Главная Медикаменты История клинических испытаний. Клинические исследования лекарственных препаратов. Классификация исследований в зависимости от целей. Правила регулирования биомедицинских исследований

История клинических испытаний. Клинические исследования лекарственных препаратов. Классификация исследований в зависимости от целей. Правила регулирования биомедицинских исследований

Клинические испытания лекарственных средств (GCP). Этапы GCP

Процесс создания новых лекарственных средств выполняется в соответствии с международными стандартами GLP (Good Laboratory Practice Качественная лабораторная практика), GMP (Good Manufacturing Practice Качественная производственная практика) и GCP (Good Clinical Practice Качественная клиническая практика).

Клинические испытания лекарственных средств включают систематическое изучение исследуемого препарата на людях в целях проверки его лечебного действия или выявления нежелательной реакции, а также изучение всасывания, распределения, метаболизма и выведения из организма для определения его эффективности и безопасности.

Клинические исследования лекарственного средства являются необходимым этапом разработки любого нового препарата, или расширения показаний для применения лекарственного средства, уже известного врачам. На начальных этапах разработки лекарственных средств проводятся химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологические, токсикологические и другие исследования на тканях (in vitro) или на лабораторных животных. Это так называемые доклинические исследования, целью которых является получение научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств. Однако эти исследования не могут дать достоверной информации о том, как изучаемые препараты будут действовать у человека, так как организм лабораторных животных отличается от человеческого и по фармакокинетическим характеристикам и по реакции органов и систем на лекарства. Поэтому необходимо проведение клинических испытаний лекарственных средств у человека.

Клиническое исследование (испытание) лекарственного средство - это системное изучение лекарственного препарата посредством применения его у человека (пациента или здорового добровольца) с целью оценки его безопасности и эффективности, а также выявления или подтверждения его клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств, оценки всасывания, распределения, метаболизма, выведения и взаимодействия с другими лекарственными средствами. Решение о начале клинического исследования принимает заказчик, который несет ответственность за организацию, контроль и финансирование исследования. Ответственность за практическое проведение исследования возложена на исследователя. Как правило, спонсором являются фармацевтические компании - разработчики лекарственных средств, однако в роли спонсора может выступать и исследователь, если исследование начато по его инициативе и он несет полную ответственность за его проведение.

Клинические исследования должны проводиться в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской Декларации, Правилами GСP (Good Clinical Practice, Надлежащая Клиническая Практика) и действующими нормативными требованиями. До начала клинического исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества. Во главу угла ставится принцип приоритета прав, безопасности и здоровья испытуемого над интересами науки и общества. Испытуемый может быть включен в исследование только на основании добровольного информированного согласия (ИС), полученного после детального ознакомления с материалами исследования. Участвующие в испытании нового препарата пациенты (добровольцы) должны получить информацию о сути и возможных последствиях испытаний, ожидаемой эффективности лекарства, степени риска, заключить договор о страховании жизни и здоровья в порядке, предусмотренном законодательством, а во время испытаний находиться под постоянным наблюдением квалифицированного персонала. В случае возникновения угрозы здоровью или жизни пациента, а также по желанию пациента или его законного представителя руководитель клинических испытаний обязан приостановить испытания. Кроме того, клинические испытания приостанавливаются в случае отсутствия или недостаточной эффективности лекарства, а также нарушения этических норм.

Первый этап клинических испытаний ЛС осуществляется на 30 - 50 добровольцах. Следующий этап - расширенные испытания на базе 2 - 5 клиник с привлечением большого числа (нескольких тысяч) больных. При этом заполняются индивидуальные карты больных с подробным описанием результатов различных исследований - анализов крови, мочи, УЗИ и др.

Каждое лекарственное средство проходит 4 фазы (этапа) клинических исследований.

Фаза I. Первый опыт применения нового активного вещества у человека. Чаще всего исследования начинаются у добровольцев (взрослые здоровые мужчины). Главная цель исследований - решить, стоит ли продолжать работу над новым препаратом, и, если удастся, установить дозы, которые будут использоваться у пациентов во время II фазы клинических исследований. В ходе этой фазы исследователи получают предварительные данные о безопасности нового препарата и впервые описывают его фармакокинетику и фармакодинамику у человека. Иногда невозможно провести исследования I фазы у здоровых добровольцев из-за токсичности данного препарата (лечение онкологических заболеваний, СПИДа). В этом случае проводятся нетерапевтические исследования с участием пациентов с этой патологией в специализированных учреждениях.

Фаза II. Обычно это первый опыт применения у пациентов с заболеванием, для лечения которого предполагается использовать препарат. Вторая фаза делится на IIa и IIb. Фаза IIa -- это терапевтические пилотные исследования (pilot studies), так как полученные в них результаты обеспечивают оптимальное планирование последующих исследований. Фаза IIb -- это более обширные исследования у пациентов с заболеванием, которое является основным показанием к назначению нового лекарственного средства. Главная цель -- доказать эффективность и безопасность препарата. Результаты этих исследований (pivotal trial) служат основой для планирования исследований III фазы.

Фаза III. Многоцентровые испытания с участием больших (и по возможности, разнообразных) групп пациентов (в среднем 1000-3000 человек). Основная цель - получение дополнительных данных о безопасности и эффективности различных форм препарата, о характере наиболее частых нежелательных реакций и т.п. Чаще всего клинические исследования этой фазы - двойные слепые контролируемые, рандомизированные, а условия исследований максимально приближены к обычной реальной рутинной медицинской практике. Данные, полученные в клинических исследованиях III фазы, являются основой для создания инструкций по применению препарата и для решения о его регистрации Фармакологическим комитетом. Рекомендация к клиническому применению в медицинской практике считается обоснованной, если новый препарат:

- более эффективен, чем известные препараты аналогичного действия;
- обладает лучшей переносимостью, чем известные препараты (при одинаковой эффективности);
- эффективен в тех случаях, когда лечение известными препаратами безуспешно;
- более выгоден экономически, имеет более простую методику лечения или более удобную лекарственную форму;
- при комбинированной терапии повышает эффективность уже существующих лекарственных средств, не увеличивая их токсичности.

Фаза IV. Исследования проводятся после начала продажи препарата с целью получить более подробную информацию о длительном применении в различных группах пациентов и при различных факторах риска и т.д. и таким образом более полно оценить стратегию применения лекарственного средства. В исследовании принимает участие большое количество пациентов, это позволяет выявить ранее неизвестные и редко встречающиеся нежелательные явления.

Если лекарственное средство собираются применять по новому показанию, еще не зарегистрированному, то для этого проводятся дополнительные исследования, начиная с фазы II. Наиболее часто на практике проводят открытое исследование, при котором врачу и больному известен способ лечения (исследуемый препарат или препарат сравнения).

При испытании простым слепым методом больной не знает, какой препарат он принимает (это может быть плацебо), а при использовании двойного слепого метода об этом не осведомлены ни больной, ни врач, а только руководитель испытания (в современном клиническом исследовании нового лекарственного средства участвуют четыре стороны: спонсор исследования (чаще всего это фармацевтическая компания-производитель), монитор - контрактная исследовательская организация, врач-исследователь, пациент). Кроме того, возможны тройные слепые исследования, когда ни врач, ни пациент, ни те, кто организует исследование и обрабатывает его данные, не знают назначенного лечения у конкретного пациента.

Если врачи будут знать, какой пациент лечится каким средством, они непроизвольно могут давать оценки лечению в зависимости от своих предпочтений или объяснений. Применение слепых методов повышает достоверность результатов клинического испытания, устраняя влияние субъективных факторов. Если больной знает, что он получает новое многообещающее лекарство, то эффект лечения может быть связан с его успокоением, удовлетворенностью тем, что достигнуто самое желанное лечение из возможных.

Плацебо (лат. placere - нравиться, цениться) обозначает препарат, заведомо не обладающий никакими целебными свойствами.Большой энциклопедический словарь определяет плацебо как «лекарственную форму, содержащую нейтральные вещества. Применяют для изучения роли внушения в лечебном эффекте какого-либо лекарственного вещества, в качестве контроля при исследовании эффективности новых лекарственных препаратов». испытание качество лекарство препарат

Негативные плацебо-эффекты носят название ноцебо. Если пациент знает, какие побочные действия имеются у препарата, то в 77 % случаев они возникают у него, когда он принимает плацебо. Вера в тот или иной эффект может обусловить появление побочного действия. Согласно комментарию Всемирной медицинской ассоциации к статье 29 Хельсинкской декларации, «…применение плацебо оправданно, если это не приведет к повышению риска причинения серьезного либо необратимого ущерба здоровью…», то есть если больной не останется без эффективного лечения.

Существует термин «полные слепые исследования», когда все стороны исследования не имеют информации о типе лечения у конкретного больного до завершения анализа полученных результатов.

Рандомизированные контролируемые испытания служат стандартом качества научных исследований эффективности лечения. Для исследования сначала отбираются пациенты из большого числа людей с изучаемым состоянием. Затем этих пациентов разделяют случайным образом на две группы, сопоставимые по основным прогностическим признакам. Группы формируются случайным образом (рандомизация) путем использования таблиц случайных чисел, в которых каждая цифра или каждая комбинация цифр имеет равную вероятность отбора. Это означает, что пациенты одной группы будут в среднем обладать теми же характеристиками, что и пациенты другой. Кроме того, до проведения рандомизации следует убедиться в том, что характеристики заболевания, о которых известно, что они сильно влияют на исход, встречаются в экспериментальных и контрольных группах с одинаковой частотой. Для этого надо сначала распределить пациентов по подгруппам с одинаковым прогнозом и только затем рандомизировать их отдельно в каждой подгруппе - стратифицированная рандомизация. Экспериментальная группа (группа лечения) подвергается вмешательству, которое, как ожидается, будет полезным. Контрольная группа (группа сравнения) находится в точно таких же условиях, как и первая, за исключением того, что ее пациенты не подвергаются изучаемому вмешательству.

Глава 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Появлению новых ЛС предшествует длительный цикл исследований, задача которых - доказать эффективность и безопасность нового препарата. Принципы доклинических исследований на лабораторных животных были разработаны оптимально, но в 1930-х годах стало ясно, что результаты, полученные в эксперименте на животных, нельзя напрямую переносить на человека.

Первые клинические исследования у человека были проведены в начале 1930-х годов (1931 г. - первое рандомизированное слепое исследование санокризина** 3 , 1933 г. - первое плацебоконтроли-руемое исследование у больных со стенокардией). В настоящее время во всем мире проведено несколько сотен тысяч клинических исследований (по 30 000-40 000 в год). Появлению каждого нового препарата предшествует в среднем 80 различных исследований с участием более 5 000 пациентов. Это существенно удлиняет период разработки новых препаратов (в среднем 14,9 года) и требует значительных затрат: только на клинические исследования компании-производители тратят в среднем 900 млн долл. Однако только проведение клинических исследований гарантирует получение точной и достоверной информации о безопасности и эффективности нового препарата.

Согласно международному руководству по Качественной клинической практике (международный стандарт проведения клинических исследований: ICH/ GCP), под клиническим исследованием понимают «изучение безопасности и/или эффективности исследуемого препарата у человека, направленное на выявление или подтверждение клинических, желательных фармакодинамических свойств исследуемого препарата и/или проводимое с целью выявления его побочных эффектов и/или с целью изучения его всасывания, распределения, биотрансформации и выведения».

Цель клинического исследования - получение достоверных данных об эффективности и безопасности препарата, не подвергая

при этом пациентов (субъектов исследования) необоснованному риску. Более конкретно исследование может ставить своей целью изучение фармакологического действия препарата на человека, установление терапевтической (лечебной) эффективности или подтверждение эффективности в сравнении с другими ЛС, а также определение терапевтического применения - той ниши, которую может занимать данный препарат в современной фармакотерапии. Кроме того, исследование может быть этапом подготовки препарата к регистрации, способствовать продвижению на рынок уже зарегистрированного препарата или быть инструментом решения научных проблем.

3.1. СТАНДАРТЫ В ОБЛАСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

До появления единых стандартов клинических исследований больные, получавшие новые ЛС, часто подвергались серьезному риску, связанному с приемом недостаточно эффективных и опасных препаратов. Например, в начале ХХ в. в ряде стран героин использовали в качестве средства для лечения кашля; в 1937 г. в США несколько десятков детей погибли после приема сиропа парацетамола, в состав которого входил токсичный этиленгли-коль * ; а в 1960-х годах в Германии и Великобритании у женщин, принимавших во время беременности талидомид * , родилось около 10 000 детей с серьезными аномалиями развития конечностей. Неверное планирование исследований, ошибки в анализе результатов и откровенные фальсификации стали причиной ряда других гуманитарных катастроф, что поставило вопрос о законодательной защите интересов больных, принимающих участие в исследованиях, и потенциальных потребителей ЛС.

Сегодня потенциальный риск назначения новых ЛС существенно ниже, так как государственные органы, дающие свое одобрение на их использование, имеют возможность оценить результаты применения нового препарата у тысяч больных в ходе клинических исследований, выполненных по единому стандарту.

В настоящее время все клинические исследования проводят по единому международному стандарту, получившему название GCP , который был разработан Администрацией по контролю над лекар-

ственными средствами и пищевыми продукциями правительства США, ВОЗ и Евросоюзом в 1980-1990-х годах. Стандарт GCP регламентирует планирование и проведение клинических исследований, а также предусматривает многоступенчатый контроль безопасности пациентов и точность полученных данных.

В стандарте GCP учтены этические требования к проведению научных исследований с участием человека, сформулированные Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей». В частности, участие в клинических исследованиях может быть только добровольным, в ходе исследований больные не должны получать денежного вознаграждения. Подписывая свое согласие стать участником исследования, пациент получает точную и подробную информацию о возможном риске для своего здоровья. Кроме того, больной может прекратить свое участие в исследовании в любой момент без объяснения причин.

Клиническая фармакология, изучающая фармакокинетику и фар-макодинамику ЛС непосредственно у больного человека, имела большое значение при создании стандартов GCP и всей современной концепции клинических исследований ЛС.

Положения международного стандарта ICH GCP нашли отражение в Федеральном законе «Об обращении лекарственных средств» (№ 61-ФЗ от 12.04.2010 г.) и Государственном стандарте «Надлежащая клиническая практика» (ГОСТ Р 52379-2005), по которому выполняются клинические исследования ЛС в нашей стране. Таким образом, существует юридическое основание для взаимного признания результатов клинических исследований разными странами, а также для проведения крупных интернациональных клинических исследований.

3.2. ПЛАНИРОВАНИЕ И ПРОВЕДЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Планирование клинического исследования включает в себя несколько этапов.

Определение исследовательского вопроса. Например, действительно ли препарат X достоверно снижает АД у больных АГ или действительно ли препарат X способен снижать АД более эффективно, чем препарат Y. Исследование, как правило, имеет один основной и несколько дополнительных исследовательских

вопросов, например: может ли препарат Z снижать смертность больных АГ (основной вопрос), как препарат Z при этом влияет на частоту госпитализаций, какова часть больных с умеренной гипертензией, у которых препарат Z способен надежно контролировать уровень АД (дополнительные вопросы). Исследовательский вопрос отражает предположение, из которого исходят исследователи (гипотезу исследования); в нашем примере гипотеза состоит в том, что препарат Z, обладая способностью снижать АД, может уменьшать риск связанных с АГ осложнений, заболеваний и, следовательно, позволяет уменьшить частоту летальных исходов.

Выбор дизайна исследования. Исследование может включать в себя несколько групп сравнения (препарат А и плацебо или препарат А и препарат B). Исследования, в которых нет группы сравнения, не позволяют получить достоверную информацию о действии ЛС, и в настоящее время такие исследования практически не проводят.

Определение объема выборки. Авторы протокола должны предусмотреть, какое именно число больных потребуется для доказательства исходной гипотезы (величину объема выборки рассчитывают математически на основании законов статистики). В исследование можно включать от нескольких десятков (в том случае, когда эффект препарата значительно выражен) до 30 000-50 000 пациентов (если эффект препарата менее выражен).

Определение продолжительности исследования. Продолжительность исследования зависит от времени наступления эффекта. Например, бронхолитики улучшают состояние больных бронхиальной астмой уже через несколько минут после их приема, а зарегистрировать положительное действие ингаляционных глю-кокортикоидов у этих больных можно только через несколько недель. Кроме того, ряд исследований требует наблюдения за сравнительно редкими событиями: если ожидается, что исследуемый препарат способен снизить количество обострений заболевания, то для подтверждения этого эффекта необходимо длительное наблюдение. В современных исследованиях сроки наблюдения составляют от нескольких часов до 5-7 лет.

Выбор популяции больных. Для попадания в исследование больных с определенными характеристиками разработчики создают четкие критерии. Они предусматривают возраст, пол, продолжительность и тяжесть заболевания, характер предшествующего

лечения, сопутствующие заболевания, которые могут повлиять на оценку эффекта ЛС. Критерии включения должны обеспечить однородность пациентов. Например, если в исследование по АГ будут одновременно включены больные с легкой (пограничной) гипертензией и больные с очень высокими значениями АД, исследуемый препарат будет влиять на этих пациентов по-разному, что затруднит получение надежных результатов. Кроме того, в исследования обычно не включают беременных и лиц с тяжелыми заболеваниями, отрицательно влияющими на общее состояние и прогноз больного.

Методы оценки эффективности лечения. Разработчики должны выбрать индикаторы эффективности препарата, в нашем примере следует уточнить, как именно будет оценен гипотензивный эффект - путем однократного измерения АД; путем вычисления среднесуточной величины АД; эффективность лечения будет оценена по влиянию на качество жизни больного или по способности ЛС предотвращать проявления осложнений АГ.

Методы оценки безопасности. Следует предусмотреть меры по оценке безопасности лечения и способы регистрации НЛР исследуемых препаратов.

Этап планирования завершается написанием протокола - основного документа, предусматривающего порядок проведения исследования и все исследовательские процедуры. Таким образом, протокол исследования «описывает задачи, методологию, статистические аспекты и организацию исследования». Протокол предоставляют для ознакомления в государственные регуляторные органы и независимый этический комитет, без одобрения которых нельзя приступить к выполнению исследования. Внутренний (мониторинг) и внешний (аудит) контроль за проведением исследования оценивает, прежде всего, соответствие действий исследователей процедуре, описанной в протоколе.

Включение пациентов в исследование - сугубо добровольное. Обязательное условие включения - ознакомление пациента с возможным риском и пользой, которую он может извлечь из участия в исследовании, а также подписание им информированного согласия. Правила ICH GCP не допускают использования материальных стимулов для привлечения больных к участию в исследовании (исключение делают для здоровых волонтеров, привлекаемых для исследования фармакокинетики или биоэквивалентности ЛС). Больной должен соответствовать критериям включения/исключения. Обычно

не допускают участие в исследованиях беременных, кормящих матерей, больных, у которых может быть изменена фармакокинетика исследуемого препарата, больных алкоголизмом или наркоманией. Недопустимо включение в исследование недееспособных пациентов без согласия попечителей, военнослужащих, заключенных, лиц с аллергией на исследуемый препарат или больных, которые одновременно участвуют в другом исследовании. Больной вправе прекратить свое участие в исследовании в любой момент без объяснения причин.

Дизайн исследования. Исследования, в ходе которых все пациенты получают одинаковое лечение, в настоящее время практически не проводят из-за низкой доказательности получаемых результатов. Наиболее распространено сравнительное исследование в параллельных группах (группа вмешательства и группа контроля). Для контроля можно использовать плацебо (плацебоконтролируемое исследование) или другой активный препарат.

Исследования со сравнительным дизайном требуют рандомизации - распределения участников на опытную и контрольную группы случайным образом, что позволяет свести к минимуму систематическую ошибку и предвзятость. Исследователь в принципе может получить доступ к информации о том, какое ЛС получает больной (это может потребоваться при возникновении серьезных нежелательных реакций), но в этом случае пациента необходимо исключить из исследования.

Индивидуальная регистрационная карта. Под индивидуальной регистрационной картой понимают «печатный, оптический или электронный документ, созданный для регистрации всей требуемой в протоколе информации о каждом субъекте исследования». На основании индивидуальной регистрационной карты создают базу данных исследования для проведения статистической обработки результатов.

3.3. ФАЗЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

И производитель, и общество заинтересованы в получении как можно более точной и полной информации о клинической фармакологии, терапевтической эффективности и безопасности нового ЛС в ходе исследований, предшествующих регистрации. Подготовка

регистрационного досье невозможна без ответа на эти вопросы. Из-за этого регистрации нового ЛС предшествуют несколько десятков различных исследований, причем с каждым годом увеличивается как количество исследований, так и число их участников, а общий цикл исследований нового ЛС обычно превышает 10 лет. Таким образом, разработка новых ЛС возможна только в крупных фармацевтических компаниях, а общая стоимость исследовательского проекта в среднем превышает 900 млн долл.

Первые, доклинические исследования начинаются вскоре после синтеза новой, потенциально эффективной молекулы. Их суть заключается в проверке гипотезы о предполагаемом фармакологическом действии нового соединения. Параллельно изучают токсичность соединения, его онкогенное и тератогенное действие. Все эти исследования выполняют на лабораторных животных, а их общая продолжительность составляет 5-6 лет. В результате такой работы из 5-10 тыс. новых соединений отбирают примерно 250.

Собственно клинические исследования условно разделяют на четыре периода или фазы.

I фазу клинических исследований, как правило, проводят на 28-30 здоровых добровольцах. Цель этого этапа - получение сведений о переносимости, фармакокинетике и фармакодинамике нового ЛС, уточнение режима дозирования и получение данных по безопасности препарата. Изучение терапевтического действия препарата в этой фазе необязательно, так как у здоровых добровольцев ряд клинически важных свойств нового ЛС обычно не наблюдают.

Исследования I фазы начинают с изучения безопасности и фарма-кокинетики однократной дозы, при выборе которой используют данные, полученные на биологических моделях. В дальнейшем изучают фармакокинетику препарата при многократном назначении, экскрецию и метаболизм нового ЛС (порядок кинетических процессов), его распределение в жидкостях, тканях организма, фармакодинамику. Обычно все эти исследования проводят для различных доз, лекарственных форм и путей введения. В ходе I фазы исследований можно также оценивать влияние на фармакокинетику и фармакодинамику нового препарата других ЛС, функционального состояния организма, приема пищи и т.д.

Важной целью I фазы клинических испытаний считают выявление потенциальной токсичности и НЛР, но эти исследования непродолжительны и их проводят у ограниченного числа участников, следовательно, в ходе этой фазы удается выявить только наиболее

частые и выраженные нежелательные явления, связанные с применением нового ЛС.

В ряде случаев (онкологические препараты, препараты для терапии ВИЧ-инфекции) исследования I фазы можно проводить у больных. Это позволяет ускорить создание нового препарата и не подвергать добровольцев необоснованному риску, хотя такой подход можно рассматривать скорее как исключение.

Исследования I фазы позволяют:

Оценить переносимость и безопасность нового препарата;

В ряде случаев получить представление о его фармакокинетике (у здоровых людей, что естественно имеет ограниченное значение);

Определить основные фармакокинетические константы (C max ,

C1);

Сравнить фармакокинетику нового препарата при использовании различных лекарственных форм, путей и способов назначения.

Исследования II фазы - первые исследования у больных. Объем этих исследований значительно больше, чем в I фазе: 100-200 пациентов (иногда до 500). Во II фазе уточняют эффективность и безопасность нового препарата, а также диапазон доз для лечения больных. Эти исследования дают информацию в основном о фармакодинамике нового ЛС. Обязательными условиями проведения исследований II фазы считают сравнительный дизайн и включение контрольной группы (что нехарактерно для исследований I фазы).

Исследования III фазы планируют для большого числа пациентов (до 10 000 человек и более), а условия их проведения максимально приближены к обычным условиям лечения определенных заболеваний. Исследования этой фазы (как правило, это несколько параллельно или последовательно проводимых исследований) крупные (полномасштабные), рандомизированные и сравнительные. Предметом изучения становится не только фармакодинамика нового ЛС, но и его клиническая эффективность 1 .

1 Например, цель исследования нового гипотензивного препарата в I-II фазе - доказать его способность снижать АД, а при исследовании III фазы целью становится изучение влияния ЛС на АГ. В последнем случае наряду со снижением АД появляются другие точки оценки эффекта, в частности снижение смертности от сердечнососудистых заболеваний, профилактика осложнений АГ, повышение качества жизни больных и т.д.

В III фазе исследований препарат сравнивают по эффективности и безопасности с плацебо (плацебоконтролируемое исследование) или /и с другим маркерным препаратом (ЛС, обычно используемое в данной клинической ситуации и обладающее хорошо известными лечебными свойствами).

Подача компанией-разработчиком заявки на регистрацию ЛС не означает завершения исследований. Исследования III фазы, выполненные до подачи заявки, называют исследованиями Ша фазы, а после подачи заявки - Шб фазы. Последние проводят для получения более полной информации о клинической и фармакоэконо-мической эффективности ЛС. Такие исследования могут расширить показания к назначению нового ЛС. Инициатором дополнительных исследований могут стать государственные органы, отвечающие за процесс регистрации, если результаты предшествовавших исследований не позволяют однозначно высказаться о свойствах и безопасности нового ЛС.

Результаты исследований III фазы становятся определяющими при принятии решения о регистрации нового ЛС. Такое решение может быть принято, если препарат:

Более эффективен, чем уже известные ЛС аналогичного действия;

Обладает эффектами, которые не свойственны существующим препаратам;

Имеет более выгодную лекарственную форму;

Более выгоден в фармакоэкономическом отношении или позволяет использовать более простые методы лечения;

Имеет преимущества при совместном применении с другими ЛС;

Имеет более простой способ применения.

Исследования IV фазы. Конкуренция с новыми препаратами заставляет продолжать исследования и после регистрации нового ЛС (постмаркетинговые исследования) для подтверждения эффективности препарата и его места в фармакотерапии. Кроме того, исследования IV фазы позволяют ответить на некоторые вопросы, возникающие в ходе применения ЛС (оптимальная продолжительность лечения, преимущества и недостатки нового препарата в сравнении с другими, в том числе более новыми ЛС, особенности назначения у пожилых, детей, отдаленные эффекты лечения, новые показания и т.д.).

Иногда исследования IV фазы проводят спустя много лет после регистрации ЛС. Примером подобных отсроченных более чем на 60 лет

Клинические исследования всех фаз проводят в официально сертифицированных государственными органами контроля 2 центрах (медицинские центры, больницы, поликлиники), имеющих соответствующее научно-диагностическое оснащение и возможность оказания квалифицированной медицинской помощи больным с НЛР.

Исследования биоэквивалентности. Большинство ЛС на фармацевтическом рынке - воспроизведенные (генерические) препараты. Фармакологическое действие и клиническая эффективность ЛС, входящих в состав этих препаратов, как правило, достаточно хорошо изучены. Однако эффективность генериков может существенно различаться.

Регистрация генерических препаратов может быть упрощенной (по времени и по объему исследований). Сделать строго обоснованное заключение о качестве этих средств позволяют исследования биоэквивалентности. В этих исследованиях генерический препарат сравнивают с оригинальным по биодоступности (сравнивают доли препарата, достигающие системного кровотока, и скорость, с которой этот процесс происходит). Если два ЛС обладают одинаковой биодоступностью - они биоэквивалентны. При этом предполагают, что биоэквивалентные препараты обладают одинаковой эффективностью и безопасностью 3 .

Биоэквивалентность изучают на небольшом числе здоровых добровольцев (20-30), при этом используют стандартные для исследования фармакокинетики процедуры (построение фармакокинетической кривой, исследования величины AUC, T max , С тах).

max max

1 Предложенные в клиническую практику около 100 лет назад, эти препараты в свое время не проходили процесс регистрации и клинических исследований, что и потребовало их разносторонних исследований спустя более 60 лет. Современная система регистрации новых препаратов появилась в 60-х годах XX в., следовательно, около 30-40% применяемых сегодня ЛС не были убедительно исследованы. Их место в фармакотерапии может быть предметом дискуссии. В англоязычной литературе для этих препаратов применяют термин «лекарства-сироты», так как редко удается найти источники финансирования для исследований таких ЛС.

2 В нашей стране - Минздравсоцразвития РФ.

3 Однако нельзя утверждать, что два фармацевтически эквивалентных препарата (с одинаковой эффективностью и безопасностью) всегда имеют одинаковую фармако-кинетику и сопоставимую биодоступность.

3.4. ЭТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ КЛИНИЧЕСКИХ

ИССЛЕДОВАНИЙ

Важнейший принцип медицинской этики был сформулирован почти 2500 лет назад. В клятве Гиппократа говорится: «Я обязуюсь делать все это в соответствии с моими возможностями и знанием на пользу больному и воздерживаться от всего, что может причинить ему вред». Требования медицинской деонтологии приобретают особое значение при проведении клинических исследований ЛС из-за их проведения на людях и затрагивания прав человека на здоровье и жизнь. Следовательно, медико-юридические и медико-деонтологические проблемы имеют большое значение в клинической фармакологии.

При проведении клинических исследований ЛС (как новых, так и уже изученных, но применяемых по новым показаниям) следует руководствоваться в первую очередь интересами пациента. Разрешение на проведение клинических исследований ЛС принимают компетентные органы (в РФ - Минздравсоцразвития России) после подробного изучения совокупности данных, полученных при доклиническом изучении препарата. Однако независимо от разрешения государственных инстанций исследование также должно получить одобрение в комитете по этике.

Этическую экспертизу клинических исследований проводят в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей» (впервые принята 18-й Всемирной медицинской ассамблеей в Хельсинки в 1964 г. и затем была неоднократно дополнена и пересмотрена).

В Хельсинкской декларации имеется утверждение, что целью биомедицинских исследований на людях должны быть улучшение диагностических, терапевтических и профилактических процедур, а также выяснение этиологии и патогенеза заболеваний. Всемирная медицинская ассамблея подготовила рекомендации для врача при проведении клинических исследований.

Требования Хельсинкской декларации были учтены в Федеральном законе РФ «Об обращении лекарственных средств». В частности, законодательно подтверждено следующее.

Участие пациентов в клинических исследованиях ЛС может быть только добровольным.

Пациент дает письменное согласие на участие в клинических исследованиях ЛС.

Пациент должен быть информирован о характере исследования и возможном риске для своего здоровья.

Пациент имеет право отказаться от участия в клинических исследованиях ЛС на любой стадии их проведения.

По этическим требованиям недопустимы клинические исследования ЛС в отношении несовершеннолетних (за исключением тех случаев, когда исследуемое ЛС предназначено исключительно для лечения детских болезней) и беременных. Запрещено проведение клинических исследований ЛС у несовершеннолетних, не имеющих родителей, у недееспособных лиц, заключенных, военнослужащих и т.д. Все участники клинических исследований должны быть застрахованы.

Вопросами этической экспертизы клинических исследований в нашей стране занимается комитет по этике Минздравсоцразвития России, а также локальные комитеты по этике при лечебных и научных медицинских учреждениях. Комитет по этике руководствуется основными международными принципами проведения клинических исследований, а также действующим законодательством и нормативно-правовыми актами Российской Федерации.

3.5. ПРОЦЕДУРА РЕГИСТРАЦИИ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Согласно Федеральному закону «Об обращении лекарственных средств» (№61-ФЗ от 12.04.2010 г.), «ЛС могут производиться, продаваться и применяться на территории Российской Федерации, если они зарегистрированы федеральным органом контроля качества ЛС». Государственной регистрации подлежат:

Новые ЛС;

Новые сочетания зарегистрированных ранее ЛС;

ЛС, зарегистрированные ранее, но произведенные в других лекарственных формах или в новой дозировке;

Генерические препараты.

Государственной регистрацией ЛС занимается Минздравсоц-развития России, он же утверждает инструкцию по применению ЛС, а зарегистрированное ЛС заносят в государственный реестр.

Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. - 3-е изд., перераб. и доп. / под ред. В. Г. Кукеса, А. К. Стародубцева. - 2012. - 840 с.: ил.

В марте 2017 года компания «ЛАБМГМУ» прошла международный аудит. Проверку ее деятельности проводила известная транснациональная компания FormaliS, специализирующаяся на аудиторских проверках фармацевтических предприятий, а также компаний, которые проводят доклинические и клинические исследования.
Компании FormaliS доверяют крупнейшие фармацевтические фирмы Европы, Азии, Северной и Латинской Америки. Сертификат FormaliS - своеобразный знак качества, который обеспечивает компании, прошедшей ее аудит, хорошую репутацию в международном фармацевтическом сообществе.
Сегодня в студии «ЛАБМГМУ» президент компании FormaliS Jean-Paul Eycken.

Уважаемый Jean-Paul, расскажите, пожалуйста, о вашей компании. Когда она была создана? Каковы ее компетенции и приоритеты?

Компания FormaliS была создана в 2001 году, то есть более 15 лет назад. Наше руководство находится в Люксембурге. Но офисы компании FormaliS находятся по всему миру - в США, в Бразилии, в Тайланде, в странах Европы.
Деятельность нашей компании направлена на контроль качества лекарств, которые выходят на фармацевтический рынок. Мы не вмешиваемся в производство, а занимаемся исключительно контролем качества - проводим аудит фармацевтических компаний и тренинги.

- Вас приглашают для проверок фармацевтические компании со всего мира?

Да. Но, как известно, 90 процентов фармацевтического бизнеса сосредоточены в Японии, США, а также в странах Европы. Крупные транснациональные фармкомпании, с которыми работает FormaliS, могут проводить международные исследования в любой стране - например, в Польше, Канаде, России, США. Так что я выезжал с аудиторскими проверками в разные страны мира.

- А с российскими фармкомпаниями вы давно сотрудничаете?

Контрактно-исследовательская организация ЛАБМГМУ стала первой российской компанией, пригласившей меня для аудита.
Я бывал в России несколько раз - в Москве, в Санкт-Петербурге, в Ростове. Проводил аудиты по заказам американских и западноевропейских компаний-спонсоров, ведущих международные многоцентровые клинические исследования, в том числе, в российских медицинских учреждениях. Мои аудиторские проверки обеспечили уверенность спонсора в полном соответствии проводимых исследований законодательству и международным правилам GCP, GMP и GLP.

Часто ли аудиторские проверки заказывают контрактно-исследовательские организации?

Нечасто. Контрактно-исследовательских организаций, заказывающих международный аудит,- не более 15 процентов. В большинстве случаев компания FormaliS имеет дело с фармацевтическими и биотехнологическими компаниями, компаниями, выпускающими медицинские изделия, пищевые добавки, которые разрабатывают и регистрируют новые продукты. Их 85 процентов. Направленность аудита зависит от пожеланий клиента. Они знают свой продукт, хотят вывести его на мировой фармацевтический рынок. Они хотят быть уверенными, что исследования их продукта достоверны, качественны. Привлекается компания, подобная Formalis, для аудита контрактно-исследовательской организации.
ЛАБМГМУ, как я уже сказал, вообще первая российская организация, с которой я заключил контракт на аудиторскую проверку. И то обстоятельство, что компания ЛАБМГМУ заказала такой аудит, свидетельствует о высокой компетентности ее руководства и обеспечивает хорошие перспективы. Проведение международного аудита закладывает прочный фундамент, надежную базу для развития любой контрактно-исследовательской организации.

- На что аудиторы обращают особое внимание при проведении проверки?

И заказчики Компании FormaliS, и мы, аудиторы, делаем одно общее дело - выпускаем на фармацевтический рынок новые препараты. И от качества лекарств, которым мы даем путевку в жизнь, зависит здоровье пациентов. Это должен знать каждый аудитор. Если видит опасность для добровольцев, для пациентов. Не только тех, что участвуют в клинических исследованиях. Я говорю о людях, которые в дальнейшем будут лечиться новыми препаратами. Мы должны прежде, чем выпускать лекарство на рынок, сделать все, чтобы убедиться в его эффективности и безопасности, достоверности проведенных доклинических и клинических исследований. Поэтому так важно соблюдение правил и законов, регулирующих обращение лекарственных средств.
Когда я проверяю контрактно-исследовательскую организацию, клинический центр или лабораторию, я обращаю внимание не только на уровень профессиональных знаний, подготовки и опыт работы сотрудников компании, в которой провожу аудит, но и на их мотивацию. Очень важны мотивация и эмпатия. Мотивация — сделать хорошую работу. Необходима система работы в соответствии с международными стандартами. Если есть мотивированный персонал, можно добиться прекрасных результатов.

- А какое значение вы в данном случае вкладываете в это слово?

В фармацевтическом бизнесе мотивация - это стремление при создании и регистрации препарата тщательно провести все исследования по всем правилам, не пренебречь никакой мелочью, чтобы убедиться в эффективности и безопасности нового препарата. В фармацевтическом бизнесе добросовестная работа по правилам - залог безопасности пациентов.
- Чем-то отличается аудит, который вы проводите по заказу спонсоров от аудита, который вы ведете по заказу контракно-исследовательской организации?
- Все проверки отличаются друг от друга, потому что каждый аудит уникален. Двух одинаковых не бывает, потому что в нашем деле нет шаблонов. Это зависит от вида организации, в которой проводится аудит. Это может быть контрактно-исследовательская организация, лечебное учреждение, лаборатория. Каждая ситуация нестандартна. Например, контрактно-исследовательская организация в США и в России: разные регуляторные требования, разный язык, разные люди.

Жан-Поль, вашему мнению, на что должны обращать особое внимание спонсоры, когда выбирают контрактно-исследовательскую организацию для проведения клинических исследований?

Прежде всего надо смотреть на мотивацию сотрудников компании и уровень их профессиональной подготовки. На то, как они соблюдают законодательство и правила надлежащей практики. Важно и то, чтобы у компании была возможность данные исследований, проведенных в разных странах, собрать в единую базу для обобщения и анализа. И сведения эти должны быть доступны во всех странах обращения готовящегося к выходу на рынок лекарственного препарата. Лекарство, не прошедшее достаточной проверки, не должно попасть на фармацевтический рынок.
Это важно, потому что от того, какого качества лекарство попадает на фармацевтический рынок, зависит здоровье миллионов людей.

- Спасибо большое вам, Жан-Поль, за то, что вы нашли время для интервью.

Мне было очень приятно работать с сотрудниками компании ЛАБМГМУ. Они настоящие профессионалы, и я получил большое удовольствие от общения с ними.

1. Клинические исследования лекарственных препаратов для медицинского применения, в том числе международные многоцентровые, многоцентровые, пострегистрационные, проводятся в одной или нескольких медицинских организациях в соответствии с правилами надлежащей клинической практики, утвержденными уполномоченным федеральным органом исполнительной власти, соответственно в следующих целях:

1) установление безопасности лекарственных препаратов для здоровых добровольцев и (или) переносимости их здоровыми добровольцами, за исключением таких исследований лекарственных препаратов, произведенных за пределами Российской Федерации;

3) установление безопасности лекарственного препарата и его эффективности для пациентов с определенным заболеванием, профилактической эффективности иммунобиологических лекарственных препаратов для здоровых добровольцев;

4) изучение возможности расширения показаний для медицинского применения и выявления ранее неизвестных побочных действий зарегистрированных лекарственных препаратов.

2. В отношении воспроизведенных лекарственных препаратов для медицинского применения проводятся исследования биоэквивалентности и (или) терапевтической эквивалентности в порядке, установленном уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.

3. Организацию проведения клинических исследований лекарственного препарата для медицинского применения вправе осуществлять:

1) разработчик лекарственного препарата или уполномоченное им лицо;

2) образовательные организации высшего образования, организации дополнительного профессионального образования;

(см. текст в предыдущей редакции)

3) научно-исследовательские организации.

4. Клинические исследования лекарственного препарата для медицинского применения проводятся на основании разрешения на проведение клинического исследования лекарственного препарата, выданного уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. Уполномоченный федеральный орган исполнительной власти ведет реестр выданных разрешений на проведение клинических исследований лекарственного препарата, содержащий указание на их цель или цели, в установленном этим органом порядке.

(см. текст в предыдущей редакции)

6. К организации проведения клинических исследований лекарственного препарата для медицинского применения разработчиком лекарственного препарата могут привлекаться юридические лица любой организационно-правовой формы при условии обеспечения соответствия этих исследований требованиям настоящего Федерального закона.

7. Клинические исследования лекарственных препаратов для медицинского применения проводятся в медицинских организациях, аккредитованных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти в порядке , установленном Правительством Российской Федерации.

8. Перечень медицинских организаций, имеющих право проводить клинические исследования лекарственных препаратов для медицинского применения, и реестр выданных разрешений на проведение клинических исследований лекарственных препаратов опубликовываются и размещаются уполномоченным федеральным органом исполнительной власти в установленном им порядке на своем официальном сайте в сети "Интернет".

Сейчас невозможно представить, как в прошлом медицина справлялась с лечением больных без клинических испытаний лекарств. Тем не менее рандомизированные плацебо-контролируемые исследования - лишь недавнее изобретение человечества, которому нет и века. Более тысячи лет потребовалось для формирования их методологической и этической составляющих. Эта статья открывает цикл публикаций о клинических исследованиях - и в ней вы узнаете о том, как рандомизированные контролируемые клинические исследования стали такими, какими мы их знаем сегодня.

В статьях спецпроекта мы подробно расскажем о том, что такое клинические исследования, кто и как их проводит и с какими трудностями можно столкнуться при выводе нового лекарства на фармацевтический рынок.

Независимый рецензент спецпроекта - Алексей Водовозов , врач-терапевт высшей категории, медицинский журналист. Регулярно выступает с научно-популярными лекциями и ведёт блог «Смотровая военврача ».

Партнер спецпроекта - компания «Атлант Клиникал »: международная контрактно-исследовательская организация, занимающаяся проведением клинических исследований.

У одного участника диагностирована смерть мозга и еще пятеро госпитализированы - так прошли клинические исследования обезболивающего средства на основе марихуаны от португальской компании Bial во французской лаборатории Biotrial. Работу тут же прервали, и Агентство по лекарственным средствам Франции (ANSM) начало расследование. Этот трагической инцидент 2016 года отнюдь не первый - и наверняка не последний - в истории создания новых препаратов. Но, к счастью, сейчас такие случаи, как в лаборатории Biotrial, - большая редкость.

Так что же такое клиническое исследование?

Согласно определению Международного комитета редакторов медицинских журналов (International committee of medical journal editors ), клиническое исследование/испытание (КИ ) - это любой исследовательский проект, в котором проспективно разделяют участников на опытную и контрольную группы для изучения причинно-следственной связи между медицинским вмешательством и реакцией на него организма человека . Проведение КИ строго регулируется и контролируется, протоколы исследований многократно выверяются. Каждая фаза протокола требует много времени и ресурсов, а также динамического сотрудничества не только ученых, врачей и участников исследования, но и зачастую фармкомпаний и государств.

Термин «клиническое исследование» объединяет множество дизайнов эксперимента. Две самые широкие категории - это обсервационные (наблюдательные ) и клинические интервенционные исследования . Первые часто ретроспективны и используются для установления причинно-следственной связи между уже оказанным воздействием и результатом. Исследования же из второй группы, напротив, разрабатываются для оценки эффекта будущего лечения или профилактических мер на проявления заболевания . Именно в нее попадают рандомизированные плацебо-контролируемые исследования (randomized controlled trials, RCTs ), и о ней в основном пойдет речь в этой статье.

Интервенционному клиническому исследованию предшествует доклиническое изучение препарата в лаборатории , в том числе и на животных. После доклинических исследований проводят три основные фазы изучения препарата на людях, которые и являются интервенционными клиническими исследованиями. Наконец, после выхода лекарства на рынок, проводят мониторинг воздействия препарата, неограниченный по времени, - четвертая фаза клинического исследования . Краткое описание этапов дано на рисунке 1, подробнее же о них будем рассказывать в следующей статье цикла.

Сразу разрешим законный вопрос: неужели нельзя обойтись опытами на животных и не прибегать к проверке препарата на людях? Нет, нельзя, поскольку, как наглядно показала талидомидовая трагедия, о которой пойдет речь ниже, воздействие одного и того же препарата на представителей разных видов различается. Без тестирования медикаментов на людях нельзя сказать о безопасности и эффективности их применения.

Лекарство не должно содержать случайных примесей.
Его следует использовать при простой, а не многокомпонентной болезни.
Лекарство необходимо проверить на двух противоположных типах болезни, поскольку иногда лекарство исцеляет одну болезнь своими основными свойствами, а вторую - случайными эффектами.
Характеристики лекарства должны соответствовать силе болезни.
Необходимо отследить время действия лекарства, чтобы не спутать его действительный эффект и случайность.
Эффект лекарства должен прослеживаться всегда или хотя бы в большинстве случаев, иначе это - случайность.
Проверку следует проводить в человеческом теле, поскольку проверка на львах и конях ничего не скажет о действии лекарства на человека.

***

Во времена Ренессанса методика клинических исследований пришла из неожиданного источника. Небезызвестный итальянский поэт Петрарка (1304–1374) очень не любил докторов. Он писал своему не менее знаменитому другу Боккаччо (1313–1375), как один прославленный врач утверждал, что «если сто или тысяча людей одного возраста, темперамента и привычек, совместно с одинаковой окружающей средой, подверглись бы одновременно нападению одной и той же болезни и если бы одна половина следовала предписаниям врачей, практикующих в наши дни, а другая половина бы не принимала никаких лекарств, но полагалась на естественные инстинкты и свое собственное усмотрение, то я не сомневаюсь, что многие из первой половины бы умерли и что многие из второй половины избежали бы смерти ». Чем не модель эксперимента ?

С переводом этого высказывания с латыни на французский и в итоге на английский случилось много путаницы , . Всегда находились индивидуумы, которые, намеренно или нет, чуть меняли смысл письма. Догадаться, какая же половина понесет бóльшие потери, было невозможно. Любопытных отсылаю к чтению литературы.

***

Первым задокументированным клиническим исследованием в истории считают эксперимент Амбруаза Паре (рис. 2), провести который его заставили обстоятельства. Будучи французским военным хирургом, он применял стандартную для своего времени практику - прижигал огнестрельные раны от аркебуз кипящим маслом . Считалось, что порох ядовит, и масло нивелирует отравляющее действие. В реальности же, конечно, его применение больше приносило вред, чем пользу.

Как писал Паре, у него закончилось масло, и ему пришлось применить вместо него смесь из яичных желтков, масла розы и скипидара: «В ту ночь я не мог спать спокойно, опасаясь, что из-за отсутствия прижигания я найду раненых, для которых я не использовал масло, умершими из-за отравления. Я рано поднялся, чтобы навестить их, - и, превзойдя все мои надежды, /.../ их раны не были опухшими и воспаленными ». Те же, кому хватило масла, чувствовали себя гораздо хуже и мучились от боли . По результатам такого невольного эксперимента французский врач больше никогда не применял прижигание маслом при огнестрельных ранениях.

Паре, однако, знаменит не только этой историей. Он был придворным врачом и многое сделал для развития медицины - о нем даже можно прочесть в нескольких романах Дюма-отца !

***

История сохранила и упоминание первого исследования на платной основе . Автор известного дневника о жизни Лондона в период Реставрации Стюартов Самуэль Пипс задокументировал, что 21 ноября 1667 года «бедный и развратный человек » получил деньги от одного колледжа за то, чтобы ему перелили овечью кровь. В итоге вроде бы здоровье реципиента не пострадало . (Об истории переливания крови и противостоянии Англии и Франции можно почитать в «Газете.ру» .)

***

Следующая веха в истории клинических исследований - пожалуй, самый известный эпизод в ней. Это первое продуманное преднамеренное испытание лечения 1747 года, в котором было несколько опытных групп. Как часто происходит и сейчас, немедленному внедрению лечения в практику помешал денежный вопрос. Главными участниками этой истории стали цинга, цитрусы и Джеймс Линд - шотландский военно-морской хирург.

Рисунок 3. Титульная страница сочинения Джеймса Линда: «Трактат о цинге. В трех частях. Содержит исследование природы, причины и излечения этого заболевания. Вместе с критическим и хронологическим взглядом на то, что было ранее опубликовано по этой теме. Написана Джеймсом Линдом. Эдинбург: Отпечатано Сэндсом, Мюрреем и Кокраном для А. Кинкейда и А. Дональдсона».

Тысячи британских (и не только) моряков ежегодно погибали от страшной болезни - цинги . То, что ее вызывает недостаток витамина С, известно, конечно, еще не было - это открыли только в 1932 году .

Линд подошел к вопросу как любой современный ученый перед новым экспериментом: начал с изучения литературы. Так он выявил шесть предложенных методов борьбы с цингой: разведенная серная кислота, уксус, сидр, морская вода, цитрусовые и мускатный орех. Кроме того, он изучил и опыт членов Общества военно-морской службы (Society of naval services ), сталкивавшихся с цингой лично.

Двенадцать больных цингой матросов отделили от остальной команды и перевели в обособленное помещение. Из них составили 6 групп по два человека. Дополнительно к обычному рациону им выдавали продукты, о которых Линд нашел информацию в книгах. Оказалось, что два апельсина и один лимон в день творят чудеса: всего за шесть суток они позволили больным встать на ноги и даже отчасти вернуться к работе. За две недели лечения остальными средствами такого добиться не удалось. Сидр чуть уменьшил слабость и подлечил десны. Серная кислота позволила немного улучшить состояние ротовой полости, но не повлияла на остальные симптомы цинги. Оставшиеся методы очевидно не сработали . Результаты опыта и обработку литературных данных Джеймс Линд описал в книге «Трактат о цинге» 1753 года (рис. 3).

К сожалению, экономические реалии никто не отменял: цитрусы были дороги и малодоступны. Из-за этого их не удалось широко внедрить в рацион моряков еще 40 лет .

Работа Джеймса Линда оценена по заслугам и широко известна. Например, его портрет поместили на почтовую марку (рис. 4), а Королевский колледж врачей учредил библиотеку его имени в честь 250-летия публикации «Трактата о цинге» .

***

Постепенно все больше современных характеристик КИ входило в обиход врачей. Например, слово «плацебо» появилось в медицинской литературе в начале 19 века. Согласно медицинскому словарю Хупера 1811 года, это определение для любого лекарства, нужного для того, чтобы угодить пациенту, а не принести ему реальную пользу . Первое же исследование с использованием опытной группы и группы, получающей плацебо, провел Остин Флинт в 1863 году. При сравнении двух групп оказалось, что хоть лечи ревматическую лихорадку тогдашними методами, хоть не лечи, симптомы постепенно проходят не из-за медицинского вмешательства, а естественным путем .

Примерно в то же время французский физиолог Клод Бернар агитировал коллег применять экспериментальные методы и научный подход в медицине, а не бездумно использовать традиционное лечение .

Время менялось. Стало очевидным, что старые методы не всегда (мягко говоря) эффективны, и требуется предъявлять более строгие критерии к медицинским исследованиям. Больницы расширились, выяснилась роль микробов в патогенезе болезней, появились новые области биологии - и разрослась индустрия, занимающаяся лекарственными агентами. Назрела острая необходимость в борьбе с мошенниками и в новых методах проверки эффективности лекарств .

Страннодоказательная медицина: лекарство «Банбар» против FDA

Сейчас аббревиатуру FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами CША) знает каждый причастный к фармакологической области.

Первые организации, частично несущие функции FDA, появились в США еще в середине 19 века. В 1906 году вышел важнейший закон , защищающий права потребителей, который, среди прочего, включал запрет на продажу фальсифицированных лекарств. В 1927-м появился новый орган надзора за продовольствием, лекарствами и инсектицидами, чье название спустя три года сократили до привычного нам FDA.

Один изготовитель лекарств, давно присутствовавший на рынке, запатентовал и выпустил в продажу «эффективное средство от диабета» с молочным сахаром и хвощом. Название препарата было «Банбар» (рис. 5). Естественно, современных проверок эффективности и безопасности препарата не проводили - идея необходимости этого только начала зарождаться.

В 1922 году выделили инсулин, и поэтому пациенты ставили под угрозу свою жизнь, предпочитая инъекциям это «лекарство». FDA в середине 1930-х годов обвинил производителя в мошенничестве. В свою защиту же владелец предоставил письма, где пациенты благодарили его за такое чудесное средство. Юрист производителя лекарств настаивал, что его подзащитный понятия не имел, что его продукт мог не работать: ведь люди решили потратить свое время и написать ему искренние благодарности! Сторона обвинения на это предоставила свидетельства о смерти от диабета всех этих благодарных людей. Однако суд в соответствии с законами того времени оправдал производителя «Банбара», поскольку у него, согласно показаниям, не было злого умысла. Лекарство же оставалось доступным до 1938 года, когда законодательство изменили и подобную лазейку для мошенников из него вычеркнули.

***

Следующий важнейший этап истории КИ - это 1943–1944 годы, первое двойное слепое исследование : когда ни исследователи, ни пациенты не знали, в какую группу определены участники и получали ли они настоящее лечение . Однако с этим экспериментом связана современная история.

Совет медицинских исследований (Medical research council, MRC ) Великобритании в 1940-х годах изучал, хорош ли микотоксин патулин , выделенный из Penicillium patulinum , для лечения простуды.

31 октября 1943 года газета Sunday Express опубликовала громкую новость: найдено новое средство для лечения простуды (рис. 6)! Полученное из плесени, оно убивает микроорганизмы в носу, на языке и в гортани. Как утверждала газетная статья, пресс-секретарь MRC сообщил газете, что положительные результаты исследования будут вскорости обнародованы.

Однако на самом деле результаты большого исследования, опубликованные позже, оказались отрицательными. Патулин не оправдал возложенных на него надежд, а статья Sunday Times оказалась fake news.

Как написал Артур Мортимер из Управления медицинских поставок в министерстве снабжения (Directorate of medical supplies in the Ministry of supply ) в письме коллеге, «заявление в Sunday Express было столь же точным, как и большинство новостей в этой газете. /.../ название газеты, ее стоимость и дата выхода - единственные верные данные, которые в ней приведены» .

***

Первое рандомизированное контролируемое исследование не заставило себя долго ждать. Случайное распределение участников в опытную и контрольную группы помогает не только добиться однородности самих групп, но и избежать случайной или предумышленной фальсификации результатов. Ведь кто-то может определить более больных пациентов в группу контроля, а более здоровых - в группу получающих лекарство...

Сама идея рандомизации (случайного распределения) появилась на пару десятков лет раньше, но полноценно воплотилась в жизнь только в 1946 году. Опять Великобритания, опять MRC. Организация поручила Остину Брэдфорду Хиллу (Austin Bradford Hill ) и Филиппу Харту (Philip Hart ) исследовать действие антибиотика стрептомицина на лечение туберкулеза. На основании случайной последовательности чисел они разделили участников на две группы: опытную S (стрептомицин + постельный режим) и контрольную C (только постельный режим). Информация о распределении была неизвестна ни исследователям, ни координаторам исследования в разных госпиталях. Пациенты же из контрольной группы до определенного момента вообще не знали, что принимали участие в эксперименте, - их просто лечили по всем стандартам того времени . Этот эксперимент и подробное описание рандомизации, опубликованные в 1948 году, были восприняты некоторыми как начало «новой эры медицины» .

***

Наконец, важным пунктом в формировании исследования лекарств в сегодняшнем виде стала громкая трагедия, связанная с талидомидом (рис. 7). Его рекламировали как успокаивающее и снотворное. Производитель в США Chemie Grünenthal сфокусировал рекламу на том, что средство помогает женщинам справиться с неприятными симптомами беременности, и добился крайней популярности. Проверки безопасности были, как выяснилось, недостаточны: полноценно провели только исследования на крысах. Талидомид оказался сильнейшим тератогеном - веществом, вызывающим дефекты развития плода. В Европе, Австралии и Японии около 10 000 детей родились с мальформациями (пороками развития, проявляющимися в виде деформации органов) конечностей. Препарат запретили для широкого использования в большинстве стран в 1961 году.

После этого печального опыта стало ясно, что лекарства до выпуска на рынок надо очень тщательно изучать. Результаты исследования на животных нельзя напрямую перенести на людей, поскольку виды различаются по чувствительности к активным молекулам. Сейчас обычно до начала исследования на добровольцах эксперимент проводят на двух видах животных .

Так методом проб и трагических ошибок сформировалась методологическая часть клинических исследований. Осталось лишь разобраться с этической стороной вопроса...

Расстояние до идеала: несовершенство клинических исследований

Хотя рандомизированные контролируемые исследования и считаются «золотым стандартом» работы исследователя, остались и другие источники знания о лечении. Ценны описания отдельных случаев, важны метаанализы и обработка большого массива данных о результатах некоего медицинского вмешательства. Более того, в некоторых областях, как считают критики, проводить контролируемые исследования или бессмысленно (для психотерапии), или некорректно (для хирургических операций: каждый пациент и хирург уникальны, что мешает стандартизации процесса).

Несмотря на то, что исследователи разработали эффективные инструменты проверки медицинских вмешательств, на результат работы всё еще могут влиять внешние факторы. КИ сейчас вовлечены в игру больших денег. На выбор разрабатываемого препарата могут оказывать давление политика, экономические и социальные реалии жизни. Не секрет, что некоторые области привлекают больше денег, а спонсорство иногда оказывает влияние на исход исследования. Кроме того, деньги на исследования обычно поступают из богатых стран, и из-за этого КИ отражают их интересы , . Например, вакцины против вируса Зика , который несколько десятилетий циркулировал по Африке и убивал немалое количество людей, начали активно разрабатывать только после угрозы развитым странам - распространения по обеим Америкам: эпидемии в Бразилии в 2015 году и некоторых случаев заражения в США в 2016 году .

Подробнее речь о несовершенствах КИ пойдет во второй статье этого цикла.

Принципы гуманности в медицинском исследовании

Кажется, большинство методологических «дыр» клинических исследований были закрыты к середине 20 века. Но для этической стороны все только начиналось...

Конечно, в целом исследования с участием людей проводили с оглядкой на моральные устои, и общие этические принципы были сформулированы (но не прописаны!) давно. Однако 20 век преподнес несколько кровавых и трагических случаев, которые заставили общественность задуматься о создании документов, способных обеспечить безопасность участников клинических исследований с правовой точки зрения.

Самым громким событием стало, конечно, принятие в 1947 году первого международного документа по этике - Нюрнбергского кодекса . Он содержит 10 основных постулатов проведения медицинских испытаний с участием людей. Среди прочего в нем четко указана необходимость добровольного согласия участников и то, что польза от исследования должна перевешивать риски. Нюрнбергский кодекс стал результатом Нюрнбергского процесса, на котором нацистских врачей судили за преступления при проведении экспериментов над людьми .

Темные страницы клинических исследований, 20 век

Помимо опытов нацистов в концентрационных лагерях, есть и другой широко известный пример неэтичных массовых исследований. Это длительный американский эксперимент в Таскиги . В нем изучали сифилис, его течение и связанные с ним осложнения. Работа в городе Таскиги, штат Алабама, началась в 1932 году с участием более чем 300 мужчин из бедного черного населения. Она продолжалась 40 лет. Сотрудники совершали множество неэтичных шагов, соблазняли участников «бесплатной медициной» и даже шли на прямой обман. Когда же, в 1947 году, пенициллин стал стандартным методом лечения сифилиса, исследователи не сообщили об этом участникам, то есть фактически лишили их возможности вылечиться . Принятие Нюрнбергского кодекса просто проигнорировали. В результате жертвами оказались не только люди, которые участвовали в исследовании: пострадали их семьи, заразились жены, дети появились на свет с врожденной болезнью. Эксперимент прекратили только после громкого освещения в прессе .

К сожалению, помимо опытов в нацистской Германии и Таскиги были и другие трагические случаи. Это, например, американские исследования венерических заболеваний в Гватемале 1946–1948 гг., где ученые намеренно заражали ничего не подозревающих пациентов: 83 человека в результате опытов умерли. Спустя много лет Белый дом в лице тогдашнего президента Барака Обамы принес официальные извинения народу Гватемалы за эти исследования .

Другой печальный случай связан с новозеландским гинекологом Гербертом Грином , который проводил неэтичный эксперимент на женщинах с диагностированной карциномой шейки матки in situ с 1955 по 1976 год (информацию о нем можно легко найти по запросу Cartwright inquiry ) .

Однако Нюрнбергского кодекса оказалось недостаточно для установления этических принципов проведения КИ. В 1964 году Всемирная медицинская ассоциация (WMA) создала более подробный документ - Хельсинкскую декларацию . Декларация не имеет юридической силы, однако на нее опираются законы, регулирующие медицинские исследования по всему миру. Хельсинкскую декларацию регулярно обновляют - последняя версия опубликована в 2013 году .

«Никто не должен подвергаться пыткам или жестокому, бесчеловечному или унижающему достоинство обращению или наказаниям. В частности, никто не может быть подвергнут без его согласия медицинскому или научному лечению », - так сказано в Международном пакте о гражданских и политических правах (International covenant on civil and political rights ) 1966 года, который сейчас принят большинством стран .

В США, после печальных экспериментов в Таскиги и Гватемале, позиции Хельсинкской декларации подкрепили еще одним документом - Бельмонтским докладом 1979 года. Его подготовила Национальная комиссия по защите прав человека в биомедицинских и поведенческих исследованиях. Три столпа проведения исследований с участием людей, согласно этому документу, это - уважение к людям, благонамеренность и справедливость .

Наконец, в 1996 году опубликовали рекомендации по надлежащей клинической практике (Good Clinical Practice ), или Стандарт GCP . В нем идет речь не только о правах участников и мерах по соблюдению их безопасности. GCP регламентирует и претворение стандарта исследований в жизнь для улучшения качества самих исследований: например, в нем даны нормы оформления КИ и расписаны роли участников . Одним из основных положений GCP является то, что «права, безопасность и благополучие субъекта исследования имеют первостепенное значение и должны превалировать над интересами науки и общества » .

В 1997 году приняли Конвенцию о правах человека и биомедицине, которая имеет юридическую силу и обязательна к исполнению .

Отечественные клинические испытания сегодня

В СССР клинические исследования новых лекарств также проводили и даже изредка публиковали книги об отдельных препаратах, однако информации в общедоступных источниках крайне мало. На сайте «Медузы» создатель мельдония - допинга, из-за которого случился скандал с российскими спортсменами, - рассказывает об изобретенных им лекарствах, хотя и не говорит подробно о КИ. Согласно данным РБК , советские проверки лекарств не соответствовали современным (число участников составляло 12–18 человек, что по сегодняшним меркам крайне мало), и поэтому эффективность как минимум части советских препаратов считается недоказанной.

Согласно официальным заявлениям, количество проводимых КИ в России сейчас активно растет: с 2011 по 2015 год выросло больше чем на 40% . В соответствии с российским законодательством их проводит либо сам производитель, либо уполномоченная им организация.

Клинические исследования, проводимые в нашей стране, обязаны соответствовать международным медицинским, этическим и юридическим нормам. Соблюдение же прав человека при участии в КИ в Российской Федерации на регуляторном уровне гарантируется Федеральным законом об обращении лекарственных средств и Конституцией РФ: «Никто не должен подвергаться пыткам, насилию, другому жестокому или унижающему человеческое достоинство обращению или наказанию. Никто не может быть без добровольного согласия подвергнут медицинским, научным или иным опытам » (Конституция РФ, ст. 21, ч. 2) По мнению некоторых экспертов, юридическая сторона проведения медицинских исследований в России требует уточнений в дополнительных документах .

Безопасность участников, согласно данным сайта о клинических исследованиях в Российской Федерации , обеспечивается несколькими путями. Во-первых, для проведения КИ необходимо получить одобрение от нескольких инстанций: Федерального этического комитета, Фармакологического комитета и местного независимого Этического комитета при каждом учреждении, участвующем в работе. Росздравнадзор ранее участвовал в процессе одобрения проведения КИ, но сейчас он осуществляет общий надзор за процессом. Протокол исследования тщательно проверяется, и проведение работы четко по протоколу контролируется. Исследователи и испытуемые оперативно получают обновленные данные по исследуемому лекарству: это поможет быстро остановить работу, если потребуется (например, могут появиться данные о ранее неизвестных рисках или о более эффективном лечении, которые сделают текущее исследование опасным или ненужным) .

На сайте Минздрава России можно найти реестр выданных разрешений на проведение КИ и реестр главных исследователей , задействованных в проведении КИ сейчас или в прошлом.

Помимо информации от Минздрава Ассоциация организаций по клиническим исследованиям (АОКИ, некоммерческая организация, созданная в 2007 году, которая объединяет юридических лиц - участников отечественного рынка КИ) советует пользоваться и реестром КИ Национального института здоровья США (NIH) с информацией о клинических исследованиях в 203 странах. Кроме того, на сайте АОКИ дан пошаговый алгоритм поиска нужного исследования на обеих платформах.

Информацию можно искать и на более специализированных сайтах. Например, интернет-портал Российского общества клинической онкологии предоставляет список КИ, направленных на борьбу с раком , а сайты крупнейших фармкомпаний Novartis или Roche - данные по их клиническим исследованиям, проводимым в России.

Клинические исследования, которые пошли не по плану

К сожалению, ни методы исследования, ни принятие этических норм не могут всегда защитить участников КИ. Такие явления очень редки и получают громкую огласку в прессе, как испытание в лаборатории Biotrial, описанное в самом начале этой статьи. Хотя научный мир иногда видит в СМИ своего врага, в некоторых случаях журналисты помогают добиться справедливости.

Несколько громких случаев произошло в США. Например, один из участников исследования антипсихотического препарата совершил самоубийство в 2004 году. Считается, что исследователи допустили ряд ошибок при наборе участников и проведении эксперимента. В частности, они не учли серьезность ментального расстройства больного до начала исследования и не прервали его участие, несмотря на ухудшение психического состояния. Громкие разбирательства способствовали расследованию этого случая .

Еще одна печальная история произошла в 1999 году, тоже в США - когда молодой человек погиб при исследовании генной терапии. Журналисты, подняв материалы, смогли показать, что при проведении исследования на людях было допущено множество ошибок .

Кроме того, к сожалению, проведение всех фаз исследований на людях не всегда может гарантировать безопасность препарата, попавшего на рынок. К примеру, из-за случаев гепатотоксичности в США отозвали из продаж антидиабетический препарат троглитазон . Возможность этого побочного эффекта выявил производитель, что, однако, не помешало ему продвигать лекарство, а FDA - одобрить его в 1997 году . Так небезопасный препарат какое-то время был в продаже. До сих пор точный механизм повреждения им клеток печени не установлен, но все еще появляются новые модели, учитывающие, например, воздействие на дыхательную цепь митохондрий . А родственные троглитазону безопасные препараты сейчас используют в клинической практике.

Заключение

Сегодня невозможно представить себе лекарство, для которого не проводилось клиническое исследование перед попаданием к пациенту. Кажется странным, что когда-то результативность лечения можно было пытаться проверить, не вводя понятий рандомизации или слепого метода. Сейчас КИ стало стандартизованной процедурой, в которой важны обе стороны: безопасность и права участника и эффективность препарата, проверенная научными методами.

Впрочем, структура проведения КИ всё еще продолжает меняться. Очень часто непосредственным исследованием на людях занимается не производитель или разработчик препарата, а специальные контрактные исследовательские организации - CROs . Они появились вместе с сильной коммерциализацией фармацевтического рынка в ‘70-х годах. Сейчас же это уже огромная индустрия. Через них, например, прошли 85 из 88 новых лекарств, одобренных в Европе и США в 2013 году . Подробнее о таких организациях пойдет речь в третьей статье.

Медицина непрерывно эволюционирует. Этические, социальные и методологические проблемы продолжают возникать, но на них оперативно реагируют. Стратегия лечения тоже продолжает меняться. Раньше врачи часто вели одних и тех же пациентов долгое время и хорошо знали тех, кого лечат: вспомните, например, семейных врачей или докторов, которые всю жизнь проводили в одной деревне. Затем здравоохранительная система усложнилась, и справляться с большим потоком пациентов старыми методами стало затруднительно. Клинические исследования позволили выработать тактику назначения такого лекарства, которое бы помогло среднестатистическому больному в подобных обстоятельствах. Это удобно, если время на прием каждого человека строго ограничено. Однако оказалось, что в клинической практике такой метод хорошо работает отнюдь не всегда - ведь все люди разные. Теперь же снова возвращаются к персонализации терапии , где на первое место выходит индивидуальный подход к каждому пациенту - но уже с опорой на весь багаж знаний, полученный в ходе клинических исследований с участием многочисленных групп людей.