут ускоряет свертывание крови, а затем в течение нескольких часов - замедляет.

Минералокортикоиды (альдостерон) снижают скорость свертывания крови. Половые гормоны действуют по-разному: мужские ускоряют свертывание крови, женские действуют двояко: одни из них увеличивают скорость свертывание крови - гормоны желтого тела. другие же, замедляют (эстрогены)

Третье звено - органы - исполнители, к которым, прежде всего, относится печень, вырабатывающая факторы свертывания, а также клетки ретикулярной системы.

Как работает функциональная система? Если концентрация каких - либо факторов обеспечивающих процесс свертывания крови, возрастает или падает, то это воспринимается хеморецепторами. Информация от них идет в центр регуляции свертывания крови, а затем на органы - исполнители, и по принципу обратной связи их выработка или тормозится или увеличивается.

Регулируется также и антисвертывающая система, обеспечивающая крови жидкое состояние. Воспринимающее звено этой функциональной системы находится в сосудистых рефлексогенных зонах и представлено специфическими хеморецепторами, улавливающими концентрацию антикоагулянтов. Второе звено представлено нервным центром противосвертывающей системы. По данным Кудряшова, он находится в продолговатом мозге, что доказывается рядом экспериментов. Если, например, выключить его такими вещества ми, как аминозин, метилтиурацил и другими, то кровь начинает свертываться в сосудах. К исполнительным звеньям относятся органы, синтезирующие антикоагулянты. Это сосудистая стенка, печень, клетки крови. Срабатывает функциональная система, препятствующая свертыванию крови следующим образом: много антикоагулянтов - их синтез тормозится, мало - возрастает (принцип обратной связи).

Кровь Кровь в живом организме находится в жидком состоянии, несмотря на наличие очень мощной свертывающей системы. Многочисленные исследования, направленные на выяснение причин и механизмов поддержания крови в жидком состоянии во время циркуляции ее в кровяном русле, позволили в значительной степени выяснить природу противосвертывающей системы крови . Оказалось, что в образовании ее, так же как и в формировании системы свертывания крови, участвует ряд факторов плазмы крови, тромбоцитов и тканей. К ним относят различные антикоагулянты: анти-тромбопластины, антитромбины, а также фибринолитическую систему крови. Считается, что в организме существуют специфические ингибиторы для каждого фактора свертывания крови (антиакцелерин, антиконвертин и др.). Снижение активности этих ингибиторов повышает свертываемость крови и способствует образованию тромбов. Повышение активности ингибиторов, наоборот, затрудняет свертывание крови и может сопровождаться развитием геморрагии. Сочетание явлений рассеянного тромбоза и геморрагии может быть обусловлено нарушением регуляторных взаимоотношений свертывающей и противосвертывающей систем.

В кровеносных сосудах имеются хеморецепторы, способные реагировать на появление в крови активного тромбина. Хеморецепторы связаны с ней-рогуморальным механизмом, регулирующим образование антикоагулянтов. Таким образом, если тромбин появляется в циркулирующей крови в условиях нормального нейрогуморального контроля, то в этом случае он не только не вызывает свертывания крови, но, напротив, рефлекторно стимулирует образование антикоагулянтов и тем самым выключает свертывающий механизм.

Наиболее быстро действующими компонентами противосвертывающей системы являются антитромбины. Они относятся к так называемым прямым антикоагулянтам, так как находятся в активной форме, а не в виде предшественников. Предполагают, что в плазме крови существует около шести различных антитромбинов. Наибольшая антитромбиновая активность присуща антитромбину III; он сильно активируется в присутствии гепарина, обладающего большим отрицательным зарядом. Гепарин способен связываться со специфическим катионным участком антитромбина III, вызывая конформационные изменения его молекулы. В результате этого изменения антитромбин III приобретает возможность связываться со всеми сериновыми протеазами (большинство факторов свертывания крови представляют собой сериновые протеазы). В системе свертывания крови антитромбин III ингибирует активность тромбина, факторов IXa, Xa, XIa и ХIIа. Известно, что небольшое количество гепарина находится на стенках сосудов, вследствие этого снижается активация «внутреннего» пути свертывания крови. У лиц с наследственной недостаточностью антитромбина III наблюдается склонность к образованию тромбов.

Гепарин часто используется в качестве препарата, предотвращающего свертывание крови. Действие гепарина в случае его передозировки можно устранить связыванием его рядом веществ – антагонистов гепарина. К ним относится прежде всего протамин (протамина сульфат). Протамин – сильно катионный полипептид, конкурирует с катионными участками антитромбина III за связывание с полианионным гепарином.

Не менее важно применение так называемых искусственных антикоагулянтов. Например, витамин К стимулирует синтез в печени протромбина, проакцелерина, проконвертина, фактора X; для снижения активности свертывающей системы крови назначают антикоагулянты типа антивитаминов К. Это прежде всего дикумарин, неодикумарин, пелентан, синкумар и др. Антивитамины К тормозят в клетках печени синтез перечисленных ранее факторов свертывания крови. Этот способ воздействия дает эффект не сразу; а спустя несколько часов или даже дней.