Биотрансформация лекарственных средств. Пути биотрансформации лекарственных средств Реакции биотрансформации
Биология и генетика
Гидрофобные соединения легко проникают через мембраны простой диффузией в то время как лекарственные вещества нерастворимые в липидах проникают через мембраны путём трансмембранного переноса при участии разных типов транслоказ. Следующие этапы метаболизма лекарственного вещества в организме тоже определяются его химическим строением гидрофобные молекулы перемещаются по крови в комплексе с альбумином кислым агликопротеином или в составе липопротеинов. В зависимости от структуры лекарственное вещество может поступать из крови в клетку...
Биотрансформация лекарственных веществ. Влияние лекарств на ферменты, участвующие в обезвреживании ксенобиотиков.
Лекарства, поступившие в организм, проходят следующие превращения:
- всасывание;
- связывание с белками и транспорт кровью;
- взаимодействие с рецепторами;
- распределение в тканях;
- метаболизм и выведение из организма.
Механизм первого этапа (всасывание) определяется физико-химическими свойствами лекарства. Гидрофобные соединения легко проникают через мембраны простой диффузией, в то время как лекарственные вещества, нерастворимые в липидах, проникают через мембраны путём трансмембранного переноса при участии разных типов транслоказ. Некоторые нерастворимые крупные частицы могут проникать в лимфатическую систему путём пиноцитоза.
Следующие этапы метаболизма лекарственного вещества в организме тоже определяются его химическим строением - гидрофобные молекулы перемещаются по крови в комплексе с альбумином, кислым а,-гликопротеином или в составе липопротеинов. В зависимости от структуры лекарственное вещество может поступать из крови в клетку или, являясь аналогами эндогенных веществ, связываться рецепторами клеточной мембраны.
Действие на организм большинства лекарств прекращается через определённое время после их приёма. Прекращение действия может происходить потому, что лекарство выводится из организма либо в неизменённом виде - это характерно для гидрофильных соединений, либо в виде продуктов его химической модификации (биотрансформации).
Биохимические превращения лекарственных веществ в организме человека, обеспечивающие их инактивацию и детоксикацию, являются частным проявлением биотрансформации чужеродных соединений.
В результате биотрансформации лекарственных веществ может произойти:
- инактивация лекарственных веществ, т.е. снижение их фармакологической активности;
- повышение активности лекарственных веществ;
- образование токсических метаболитов.
Инактивация лекарственных веществ
Инактивация лекарственных веществ, как и всех ксенобиотиков, происходит в 2 фазы. Первая фаза - химическая модификация под действием ферментов монооксигеназной системы ЭР. Например, лекарственное вещество барбитурат в ходе биотрансформации превращается в гидроксибарбитурат, который далее участвует в реакции конъюгации с остатком глюкуроновой кислоты. Фермент глюкуронилтрансфераза катализирует образование барбитуратглюкуронида, в качестве источника глюкуроновой кислоты используется УДФ-глюкуронил. В первую фазу обезвреживания под действием монооксигеназ образуются реакционно-способные группы -ОН, -СООН, -NH2, -SH и др. Химические соединения, уже имеющие эти группы, сразу вступают во вторую фазу обезвреживания - реакции конъюгации.
Реакции конъюгации лекарственных веществ
Вторая фаза инактивации - конъюгация (связывание) лекарственных веществ, как подвергшихся каким-либо превращениям на первом этапе, так и нативных препаратов. К продуктам, образованным ферментами микросомального окисления, может присоединяться глицин по карбоксильной группе, глюроновая кислота или остаток серной кислоты - по ОН-группе, ацетильный остаток - к NH2-гpyппe. В превращениях второй фазы инактивации лекарственных веществ принимают участие эндогенные соединения, образующиеся в организме с затратой энергии SAM: (АТФ), УДФ-глюкуронат (УТФ), Ацетил-КоА (АТФ) и др. Поэтому можно сказать, что реакции конъюгации сопряжены с использованием энергии этих макроэргических соединений. В неизменённом виде выделяются главным образом высокогидрофильные соединения. Из липофильных веществ исключение составляют средства для ингаляционного наркоза, основная часть которых в химические реакции в организме не вступает. Они выводятся лёгкими в том же виде, в каком были введены.
Факторы, влияющие на активность ферментов биотрансформации лекарств
Лекарственные средства в результате химической модификации, как правило, теряют свою биологическую активность. Таким образом, эти реакции лимитируют во времени действие лекарств. При патологии печени, сопровождающейся снижением активности микросомальных ферментов, продолжительность действия ряда лекарственных веществ увеличивается. Некоторые препараты снижают активность монооксигеназной системы. Например, левомицетин и бутадиен ингибируют ферменты микросомального окисления. Антихолинэстеразные средства, ингибиторы моноаминооксидазы, нарушают функционирование фазы конъюгации, поэтому они пролонгируют эффекты препаратов, которые инактивируются этими ферментами. Кроме того, скорость каждой из реакций биотрансформации лекарственного вещества зависит от генетических, физиологических факторов и экологического состояния окружающей среды.
Возрастные особенности. Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. Например, у новорождённых активность метаболизма лекарств в первый месяц жизни существенно отличается от взрослых. Это связано с недостаточностью многих ферментов, участвующих в биотрасформации лекарственных веществ, функции почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием ЦНС. Так, новорождённые более чувствительны к некоторым веществам, влияющим на ЦНС (в частности, к морфину). Очень токсичен для них левомицетин; это объясняется тем, что в печени у новорождённых малоактивны ферменты, необходимые для его биотрансформации. В пожилом возрасте метаболизм лекарственных веществ протекает менее эффективно: снижается функциональная активность печени, нарушается скорость экскреции препаратов почками. В целом чувствительность к большинству лекарственных средств в пожилом возрасте повышена, в связи с чем их доза должна быть снижена.
Генетические факторы. Индивидуальные различия в метаболизме ряда препаратов и в реакциях на препараты объясняют генетическим полиморфизмом, т.е. существованием в популяции изоформ некоторых ферментов биотрансформации. В ряде случаев повышенная чувствительность к лекарственным средствам может быть обусловлена аследственной недостаточностью некоторых ферментов, участвующих в химической модификации. Например, при генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длительность действия миорелаксанта дитилина резко возрастает и может достигать 6-8 ч и более (в обычных условиях дитилин действует в течение 5-7 мин). Известно, что скорость ацетилирования противотуберкулёзного средства изониазида варьирует довольно широко. Выделяют лиц с быстрой и медленной метаболизирующей активностью. Считают, что у лиц с медленной инактивацией изониазида нарушена структура белков, регулирующих синтез фермента ацетилтрансферазы, обеспечивающего конъюгацию изониазида с ацетильным остатком.
Факторы окружающей среды. Существенное влияние на метаболизм лекарственных веществ в организме оказывают также факторы окружающей среды, такие как ионизирующая радиация, температура, состав пищи и особенно различные химические вещества (ксенобиотики), в том числе и сами лекарственные вещества.
А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать |
|||
| 72931. | Общество как объект философского анализа. Проблема периодизации всемирной истории. Личность и общество. Проблема свободы и ответственности личности. Будущее человечества (философский аспект) | 243.5 KB | |
| В философии существуют разные точки зрения по вопросам относящимся к сущности общества причинам его развития движущим силам. Натурализм или географическое направление развитие общества определяется природными условиями климатом плодородием почвы богатством минеральных ресурсов и т. | |||
| 72932. | Философия как система теоретического знания и тип мировоззрения. История философии | 141.5 KB | |
| Философия имеет ряд разделов: онтологию – учение о бытии, гносеологию – учение о познании, аксиологию – учение о ценностях. Выделяют социальную философию и философию истории, а также философскую антропологию – учение о человеке. Философия – это не все мировоззрение, а лишь одна из его форм. | |||
| 72933. | Динамічна анатомія | 78.5 KB | |
| Локомоції - група рухів зі зміною площі опори й з переміщенням тіла з одного місця на інше. У цій групі виділяють 2 різновиду рухів. До першого відносять циклічні рухи, що складаються з окремих повторюваних циклів (хода, біг, плавання, лижні перегони, ковзанярський спорт, веслування й ін.). | |||
| 72934. | Ранние цивилизации: Египет, Передняя Азия, Индия, Китай | 25.72 KB | |
| Самые первые государства на земле появляются в долинах крупных рек Нила, Тигра, Евфрата, там, где возможно было создать оросительные (ирригационные) системы – основу поливного земледелия. В долинах этих рек люди гораздо меньше, чем в других местах, зависели от природных условий, получали стабильные урожаи. | |||
| 72935. | Античная цивилизация. Древняя Греция | 33.96 KB | |
| Самые высокие оценки греческой цивилизации не кажутся преувеличенными. Мысль о чуде греческой цивилизации вызвана скорее всего ее необычайно быстрым расцветов. Создание греческой цивилизации относится к эпохе культурного переворота VII V вв. | |||
| 72936. | Біосфера. Роль В.І.Вернадського у вивченні біосфери. Ноосфера | 33.73 KB | |
| Жива речовина. Що принципово відрізняє нашу планету від будь-якої іншої планети Сонячної системи? Наявність життя. «Якби на Землі не було життя, - писав академік В. І. Вернадський, - обличчя її було б так само незмінним і хімічно інертним, як нерухоме обличчя Місяця, як інертні уламки небесних світил». | |||
| 72938. | Радіація в біосфері. Наслідки Чорнобильської катастрофи | 27.4 KB | |
| Внаслідок міграції разом з атмосферним повітрям водою їжею радіонукліди потрапляють в організм людини накопичуються там і спричинюють його внутрішнє опромінення. Щоб запобігти наслідкам опромінення вживають заходів щодо обмеження зовнішнього і внутрішнього опромінення персоналу... | |||
| 72939. | Сучасна наука про довкілля | 21.65 KB | |
| Вагомим внеском у становленні екології були праці К. Мебіуса (1877), який запропонував поняття «біоценоз» і Ф.Даля (1890),який ввів у наукове використання термін «екотоп». На початку ХХ ст. американські дослідники Ф.Клементс,Р. Адамс,В.Шелфорд розробили основи і методи дослідження угрупувань живих організмів. | |||
Скорость каждой из реакций, по которой метаболизируется то или иное лекарственное вещество, зависит от многих факторов. Эти факторы подразделяются на генетические, физиологические и связанные с окружающей средой. В последние годы установлена высокая степень зависимости превращений лекарственных веществ от генетического контроля. Своеобразие фармакологических и токсических свойств лекарственных веществ, обнаруживаемых в организме человека и животных, объясняется гетерогенностью (разнородностью) ряда ферментных систем у различных видов животных организмов.
Особое значение имеет установленный генетический полиморфизм (т.е. существование нормальных вариантов) некоторых ферментов в человеческих популяциях, что приводит к индивидуальным различиям в метаболизме ряда препаратов и в реакциях на препараты.
Изучение индивидуальной вариабельности скоростей метаболизма лекарств привело к возникновению нового направления медицинской биохимии и молекулярной генетики - фармакогенетики.
Наряду с генетическими факторами существенное значение в биотрансформации лекарств принадлежит физиологическим факторам.
К числу физиологических факторов, которые влияют на метаболизм лекарственных веществ, относят вид организма, возраст, пол, состояние питания, беременность, состояние гормональной системы и различные заболевания.
Существенное влияние на метаболизм лекарственных веществ в организме оказывают факторы окружающей среды, такие как световой режим, температура окружающей среды, состав пищи, стресс, ионизирующая радиация, и, особенно, различные химические вещества - ксенобиотики, в том числе и сами лекарственные вещества.
Наиболее выраженное действие на функционирование биохимических систем, ответственных за процессы детоксикации ксенобиотиков, оказывают химические вещества, которые можно подразделить на две группы: индукторов и ингибиторов микросомальных монооксигеназ.
В настоящее время описано более 250 химических соединений, вызывающих увеличение активности микросомальных ферментов. К числу индукторов относятся инсектициды (ДДТ, алдрин, гексахлорциклогексан) и многочисленные медикаментозные препараты: анальгетики (амидопирин), снотворные (барбитураты), транквилизаторы и нейролептики (мепротон, сибазон, аминазин), противовоспалительные средства (бутадиен), гипогликемические препараты (букарбан), антигистаминные средства (димедрол), антитуберкулезные средства (рифампицин), стероиды (тестостерон, метилтестостерон, гидрокортизон, преднизолон).
К числу ингибиторов микросомальных монооксигеназ относятся многочисленные соединения различной химической природы, которые условно можно разделить на несколько групп:
обратимые ингибиторы прямого действия (эфиры, спирты, фенолы, хиноны, производные пиридина и др.);
обратимые ингибиторы непрямого действия, воздействующие через продукты своего метаболизма (производные бензола, алкиламины, ароматические амины и др.);
3) необратимые ингибиторы, разрушающие цитохром Р 450 (четыреххлористый углерод, серусодержащие соединения и др.);
4) ингибиторы, тормозящие синтез и (или) ускоряющие распад цитохрома Р 450 (ионы металлов, антибиотики, ингибирующие белковый синтез и др.).
Следует иметь в виду, что ингибирующий и стимулирующий эффекты лекарственных веществ на метаболизм других лекарственных веществ зачастую приводит к изменению фармакологической активности, что можно наблюдать при множественной химиотерапии.
Ю.К. Василенко
Краткий курс биохимии для студентов заочного
отделения фармвузов
Технический редактор Т.М. Браташова.
Подписано к печати «___» ________200 г. формат 60х84 I/16
Бумага печатная белая. Усл. печатн. л. 9,0
Уч.-изд.л. 9,0 Тираж экз.
Пятигорская Государственная фармацевтическая академия,
357533. г. Пятигорск, пр. Калинина, 11
Биотрансформация
Виды:
Метаболическая трансформация – превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза.
Конъюгация – это биосинтетический процесс, сопровождащийся присоединением к лекарственным веществ или его метаболитам ряда химических препаратов.
Выведение ЛВ из организма:
Элиминация – выведение лекарственных средств из организма в результате биотрансформации и экскреции.
Пресистемная – осуществляется при прохождении ЛВ через стенку кишечника, печень, легкие до его попадания в систему кровообращения (до его действия).
Системная – удаление вещества из системы кровообращения (после его действия).
Экскреция – выведение лекарственных средств (с мочой, калом, секретами желез, выдыхаемым воздухом).
Для количественной характеристика элиминации используют параметры:
Константа скорости элиминации (Ке lim ) - отражает скорость удаления вещества из организма.
«Период полужизни » (Т50) – отражает время, необходимое для снижения концентрации вещества в плазме крови на 50%
Клиренс – отражает скорость очищения плазмы крови от ЛВ (мл/мин; мл/кг/мин).
Фармакодинамика
Фармакодинамика – раздел фармакологии, изучающий локализацию, механизм действия ЛС и их биохимические эффекты (то что лекарство делает с организмом).
Для проявления действия ЛС должно вступить во взаимодействие с биологическими субстратами.
Мишени:
Рецептор
Мембраны клеток
Ферменты
Транспортные системы
Типы рецепторов:
Рецепторы, осуществляющие прямой контроль за функцией ионных каналов. (HXR…).
Рецепторы связанные с G-белками (R и G – белок – ионные каналы) (MXR).
Рецепторы, осществляющие прямой контроль за функцией ферментов клетки (R-инсулина).
Рецепторы, контролирующие транскрипцию ДНК (внутриклеточные рецепторы).
По отношению к рецепторам ЛС обладают аффинитетом и внутренней активностью.
Аффинитет (сродство) – способность ЛВ образовывать комплекс с рецептором.
Внутренняя активность – способность вызывать появлением клеточного ответа при связи с рецептором.
В зависимости от выраженности аффинитета и наличия внутренней активности ЛВ разделяют на:
Агонисты (миметики – вещества обладающие аффинитетом и высокой внутренней активностью).
Частичные
Атогонисты (блокаторы – вещества с высоким аффинитетом, но лишенные внутренней активностью (закрывают свои рецепторы и препятствуют действию эндогенных лигандов, либо агонистов).
Конкурентные
Неконкурентные
Агонист – антогонист (на один подтип рецепторов влияет как агонист и на другой подтип рецепторов как антогонист).
Виды действия ЛВ:
Рефлекторное
Косвенное
Обратимое
Необратимое
Избирательное
Неизбирательное
Побочное
Местные (на месте приложения)
Резорбтивные (при всасывании – на систему)
Общая характеристика действия ЛС на организм (по Н.В. Вершининну).
Тонизирование ( функции до нормы)
Возбуждение ( функции сверх нормы)
Успокаивающие действие (↓ повышенной функции до нормы).
Угнетение (↓ функции ниже нормы)
Паралич (прекращение функции)
Основное действие ЛВ
Побочное действие ЛВ
Желательные
Нежелательные
Нежелательные реакции ЛВ:
1 тип:
Связанные с передозировкой
Связанные с отравлением
2 тип:
Связан с фармакологическими свойствами лекарственных веществ
2 тип:
Прямые токсические реакции
Нейротоксичность (ЦНС)
Гепатоксичность (функции печени)
Нефротоксичность (функции почек)
Ульцерогенный эффект (слизистая оболочка кишечника и желудка)
Гематотоксичность (кровь)
Влияние на эмбрион и плод:
Эмбриотоксическое действие
Тератогенное действие (уродство)
Фетотоксическое действие (гибель плода)
Мутагенность (способность ЛВ вызывать стойкое повреждение зародышевой клетки и ее генетического аппарата, что проявляется в изменении генотипа потомства).
Концерогенность (способность ЛВ вызывать развитие злокачественных опухолей).
Нежелательные реакции могут быть связаны с изменением чувствительности организма:
Аллергические реакции
Идиосинкразия (атипическая реакция организма на ЛВ связанная с гентическим деффектом)
Факторы, влияющие на действие ЛС:
Физико-химические свойства ЛС и условия их применения (дозы, повторное применение, взаимодействие с другими ЛС).
Индивидуальные способности организма больного (возраст, пол, состояние организма).
Факторы внешней среды.
Дозы ЛС
Суточная
Курсовая
Минимально действующая (пороговая)
Средняя терапевтическая
Высшая терапевтическая
Токсическая
Смертельная
Ударная (двойная доза)
Поддерживающая
Широта терапевтического действия – диапозон доз, от средней терапевтической до токсической.
Чем больше ШТП, тем меньше опасность фармакотерапии.
Виды лекарственного взаимодействия:
Фармацевтическое (происхожит вне организма больного, в результатефизико-химических реакций, до введения в организм).
Фармакологическое
Фармакодинамическое (одно ЛС влияет на реализацию фармакологического эффекта другого ЛС)
Фармакокинетическое (под влиянием одного ЛС изменяется концентрация в крови другого ЛС).
Физиологическое (ЛС оказывают независимое действие на разные органы и ткани, образуют часть одной и той же физиологической системы).
Фармакодинамическое взаимодействия ЛС:
Синергизм – однонаправленность действия лекарственных средств:
Суммированный (аддитивный)
Потенцированный (общий эффект превышает сумму эффектов обоих средств).
Сенситизация (один препарат в малой дозе усиливает действие другого в их комбинаци)
Антогонизм – ослабление действия одного ЛС другим (физическй, химический, физиологический, косвенный (разная локализация действия), прямой (конкурентный и неконкурентный)
Повторное применение ЛС
Усиление эффекта (кумуляция материальная и функциональная)
Снижение эффекта (снижение чувствительности рецепторов – привыкание или телерантность) (простое, перекрестное, врожденное, приобретенное, тафилаксия – быстрое привыкание).
Лекарственная зависимость (психическая, физическая)
Сенсибилизация (аллергические реакции 4 типов)
Виды лекарственной терапии
Профилактическая
Этиотропная – уничтожение причины
Заместительная – устранение недостатка вещества
Симптоматическая – устранение симптомов
Патогенетическая – на патогенез заболевания
Алгоритм характеристики ЛС
Групповая принадлежность
Фармакодинамика
Фармакокинетика
Принцип назначения
Показания к применению
Дозы, формы выпуска и пути введения
Побочные эффекты и меры их предупреждения
Противопоказания к назначению
Фармакология (определение, что изучает, основные задачи ФМ)
Фармакология – наука о взаимодействие химических соединений с живыми организмами.
Изучает лекарственные средства для лечения и профилактики заболеваний
Задача фармакологии открытие новых эффективных и безопасных лекарственных средств
Частная фармакология - действие отдельных лекарств на отдельные органы.
Общая фармакология - наука, изучающая основные закономерности взаимодействия лекарственных веществ и организма друг с другом.
2. Виды лекарственной терапии.
Профилактическая (направлена на предупреждение заболеваемости);
Заместительная (используется при дефиците естественных биогенных веществ. К средствам заместительной терапии относятся ферментные препараты (панкреатин, панзинорм и т. д.), гормональные лекарственные средства (инсулин при сахарном диабете, тиреоидин при микседеме), препараты витаминов (витамин Д, например, при рахите).);
Этиотропная (направлена на устранения причины заболеваемости например антибиотики при пневмонии);
Симптоматическая (направлена на устранение симптомов заболеваемости(жаропонижающие препараты, обезболивающие);
Антидотная (направлена на применение антидотов при отравление, антидот - противоядие).
- Пути биотрансформации лекарственных средств. Реакции, проявляющиеся при повторном применении ЛС
3. Основные виды действия лекарственных веществ на организм человека:
Прямое действие.
Рефлекторное действие (валидол раздражает холодовые рецепторы полости рта и как следствие этого наступает расширение коронарных сосудов).
Обратимое и необратимое действия.
Местное действие (мази для наружного применения).
Главное
Побочное действие - нежелательное, мешающее проявлению главного эффекта.
4. Факторы, определяющие действие ЛС:
Пути биотрансформации лекарственных средств.
Часть лекарственных средств действует в организме и выводится в неизмененном виде, а часть подвергается в организме биотрансформации. В биотрансформации лекарственных средств важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени. Можно выделить два основных направления биотрансформации лекарственных веществ - метаболическую трансформацию и конъюгацию.
Под метаболической трансформацией понимают окисление, восстановление или гидролиз поступившего лекарственного вещества микросомальными оксидазами печени либо других органов.
Под конъюгацией понимают биохимический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам различного рода химических группировок или молекул эндогенных соединений.
В результате метаболической трансформации и конъюгации лекарственные средства обычно изменяются, либо же совсем лишаются своей фармакологической активности.
Метаболическая трансформация – окисление, восстановление, гидролиз.
Конъюгация – метилирование, ацетилирование.
6. Реакции, проявляющиеся при повторном применении ЛС:
Привыкание – это постепенное уменьшение ответной реакции как результат продолжающейся или повторяющейся стимуляции в нормальных условиях. (Например при применении снотворных препаратов)
Тахифилаксия – специфическая реакция организма, заключающаяся в быстром снижении лечебного эффекта при повторном применении лекарственного средства, либо снижение способности организма отвечать развитием анафилактических реакций на повторное введение веществ, вызывающих развитие этих реакций при первичном введении. (Например эфедрин)
Пристрастие – сильная склонность, влечение к ЛС. Наркотические анальгетики
Кумуляция – усиление действия лекарственного вещества при повторном его введении. (Сердечные гликозиды, алкоголь)
Сенсибилизация (от лат, sensibilis - чувствительный), повышение реактивной чувствительности клеток и тканей (например аллергические реакции при приёме антибиотиков)
7. Понятия фармакокинетика фармакодинамика, хронофармакология.
Фрмакокинетика (kineo - движение) Изучает пути и механизмы поступления, всасывания, распределение в организме человека метаболизмы и выведения лекарственного средства.
Фармакодинамика (dinamo - сила) - изучает биологические эффекты, вызываемые данными лекарственными веществами, локализацию и механизм действия лекарственных средств.
Хронофармакология - изучает и разрабатывает закономерности взаимодействия лекарственных средств и организма с учетом биоритма.
8. Пути введения и выведения ЛС, понятие бидоступность,основные механизмы всасывания веществ в организме, виды доз.
Пути введения ЛС.
Энтеральный путь введения:
·+ Не требует стерильности.
·+ Не нужен медицинский персонал.
·- Медленный эффект
·- Низкая биодоступность.
Парэнтеральный путь введения:
·+ Быстрый эффект.
·+ Высокая биодоступность.
·- Требуется стерильность.
·- Требуется медицинский персонал.
·- Болезненно.
·- Сложно.
Основные механизмы всасывания:
·Пассивная диффузия - основной способ всасывания.
·Фильтрация через поры мембран.
·Активный транспорт.
·Пиноцитоз - инвагинация с образованием пузырька и вакуоли.
Пероральный: рот - глотка - пищевод - желудок - тонкий кишечник - ворсинки тонкого кишечника - воротная вена - печень.
·Разовая доза - на один прием.
·Суточная доза - на сутки.
·Курсовая доза - на весь курс приема.
·Минимальная доза - минимальная действующая доза.
·Терапевтическая широта - диапазон доз от минимально действующей до минимально токсической.
9. Международные и торговые наименования лекарств, что такое список А (ядовитые)и В (сильнодействующие)Понятие биодоступность. Этапы получения лекарств. Понятия слепой метод, плацебо.
Биодоступность - это количество неизменного вещества в плазме крови относительно исходной дозы препарата, выраженное в процентах (при внутривенном введении - 100%).Биодоступность лекарственного вещества - количество достигшего плазмы крови неизмененного лекарственного вещества по отношению к количеству исходной дозы. При энтеральном введении величина биодоступности в связи с потерями вещества меньше, чем при пареэнтеральном введении. За биодоступность в 100 % принимают величину поступления препарата в системный кровоток при внутривенном введении.
Этапы получения лекарств:
1) Производство лекарственного препарата в лаборатории (синтез химических соединений);
2) Проверка (исследование на лабораторных животных);
3) Клиническое исследование на группе людей.
Плацебо (пустышка) – это лекарственные формы, по внешнему виду, запаху, вкусу и прочим свойствам имитирующие изучаемый препарат, но лекарственного в-ва они не содержат.
Слепой метод – больному в неизвестной для него последовательности дают лекарственное в-во и плацебо. Только лечащий врач знает, когда больной принимает плацебо.
Международное (непатентованное) наименование – уникальное наименование действующего веществалекарственного средства, рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения. (например Лоперамид)
Торговое (запатентованное) наименование – это название готового лекарственного средства, предназначенное для торговли (например Имодиум)
Список А – ядовитые препараты, хранятся в сейфе, продаются по рецепту.Список Б – сильнодействующие препараты, продаются по рецепту.
10. Рецепт, виды лекарственных форм, их характеристика и формообразующие вещества
Государственная фармакопея, официнальные и магистральные прописи их особенности Галеновые и новогаленовые препараты
Рецепт – это письменное обращение врача в аптеку об отпуске больному лекарственного средства в определённой лекарственной форме и дозе с указанием способа его употребления.
Под биотрансформацией, или метаболизмом, понимают комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных средств, в процессе которых образуются пол.ярные водорастворимые вещества (метаболиты), которые легче выводятся из организма. В большинстве случаев метаболиты лекарственных средств менее биологически активны и менее токсичны, чем исходные соединения. Однако биотрансформация некоторых веществ приводит к образованию метаболитов, более активных по сравнению с введенными в организм веществами.
Различают два типа реакций метаболизма лекарственных препаратов в организме: несинтетические и синтетические. Несинтетические реакции метаболизма лекарственных препаратов можно разделить на две группы: катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума (микросомальные) и катализируемые ферментами другой локализации (немикросомальные). К несинтетическим реакциям относятся окисление, восстановление и гидролиз. В основе синтетических реакций лежит конъюгация лекарственных средств с эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, сульфаты, глицин, глутатион, метильные группы и вода). Соединение этих веществ с лекарственными препаратами происходит через ряд функциональных групп: гидроксильную, карбоксильную, аминную, эпоксидную. После завершения реакции молекула препарата становится более полярной и, следовательно, легче выводится из организма.
Все лекарственные средства, вводимые внутрь, до поступления в системный кровоток проходят через печень, поэтому их разделяют на две группы - с высоким и с низким печеночным клиренсом. Для лекарственных веществ первой группы характерна высокая степень экстракции гепатоцитами из крови.
Способность печени метаболизировать эти препараты зависит от скорости кровотока. Печеночный клиренс лекарственных веществ второй группы зависит не от скорости кровотока, а от емкости ферментативных систем печени, метаболизирующих данные препараты. Последние могут обладать высокой (дифенин, хинидин, толбутамид) или низкой степенью связывания с белками (теофиллин, парацетамол).
Метаболизм веществ с низким печеночным клиренсом и высокой способностью к связыванию с белками зависит прежде всего от скорости их связывания с белками, а не от скорости кровотока в печени.
На биотрансформацию лекарственных средств в организме влияют возраст, пол, окружающая среда, характер питания, заболевания и т.д.
Печень является основным органом метаболизма лекарственных веществ, поэтому любое ее патологическое состояние отражается на фармакокинетике препаратов. При циррозах печени нарушается не только функция гепатоцитов, но и ее кровообращение. При этом особенно изменяется фармакокинетика и биодоступность препаратов с высоким печеночным клиренсом Увеличение биодоступности лекарственных средств с высоким печеночным клиренсом при пероральном применении больными циррозом печени объясняется, с одной стороны, снижением метаболизма, с другой - наличием портокавальных анастомозов, по которым препарат поступает в системное кровообращение, минуя печень. Метаболизм препаратов с высоким печеночным клиренсом, введенных внутривенно, снижен у больных циррозом печени, однако степень такого снижения очень различна. Колебание этого параметра зависит скорее всего от способности гепатоцитов метаболизировать лекарственные средства в зависимости от характера кровотока в печени. Метаболизм веществ с низким печеночным клиренсом, таких как теофиллин и диазепам, также изменяется при циррозе. В тяжелых случаях, когда снижается концентрация альбумина в крови, перестраивается метаболизм кислых препаратов, активно связывающихся с белками (например, фенитоина и толбутамида), поскольку возрастает концентрация свободной фракции препаратов. В целом при заболеваниях печени клиренс лекарственных средств обычно уменьшается, а период их полувыведения возрастает в результате снижения кровотока в печени и экстракции их гепатоцитами, а также увеличения объема распределения препарата. В свою очередь, уменьшение экстракции лекарств гепатоцитами обусловлено снижать активность микросомальных ферментов. Существует большая группа веществ, включающихся в печеночный метаболизм, активирующих, подавляющих и даже разрушающих цигохром Р 450 . К числу последних относятся ксикаин, совкаин, бенкаин, индерал, вискен, эралдин и т.д. Более значительной является группа веществ, индуцирующих синтез ферментативных белков печени, по-видимому, с участием НАДФ.Н 2 -цитохром Р 450 редуктазы, цитохрома Р 420 , N- и 0-деметилаз микросом, ионов Mg2+,Са2+, Мп2+. Это гексобарбитал, фенобарбитал, пентобарбитал, фенилбутазон, кофеин, этанол, никотин, бутадион, нейролептики, амидопирин, хлорциклизин, димедрол, мепробамат, трициклические антидепрессанты, бензонал, хинин, кордиамин, многие хлорсодержащие пестициды. Показано, что в активации этими веществами ферментов печени участвует глюкуронилтрансфераза. При этом возрастает синтез РНК и микросомальных белков. Индукторы усиливают не только метаболизм лекарственных веществ в печени, но и их выведение с желчью. Причем ускоряется метаболизм не только вводимых вместе с ними лекарственных препаратов, но и самих индукторов.
Немикросомальная биотрансформация.
Хотя немикросомальные ферменты участвуют в биотрансформации небольшого числа лекарственных веществ, они все же играют важную роль в метаболизме. Все виды конъюгации, исключая глюкуронидную, восстановления и гидролиза лекарственных препаратов, катализируются немикросомальными ферментами. Такие реакции вносят вклад в биотрансформацию ряда распространенных лекарственных средств, в том числе ацетилсалициловой кислоты и сульфаниламидов. Немикросомальная биотрансформация препаратов происходит главным образом в печени, однако она осуществляется также в плазме крови и других тканях.
При пероральном применении лекарственные вещества, всасывающиеся слизистой оболочкой кишечника, поступают сначала в портальную систему, а лишь затем в системный кровоток. Интенсивные и многочисленные реакции метаболизма протекают уже в стенке кишечника (почти все известные синтетические и несинтетические реакции). Например, изадрин подвергается конъюгации с сульфатами, гидралазин - ацетилированию. Некоторые лекарственные вещества метаболизируются неспецифическими ферментами (пенициллины, аминазы) или бактериями кишечника (метотрексат, леводопа), что может иметь большое практическое значение. Так, у некоторых больных абсорбция аминазина снижена до минимума вследствие значительного его метаболизма в кишечнике. Необходимо все же подчеркнуть, что основные процессы биотрансформации происходят в печени.
Метаболизм лекарственных веществ до попадания в системный кровоток при прохождении через стенку желудочно-кишечного тракта и печень называют "эффектом первого прохождения". Степень метаболизма лекарственных средств при первом прохождении определяется метаболической емкостью ферментов для данного препарата, скоростью метаболических реакций и абсорбции. Если лекарственное вещество применяют перорально в небольшой дозе, а емкость ферментов и скорость метаболизма его значительны, то большая часть препарата биотрансформируется, за счет чего снижается его биодоступность. С увеличением дозы лекарственного средств ферментативные системы, участвующие в метаболизме первого прохождения, могут насыщаться, и биодоступность препарата увеличивается.
Выведение лекарственных веществ из организма.
Различают несколько путей выведения (экскреции) лекарственных веществ и их метаболитов из организма. К основным относят выведение с калом и мочой, меньшее значение имеет выведение с воздухом, потом, слюной и слезной жидкостью.
Выведение с мочой
Для оценки скорости выведения лекарственного вещества с мочой определяют его почечный клиренс:
Clr
=
где Сu - концентрация вещества в моче и Ср – в плазме (мкг/мл или нг/мл), а V - скорость мочеотделения (мл/мин).
Лекарственные препараты выводятся с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Большое значение имеет также их реабсорбция в канальцах почек. Кровь, попадающая в почки, фильтруется в клубочках. При этом лекарственные вещества проникают через стенку капилляров в просвет канальцев. Фильтруется только та часть препарата, которая находится в свободном состоянии. При прохождении через канальцы часть лекарственного вещества реабсорбируется и возвращается в плазму крови. Многие лекарственные вещества активно секретируются из капилляров и перитубулярной жидкости в просвет канальцев. При почечной недостаточности клубочковая фильтрация снижается, и выведение различных препаратов нарушается, что приводит к увеличению их концентрации в крови. Дозу препаратов, которые выводятся с мочой, при прогрессировании уремии следует снизить. Канальцевая секреция органических кислот может быть блокирована пробенецидом, что приводит к увеличению периода их полувыведения. рН мочи влияет на выведение почками некоторых слабых кислот и оснований.Первые быстрее выводятся при щелочной реакции мочи, а вторые - при кислой.
Выведение с желчью. Из печени лекарственные вещества в виде метаболитов или в неизмененном виде пассивно или с помощью активных транспортных систем поступают в желчь. В дальнейшем лекарственные препараты или их метаболиты выводятся из организма с калом. Под влиянием ферментов желудочно-кишечного тракта или бактериальной микрофлоры они могут превращаться в другие соединения, которые реабсорбируются и вновь доставляются в печень, где претерпевают новый цикл метаболических превращений. Подобный цикл носит название энтерогепатической циркуляции. На выведение лекарственных средств с желчью влияют молекулярная масса соединений, их химическая природа, состояние гепатоцитов и желчевыводящих путей, интенсивность связывания препаратов с клетками печени.
Печеночный клиренс препаратов можно определить при исследовании дуоденального содержимого, полученного с помощью зонда. Степень выведения лекарственных веществ с желчью особенно важно учитывать при лечении больных с печеночной недостаточностью, а также воспалительными заболеваниями желчных путей.
Выведение с молоком. Многие лекарственные вещества могут выводиться с грудным молоком. Как правило, концентрация лекарственных средств в молоке матери слишком мала для того, чтобы оказать действие на новорожденного. Однако в некоторых случаях количество поглощаемого с молоком лекарственного средства может представлять опасность для ребенка..
Реакция грудного молока несколько более кислая (рН7), чем плазмы крови, поэтому вещества со свойствами слабых оснований, которые становятся более ионизированными при уменьшении рН, могут быть обнаружены в молоке в концентрациях, равных или более высоких, чем в плазме крови. Препараты, не являющиеся электролитами, легко проникают в молоко независимо от рН среды.
Сведений о безопасности для новорожденных многих лекарственных средств не имеется, поэтому фармакотерапию у кормящих женщин следует проводить крайне осторожно.
